本文只解决什么 / 不解决什么
解决：CPSR Part B中安全边际（MoS）的计算问题——当你的配方里有retinol、肽类、植物提取物这些"毒理数据不完整"的成分时，怎么算MoS，去哪里找NOAEL，数据实在找不到时有什么替代策略。
不解决：CPSR的整体编写框架（已有CPSR完整指南覆盖），也不涉及PIF文件管理或CPNP通报流程。
MoS计算核心公式
MoS（Margin of Safety，安全边际）是CPSR Part B的量化核心。SCCS Notes of Guidance（第12版，SCCS/1647/22，2023年5月采纳）给出的公式是：
MoS = PoDsys / SED
其中：
- PoDsys（Point of Departure，系统性剂量参考点）——通常来自经口毒性研究。可以是NOAEL（未观察到有害作用的剂量）、BMDL（基准剂量置信下限）或LOAEL（观察到有害作用的最低剂量）。如果用的是经口PoD，需要除以oral bioavailability来得到PoDsys
- SED（Systemic Exposure Dose，全身暴露剂量）——单位mg/kg bw/day，表示消费者每天每公斤体重从该产品中经皮吸收的该成分量
判定标准：MoS ≥ 100，视为安全。100这个数字来自10倍（物种间差异）× 10倍（人群个体差异）的安全系数。
SED计算两种路径
SCCS NoG给出了两种SED计算方法，取决于你手上的经皮吸收数据是什么格式：
方法一：有经皮吸收率（Dermal Absorption %）
SED = (E<sub>product</sub> × C / 100 × DA<sub>p</sub> / 100) / 60
| 变量 | 含义 | 单位 |
|---|---|---|
| Eproduct | 每日产品用量 | mg/day |
| C | 成分在产品中的浓度 | % (w/w) |
| DAp | 经皮吸收率 | % |
| 60 | 默认人体体重 | kg |
方法二：有经口生物利用度（Systemic Availability）
SED = (E<sub>product</sub> × C / 100 × SS / 100) / 60
| 变量 | 含义 | 单位 |
|---|---|---|
| SS | 经口生物利用度（从经口研究中获得） | % |
缺数据时的默认值：如果既没有经皮吸收数据也没有经口生物利用度数据，经口生物利用度默认取50%。这是一个保守但可接受的假设。如果已有信息表明该成分的生物利用度很低，可以取10%。
完整计算示例：面霜中的Retinol
EU对retinol的使用限值已经生效。先确认当前限值：
| 产品类型 | Retinol最大浓度 | 警示语要求 |
|---|---|---|
| 免洗面部产品（leave-on face） | 0.3% | 需要 |
| 免洗身体产品（leave-on body） | 0.05% | 需要 |
| 免洗手部产品（leave-on hand） | 0.3% | 需要 |
| 冲洗型产品（rinse-off） | 0.05% | 不需要 |
计算过程
产品：面部面霜（leave-on），含0.3% retinol。
参数选择：| 参数 | 数值 | 来源 |
|---|---|---|
| Eproduct | 1540 mg/day | SCCS NoG面部面霜暴露量 |
| C | 0.3% | EU限值上限 |
| DAp | 50%（默认值） | 无经皮吸收数据时的保守假设 |
| Body weight | 60 kg | SCCS默认值 |
| NOAEL | 200 mg/kg bw/day | SCCS关于维生素A的意见（大鼠经口，发育毒性研究） |
MoS计算：SED = (1540 × 0.3 / 100 × 50 / 100) / 60 SED = (1540 × 0.003 × 0.5) / 60 SED = 2.31 / 60 SED = 0.0385 mg/kg bw/day
MoS = 200 / 0.0385 = 5195
MoS远大于100，说明在0.3%限值下，retinol的全身暴露风险是可接受的。这也解释了为什么SCCS把0.3%设为面部产品的上限——在这个浓度下MoS足够大，即使叠加其他产品的暴露，总体MoS仍然有空间。
