2026年2月18日，FDA局长Martin Makary和首席医学和科学官、生物制品审评研究中心（CBER）主任Vinay Prasad在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇标题直白的文章："One Pivotal Trial, the New Default Option for FDA Approval — Ending the Two-Trial Dogma"（一项关键试验，FDA批准的新默认选项——终结双试验教条）。
这篇文章的意义不仅在于政策表述的调整。它宣告了自1962年Kefauver-Harris修正案以来，FDA沿用了半个多世纪的"两项充分且对照良好的临床试验"这一默认审评框架正式终结。
政策发生了什么变化
在法律层面，什么都没变。FD&C法案对"实质性证据"（substantial evidence）的要求原文仍然是"充分的且对照良好的研究"（adequate and well-controlled investigations），复数形式。1997年FDAMA法案已经赋予了FDA在具备确证性证据时基于单项研究批准新药的法定裁量权。
但实践中，FDA长期以来默认要求两项独立的III期临床试验。这一惯例在过去二十年里已经出现松动——肿瘤学、罕见病、加速审批路径越来越频繁地依赖单一关键试验。2020年以来，大部分新分子实体（NME）获批就基于单项关键试验；2024年这一比例达到了66%的峰值。
Makary和Prasad的文章将这些分散的做法收拢成了一个清晰的默认立场：一项设计良好的关键临床试验，辅以确证性证据，将成为新药获批的一般性默认标准。
确证性证据的覆盖范围
政策的一个核心问题是，FDA认可的"确证性证据"到底包括什么。从NEJM文章和FDA既往实践来看，以下类型均可被纳入：
- 机制数据：靶点结合、信号通路、生物标志物变化等机理层面的证据
- 同类药物的经验：同一类药物中已获批产品的安全性和有效性数据
- 相关适应症的数据：同一药物在其他适应症中的临床结果
- 真实世界证据（RWE）：来自电子健康记录、医保数据库、患者注册登记等的外部数据
- 外部对照试验：利用自然史数据集构建历史对照组
- 动物模型数据：在特定情况下可作为有效性支持
值得关注的是，FDA在这篇文章发表前后，还同步推出了另一项配套政策——"合理机制框架"（Plausible Mechanism Framework）。这一框架针对超罕见病的个体化治疗方案（如基因编辑疗法），允许申办方在传统临床试验不可行时，仅凭机制层面的"合理"证据构建获批案例。2026年2月23日，FDA发布了相关草案指南征求意见。
对临床试验设计的实际影响
单试验标准并不意味着降低门槛。相反，对单个试验的设计质量提出了更高要求。
从FDA的表述来看，审评重心将从"做了几次试验"转向"证据体系是否完整"。具体来说，以下几个方面将受到更严格的审查：
效应量与统计把握度。 单个试验必须有足够大的样本量和统计把握度来排除偶然结果。这意味着效应量较小的产品可能需要比过去更大的试验规模。
终点选择的合理性。 替代终点是否经过验证？临床终点是否反映患者真正关心的获益？复合终点的各个组分是否方向一致？
盲法与偏倚控制。 开放标签设计在单试验框架下更难被接受。申办方需要证明为什么无法实现双盲，以及采取了哪些措施控制评估偏倚。
缺失数据的处理。 单一试验对数据完整性更为敏感。提前停药、失访、违反方案的比例需要控制在较低水平。
生物学合理性。 药物的作用机制是否清晰？是否有充分的转化医学数据支持从体外到体内的有效性推断？
对中国药企的具体影响
这一政策变动对中国创新药企业的影响是直接的、正面的。
临床开发成本和时间的大幅压缩
一项III期关键试验的成本通常在3000万到1.5亿美元之间。砍掉第二项关键试验，意味着开发成本直接减半——至少在理论上如此。当然，确证性证据的生成也有成本，但通常远低于完整的第二项III期试验。
