ICH M13A下中国仿制药BE附加强度豁免：protocol、BCS、溶出曲线和统计包怎么写

本文只解决什么 / 不解决什么

这篇文章只解决一件事：你是中国仿制药企业，正在准备一个口服速释固体制剂（IR oral solid）的ANDA或M.Maa（EMA仿制药），有多个strength。怎么按ICH M13A的BE协议设计 + ICH M13B的additional strength biowaiver规则，把"做哪一档BE研究、其余strength写biowaiver"的决策、文件、统计包做对。

不解决：仿制药全球出海整体策略、ANDA基本流程、BCS分类基础。如果还没决定走仿制药路径，先看FDA ANDA仿制药审批指南；如果想先理解仿制药全球注册，看仿制药全球注册全攻略。

注意一个时间事实：ICH M13A于2024年7月23日Step 4通过，2024年10月31日FDA发final guidance；EMA从2025年1月25日起M13A生效，取代EMA原有的BE研究指南中关于非复制设计的部分。M13B（additional strength biowaiver）截至2025年6月仍是draft（Step 2b），但FDA和EMA都已经按M13B的方向作为"current thinking"。换句话说：2026年提交的仿制药申报，必须按M13A的协议做BE，按M13B的方向写biowaiver文件。

M9 vs M13B：两种biowaiver不要混

进入M13系列之前，先把另一个常被混淆的biowaiver讲清楚：ICH M9（BCS-based biowaiver）和ICH M13B（additional strength biowaiver）完全不同：

维度	ICH M9	ICH M13B
范围	BCS Class I和III的高溶解性药物	任何已对一个strength做过in vivo BE的IR产品
是否做in vivo BE	完全跳过	必须先做一个strength的in vivo BE
f2适用条件	drug release ≥85% + CV符合（≤20%早时间，≤10%晚时间）	SD ≤8%所有时点 → 用f2；SD >8% → 用bootstrap f2
高变异/不完全溶出处理	数据不适合f2 → biowaiver不适用	仍可走bootstrap f2
应用场景	速释固体口服剂的简单仿制	多strength产品的strength-by-strength豁免

实务结论：BCS Class I/III的纯BCS biowaiver走M9，跳过in vivo BE；BCS Class II/IV或者多strength场景走M13A/M13B路径。两条路径对dissolution方法的要求也不同——做选项决定前必须先看BCS分类。

M13A vs M13B vs M13C：三个guideline的边界

中国企业最容易混淆的是ICH M13系列三个guideline的分工：

Guideline	内容	状态（2026年5月）
M13A	IR固体口服剂的BE study design和数据分析	Final（2024-07-23）
M13B	additional strength biowaiver	Draft Step 2b（2025）
M13C	高变异药、窄治疗指数药、复杂BE设计	草拟中

M13A取代了：

EMA "Guideline on the investigation of bioequivalence"中关于非复制设计的Tier 1部分
FDA "Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations"对IR oral solid的部分内容

M13A不取代：

ICH M9（BCS-based biowaiver）—— BCS Class I和III的biowaiver仍然按M9走
ICH M10（生物分析方法验证）
各国关于RLD/comparator选择的本地法规（这是regional issue，不在M13A scope）

实务边界：BCS Class I/III的纯BCS biowaiver不需要进入M13A的BE研究，所以M13B的additional strength biowaiver也不适用。M13B只服务于"已经做过in vivo BE的strength + 其他strength"的biowaiver场景。

"做哪一档BE研究"的Biobatch Strength选择

M13A第2.1.6节给出了biobatch strength选择规则。中国仿制药企业最纠结的就是这一步——做最高强度还是做最低强度？规则其实清晰：

情形	biobatch strength选择
PK剂量比例性linear	最高strength（默认）
AUC/Cmax随剂量less than proportional（饱和吸收）	最高strength
由于API溶解度限制导致less than proportional	最低strength + 最高strength（两个研究）
由于API低溶解度但原因不明的less than proportional	最低strength + 最高strength
由于安全性问题（最高strength会引起耐受性问题）	最低strength（带justification）
AUC/Cmax随剂量greater than proportional	最高strength（保守）
健康受试者最高强度引起不耐受	较低strength + 严密监测