如果浓度提高到1%（很多旧产品曾经用过的浓度）：
SED = (1540 × 1 / 100 × 50 / 100) / 60 = 0.128 mg/kg bw/day MoS = 200 / 0.128 = 1562
即便1%的MoS也远超100，但SCCS的评估考虑了累积暴露——消费者可能同时使用含retinol的面霜、眼霜、身体乳，加上膳食中的维生素A摄入。SCCS关注的是高暴露人群的总摄入量，而不是单一产品的MoS。
NOAEL数据来源表
实际操作中，找NOAEL是安全评估员最头疼的事。以下是主要数据来源：
| 数据来源 | 覆盖范围 | 数据质量 | 获取方式 | 适用场景 |
|---|---|---|---|---|
| SCCS Opinions | 欧盟评估过的化妆品成分 | 高（经过同行评议） | EC官网免费下载 | 已被SCCS评估的成分 |
| ECHA Registered Substances | REACH注册物质 | 中到高 | ECHA网站免费查询 | 有REACH注册的化学物质 |
| EFSA Opinions | 食品添加剂、污染物 | 高 | EFSA官网免费 | 同时用于食品的成分 |
| CIR Safety Assessments | 美国化妆品成分 | 中 | CIR官网免费 | 美国常用成分 |
| SCCS NoG附录 | 常用暴露参数 | 高 | EC官网免费 | 暴露量计算参考 |
| TOXNET / PubChem | 广泛但需筛选 | 需评估原始研究质量 | 免费在线 | 初步筛选 |
| ECHA CHEM + eCHAPlat | REACH数据（详细） | 高 | 免费注册 | 需要完整毒理档案时 |
| OECD eChemPortal | 多国数据汇总 | 参差不齐 | 免费在线 | 交叉验证 |
安全评估员在引用NOAEL时必须注明：物种、给药途径、研究时长、剂量组设置、关键效应描述。如果引用的是LOAEL而非NOAEL，需要额外除以10的修正系数。
肽类成分的Read-Across策略
肽类（peptides）是中国功效护肤品出海的热门成分——Palmitoyl Pentapeptide-4、Acetyl Hexapeptide-8、Copper Tripeptide-1等。问题是，很多肽类没有完整的90天经口毒性数据，安全评估员无法直接计算MoS。
这种情况下，read-across（交叉参照）是最常用的替代策略。ECHA的Read-Across Assessment Framework（RAAF）和SCCS NoG第12版都提供了方法论。
Read-Across论证步骤
第一步：选择结构类似物。找到化学结构、功能基团、代谢途径相似的参照物质。SCCS NoG建议使用OECD QSAR Toolbox、GenRA、ToxRead等工具评估结构相似度（Dice指数 > 0.7通常被认为相似度较高）。
第二步：论证相似性。在read-across文档中需要逐一说明：
| 论证要素 | 需要说明什么 |
|---|---|
| 结构相似性 | 共有功能基团、分子量差异、碳链长度差异 |
| 代谢途径 | 目标成分和参照物在体内的代谢是否一致 |
| 毒理档案对比 | 已有的毒理终点（急性毒性、皮肤刺激、致敏性等）是否一致 |
| 理化性质 | LogP、溶解度、分子量 |
| 作用机制 | 如果有已知的毒理机制，是否相同 |
第三步：借用NOAEL。如果参照物的90天经口NOAEL可用，可以借用该值（可能需要额外的不确定系数）。在CPSR中需要明确标注"NOAEL来源：read-across from [参照物名称]，基于[相似性论证]"。
第四步：评估不确定系数。read-across本身引入了额外的不确定性。保守做法是在标准100之外，再乘以一个2-3倍的修正系数——也就是说，目标MoS可能需要达到200-300才算充分。
示例：Palmitoyl Pentapeptide-4
假设你需要在CPSR中评估Palmitoyl Pentapeptide-4（Matrixyl），但没有该成分的90天经口毒性数据。
可能的read-across路径：该成分由棕榈酸和五肽（Lys-Thr-Thr-Lys-Ser）组成。棕榈酸的毒理数据完整（ECHA注册），短肽段的经口毒性普遍较低（氨基酸序列，经口后水解为氨基酸）。可以构建一个基于组分的评估策略：