时间维度的节省同样显著。两项序贯的III期试验通常需要3到5年。如果可以并行推进一项关键试验和确证性证据的收集，整个开发周期有望压缩至2到3年。
跨境临床试验设计的新空间
对于计划中美双报或全球多中心临床的中国企业来说，单试验标准打开了新的可能性。一个典型场景：
过去，中国药企在规划FDA注册时，往往需要专门为美国市场设计独立的III期试验，或在全球多中心试验中确保美国患者队列有足够数量。现在，一项纳入足够多美国患者数据的MRCT，加上来自中国或全球其他地区的确证性证据，就可能满足FDA的批准要求。
对不同药物类型的差异化影响
这一变化并非对所有药物类型的利好程度相同：
- 肿瘤药物：影响有限。肿瘤领域本就是单试验批准最频繁的领域，多数企业已经在用单一关键试验申报。
- 罕见病药物：实质性利好。原本招募患者就很困难，现在可以更理直气壮地基于单试验+机制证据申报。
- 慢性病药物：影响最大。心血管、代谢、中枢神经系统领域的药物开发成本最高、周期最长，单试验标准的减负效果最明显。
- 生物类似药：间接利好。参照药基于单试验获批后，类似药的等效性论证逻辑也需要相应调整。
"合理机制框架"与个体化治疗
FDA在宣布单试验标准的同时推出的"合理机制框架"（Plausible Mechanism Framework），值得中国正在开发基因编辑和个体化细胞治疗的企业特别关注。
这一框架的核心理念是：对于靶向已知遗传病因的超罕见病个体化疗法（如CRISPR基因编辑），当传统临床试验不可行时，FDA允许申办方从机制层面构建获批证据。
具体来说，一个高度特异性的基因组编辑产品，如果其作用机制已经得到了充分的体外和动物模型验证，FDA可以考虑仅凭少量的临床数据加上强有力的机制证据批准该产品。而且，一个产品获批后，靶向同一基因不同突变位点的产品变体，可以通过主方案（master protocol）的方式，利用已获批产品的机制证据加速后续适应症的扩展。
这对中国在基因编辑和细胞治疗领域积极布局的企业——包括已经实现技术突破的碱基编辑、Prime编辑等平台——意味着一条更明确的FDA注册路径。
企业应采取的行动
FDA在NEJM文章中强调，这一政策变动没有配套的正式指南文件，因此企业在调整临床计划时应保持审慎。以下是建议的行动方向：
尽早与FDA沟通。 在Pre-IND或End-of-Phase 2会议上明确提出基于单试验的注册策略，获取FDA对试验设计和确证性证据组合的反馈。在没有正式指南的情况下，FDA的个案反馈是最高优先级的参考。
重新评估管线规划。 对于正在规划III期试验的产品，评估改为单试验+确证性证据方案是否可行。尤其要评估已有的非临床数据、机制研究和早期临床数据是否足够充当确证性证据。
加强生物标志物和转化医学投入。 确证性证据中，机制数据占了很大比重。加强PK/PD研究、生物标志物开发和转化医学平台建设，可以同时服务于关键试验的终点设计和确证性证据的积累。
真实世界证据策略前置。 对于已经在国内获批上市的产品，收集上市后的真实世界数据，可以作为后续FDA申报中的确证性证据。建议尽早建立规范的真实世界数据采集体系。
关注FDA后续指南。 FDA的单试验草案指南（2023年9月发布）仍在征求意见中，"合理机制框架"的草案指南也在征集意见。这两份指南的最终版本将提供更具体的操作指引。
写在后面
从双试验到单试验，表面上看是FDA在"放松"要求。但Makary和Prasad在文章中的论证逻辑值得注意：两项设计糟糕的试验，并不比一项设计良好的试验更能保证结论的正确性。把审评资源集中在保证单一试验的质量上，而不是在数量上做表面文章，可能反而是更严格的标准。
对中国药企来说，这一变化的本质是FDA对"什么样的证据可以证明药物有效"这一根本问题的重新回答。在这个新框架下，临床试验设计的能力、转化医学的深度、真实世界数据的积累——这些才是真正的竞争力。
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