实务边界：

"linear PK"不能凭推测，要有公开文献数据或RLD的labeling数据支撑
某药虽然PK linear，但临床样本（健康受试者）最高剂量会出现intolerable AE——可以做较低strength，但要在协议里write "safety-driven justification"
复方制剂（fixed-dose combination, FDC）按M13A第3.3节，每个active要分别评估比例性

我们最常见的中国客户错误是：想都没想就做最高strength，结果药品溶解度差，最高strength呈现less than proportional，导致FDA要求补做最低strength研究，时间和成本翻倍。正确做法是先做"linear PK assessment"：基于RLD的pharmacokinetic data，画出dose vs AUC、dose vs Cmax的曲线；如果在可销售strength范围内不linear，提前规划两个BE研究。

一份能过审的BE Study Protocol的M13A合规清单

下面是BE protocol的关键章节，按M13A的要求逐项核对：

节1：研究设计（Study Design）

默认设计：crossover, two-period, two-treatment, two-sequence
复制设计（replicate design）：仅在M13C发布前的高变异药情形使用，需要reference product重复给药
单剂量vs多剂量：单剂量为主（IR oral solid标准方案）
Fasted vs fed：必须做fasted；fed需求按M13A第2.1.4节判断
Sample size：以预期intra-subject CV%和true ratio为基础计算，预留drop-out余量

节2：受试者人群

健康成年志愿者（18-55岁），覆盖一定女性比例
排除标准：饮酒、吸烟（M13A特别强调tobacco use影响）、特定饮食、孕妇等
BMI范围：通常18.5-30.0，按M13A第2.1.3节（regional要求可能更严）
重大特定人群：高变异药、窄治疗指数药、伴随PPI使用者—— M13A有特殊提示，详见M13C

节3：剂量与给药

Test和Reference产品的剂量必须完全相同（不能用2x250mg对1x500mg；除非是scenario-specific的strength研究）
给药条件：fasted overnight ≥10小时
水量、姿势、时间均需固化（标准250mL水）

节4：采样安排（Sampling Schedule）

至少12-18个采样点
必须覆盖：pre-dose（0时）、Cmax前、Cmax附近、Cmax后下降、AUC尾部
AUC(0-t)必须覆盖AUC(0-inf)的至少80%（M13A第2.1.8节）
总采样持续：通常按药物t1/2的3倍以上

节5：分析方法

引用ICH M10生物分析方法验证
LOQ应≤Cmax的1/20
偶发plasma profile（aberrant profile）的处理：M13A明确不允许"事后排除"，所有数据原则上纳入分析

节6：BE接受标准（Acceptance Criteria）

AUC和Cmax均需满足90% CI在80.00%-125.00%范围内（默认）
高变异药（intra-subject CV%>30%）按scaled BE规则（M13C会进一步规定）

节7：pH-依赖溶解度药物的额外研究（PPI互动）

M13A第3.4节引入了一个对pH-dependent solubility药物的新要求：必须做与acid-reducing agent (ARA)的伴随互动BE研究，或justify为什么不做。

ARA研究典型设计：受试者预服用PPI 4-5天达到pharmacodynamic steady state
然后做fasted和/或fed BE研究
豁免的可能性：基于solubility-pH profile + 体外dissolution（multi-pH） + PBBM建模 + 虚拟BE simulation
临床场景豁免：如药物明确不能与酸抑制剂或achlorhydria患者同服（如老年人）—— 可以在protocol里写出exclusion，豁免PPI study

中国仿制药企业常见误区：以为PPI互动研究是"可选项"。M13A生效后，pH-dependent solubility（弱碱、weakly basic API、含碱性盐形式如盐酸盐）的所有产品都默认要做PPI研究，除非有充分豁免依据。这是M13A最大的改变之一。

M13B的Additional Strength Biowaiver决策树

M13B把biowaiver决策建立在三个支柱：

PK dose proportionality
Formulation proportionality（制剂比例性）
Dissolution similarity（溶出相似性）

三个支柱缺一不可。下面是非高风险产品的决策树（基于M13B Annex II Figure 2）：

第1步：PK linearity评估

情形	处理
Linear（同BE batch strength区间内）	进入第2步
Non-linear（已知原因如饱和吸收）	评估是否需要多个BE研究；biowaiver按scenario判断
Non-linear（原因不明）	通常需要做additional strength的in vivo BE，无法biowaiver