- 棕榈酸部分：使用棕榈酸的ECHA注册数据中的NOAEL
- 肽段部分：基于分子量（约563 Da）和TTC（Cramer Class I，阈值30 μg/kg bw/day），论证在化妆品使用浓度下的暴露量远低于TTC
- 整体：Weight of Evidence判断安全性
植物提取物的证据方法
植物提取物（botanical extracts）是MoS计算中最棘手的类别。它们的成分复杂、批次间变异性大，往往没有标准的90天经口毒性研究。SCCS NoG和CIR的做法是综合运用多种证据来源：
方法选择决策表
| 情况 | 推荐方法 | 关键步骤 |
|---|---|---|
| 有完整的90天经口研究 | 标准MoS计算 | 直接用NOAEL计算 |
| 有28天经口研究，无90天 | 修正MoS（÷10亚慢转慢系数） | NOAEL除以10后再计算MoS |
| 有类似植物的数据 | Read-across | 论证植物种属、部位、提取溶剂的相似性 |
| 仅有体外数据 | TTC + Weight of Evidence | 使用TTC阈值，配合in silico预测和体外数据 |
| 几乎没有数据 | NGRA（下一代风险评估） | 组合使用in silico（QSAR）、in chemico、in vitro数据 |
TTC（毒理学关注阈值）在植物提取物中的应用
SCCS NoG第12版明确承认TTC方法的适用性。对于没有特定毒理警示的成分：
| Cramer分类 | TTC阈值 | 适用条件 |
|---|---|---|
| Class I（低毒） | 30 μg/kg bw/day | 无遗传毒性警示、无致敏性警示 |
| Class II（中毒） | 9 μg/kg bw/day | 需要结构警示评估 |
| Class III（高毒） | 1.5 μg/kg bw/day | 有潜在毒性结构警示 |
如果植物提取物在化妆品中的SED低于对应的TTC值，可以认为安全。但要注意：
- 植物提取物的Cramer分类需要对主要成分逐一评估，不能简单取最高分类
- 有内分泌干扰、遗传毒性或致癌警示的成分不适用TTC
- TTC只是一个screening工具，SCCS可能要求更具体的毒理数据
植物提取物的成分表征要求
SCCS对植物提取物的审查越来越严格。CPSR Part B中至少需要以下信息：
| 表征项目 | 要求 |
|---|---|
| 植物学名称（拉丁名） | 必须提供，含种、属 |
| 使用部位 | 根、叶、花、果实、全草等 |
| 提取溶剂 | 水、乙醇、甘油等，以及比例 |
| 提取工艺 | 浸提、超声波、超临界等 |
| 主要成分分析 | 至少列出前5-10个主要化学成分及其含量 |
| 农残/重金属检测 | 铅、砷、镉、汞、常见农药残留 |
| 微生物限度 | 需符合EU标准 |
当MoS < 100时怎么办
如果计算出来的MoS不够100，不要慌——先检查几个地方：
| 检查项 | 可能的修正 |
|---|---|
| 经皮吸收率是否用了默认50% | 如果有实际体外经皮吸收数据（如Franz扩散池），实际值可能远低于50% |
| NOAEL是否来自过短的研究（28天） | 找更长周期的研究（90天或慢性），通常NOAEL会更高 |
| 是否用了LOAEL而非NOAEL | 如果能找到真正的NOAEL，就不需要÷10的修正 |
| 体重用的60 kg是否偏保守 | SCCS默认60 kg，一般不需要调整 |
| 暴露量参数是否偏保守 | 检查每日用量（Eproduct），面霜用1.54g/day是否偏高 |
如果检查后MoS仍然不够，可以考虑：
降低浓度。这是最直接的路径——将成分浓度降低到MoS ≥ 100的水平。CPSR里需要重新计算并确认新配方的稳定性。
补充毒理数据。委托实验室做28天或90天经口毒性研究。成本不低（28天经口大约15-30万人民币），但可能显著提高NOAEL。
限制使用范围。比如从leave-on改为rinse-off，从全身使用改为局部使用，降低暴露量。
安全评估员交接包清单
如果企业需要将MoS计算工作交给外部安全评估员，以下是应准备的完整资料包：
| 文件/数据 | 说明 | 格式 |
|---|---|---|
| 产品配方表（完整INCI） | 含所有成分的精确浓度 | Excel或PDF |
| 产品类型和使用说明 | leave-on/rinse-off，使用部位，使用频率 | 文字说明 |
| 产品标签草稿 | 用于确认使用说明和警示语 | |
| 各成分的毒理数据 | SDS、SCCS opinion、ECHA注册摘要等 | PDF/链接 |
| 经皮吸收数据（如有） | Franz扩散池实验报告 | |
| 植物提取物的COA | 成分分析、农残、重金属 | |
| 类似产品的已有CPSR | 如果是配方微调，提供上一版的CPSR | |
| 安全评估员资质证明 | 学历、培训记录、从业经验 |
文件夹里放什么
CPSR Part B的证据文件夹应包含：
| 文件夹 | 内容 |
|---|---|
| 配方与暴露 | 产品配方表、暴露参数计算过程、SED计算sheet |
| 各成分毒理档案 | 按成分分文件夹，每个含NOAEL来源、毒理研究摘要、数据来源链接 |
| MoS计算表 | 每个成分的MoS计算过程（含公式、参数、结果） |
| Read-across文档 | 结构类似物论证、相似性分析、不确定系数说明 |
| TTC分析 | Cramer分类依据、TTC阈值引用 |
| 不纯物评估 | 重金属、农残、溶剂残留、微生物限度 |
| 评估员资质 | 安全评估员的学历证明和从业记录 |
常见失败模式
模式1：用了供应商给的SDS里的NOAEL，但没核实来源。有些供应商SDS里的毒理数据来自二次引用，原始研究质量未经确认。安全评估员需要追溯原始文献。
模式2：植物提取物用了一整个NOAEL，没有做成分拆分。植物提取物的"NOAEL"往往是整提物的数据，不同批次成分差异大。SCCS越来越倾向于要求成分级别的评估。
模式3：面霜的暴露量用了"一般值"而非面部专用值。身体乳和面部面霜的每日用量差一个数量级（身体乳约7.82g/day，面霜约1.54g/day）。用错了暴露量直接导致MoS算错。
模式4：read-across没有正式文档。安全评估员口头上判断"差不多"，但CPSR里没有写明参照物质、相似性论证和不确定系数。公告机构审查时会打回来。
模式5：retinol浓度超限。有些中国品牌的面霜retinol浓度超过0.3%，以为"出口到EU再改"。但EU的限值是硬性的，超标产品直接不合规。
如何补救
| 问题 | 补救方式 | 时间/成本 |
|---|---|---|
| MoS < 100 | 降低成分浓度或补充毒理数据重新计算 | 降低浓度：2-4周；补充实验：3-6个月 |
| NOAEL来源不明确 | 追溯原始文献，或委托文献检索服务 | 1-2周 |
| 缺少经皮吸收数据 | 用默认50%保守计算，或做Franz扩散池实验 | 默认值：即时；实验：6-8周，5-10万 |
| 植物提取物成分不明确 | 要求供应商提供完整COA和成分分析 | 2-4周 |
| read-across论证不充分 | 补充结构相似性分析，用QSAR工具生成数据 | 2-4周 |
参考资源
- SCCS Notes of Guidance第12版：SCCS/1647/22
- EU化妆品法规1223/2009：Regulation (EC) No 1223/2009
- SCCS关于Retinol的意见：SCCS Vitamin A opinions
- ECHA注册物质数据库：ECHA Registered Substances
- CIR安全评估报告：CIR Safety Assessments
- ECHA Read-Across Assessment Framework：RAAF
- OECD QSAR Toolbox：QSAR Toolbox
- SCCS工作组2026年3月会议纪要：SCCS Minutes 25 March 2026
- EU 2026/78号法规（成分限制更新，2026年5月生效）：Regulation EU 2026/78
免责声明：本文的计算示例仅为说明MoS方法论，不构成针对特定产品的安全评估结论。实际CPSR应由持证安全评估员根据产品具体配方和使用条件完成计算。法规和SCCS意见持续更新，请以最新版本为准。
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