第2步：制剂比例性评估

按M13B第2.2节，比例的定义是核心配方（core formulation）的w/w百分比：

情形	制剂比例性判断
所有不同strength的核心配方excipient组成（w/w%）一致，仅API量改变	proportional
Excipient量稍有调整，但满足Annex I "deviation from direct compositional proportionality"的允许范围	proportional with deviation
高活性药（high-potency，API≤5% w/w of core）—— excipient量保持不变，仅改变API量	proportional
不同strength用了不同excipient组合	not proportional → biowaiver不适用

第3步：Dissolution similarity评估

这里是M13B最重要的技术点。比M13A前的传统f2规则更严格：

3.1 当≥85% drug release within 15 min（very rapid dissolution）：

不需要计算f2
自动认为相似
这是最理想的情形

3.2 当<85% within 15 min但能在合理时间达到plateau：

必须做f2 similarity test
f2 ≥ 50 = similar
限制条件：
- 至少3个但不超过6个采样点（建议3-4点）
- 0时刻不计入f2
- 85% drug release后只取一个采样点
- SD ≤ 8% across all time points才能用f2
- SD > 8% → 用bootstrap f2，下限90% CI ≥ 46 + 点估计f2 ≥ 50

3.3 当dissolution incomplete（2小时仍<85%）：

M13B允许在不完全溶出时使用f2/bootstrap f2，但需要评估plateau区域
如果两个strength的最大溶出量都<10%（dissolution都很差） — 默认相似，不计算f2

3.4 dissolution相似性测试的pH范围：

至少做pH 1.2、4.5、6.8三个介质
pH-dependent solubility产品要做更广pH范围
介质用QC release medium + biorelevant medium（如FaSSIF、FeSSIF）建议
桨速/篮速：USP I (basket) 100 rpm 或 USP II (paddle) 50 rpm（标准）

第4步：高风险vs非高风险产品判定（Annex I）

M13B把产品分为"高风险"和"非高风险"，high-risk的biowaiver更严：

高风险特征	例
BCS Class II或IV	大多数非常溶/低渗药物
API有polymorph风险	多种结晶形态可能影响溶出
药物有窄治疗指数（NTI）	华法林、地高辛、苯妥英、左甲状腺素
Modified release elements
高粘度、高浓度配方

非高风险产品（多数普通仿制药）走M13B Annex II decision tree，限制宽松；高风险产品按M13B第2.2.1节的高风险路径走。

文件包结构：每个strength的biowaiver证据怎么放

ANDA的eCTD结构中，additional strength biowaiver文件的标准放法：

eCTD Section	内容	M13A/M13B章节
2.7.1.1	BE study summary	M13A第2-4节
2.7.1.2	Bioequivalence rationale per strength	M13B第2节
3.2.P.5.6	Justification of specifications（含dissolution method validation）	M13B第2.4节
5.3.1.2	BE study report（in vivo BE研究的strength）	M13A第4节
5.3.1.4	Comparative in vitro dissolution（biowaiver strength）	M13B第2.4节

每个biowaiver strength的证据包必须包含：

PK proportionality justification（引用RLD literature或与biobatch strength的内插）
Formulation comparison table：列出每个strength的excipient组成（w/w% of core）
Manufacturing process comparison：是否同一工艺、同一设备、同一scale
Dissolution profile comparison：每个pH介质的mean ± SD，f2值或bootstrap f2 90% CI
Dissolution method validation：介质选择、apparatus、speed、采样时间
Risk assessment narrative：解释为什么这个strength不需要做in vivo BE

统计包：f2和bootstrap f2怎么报

f2的标准定义：

f2 = 50 × log10 [(1 + (1/n) × Σ(Rt - Tt)²)^(-0.5) × 100]

其中n是采样点数，Rt和Tt分别是Reference和Test的mean dissolution。

报送时必须包含：

12个unit/strength的individual data
每个采样点的mean dissolution和SD
f2的点估计值
如果SD > 8%，bootstrap 90% CI的下限和点估计

Bootstrap f2的实现细节：

至少5,000次重抽样
软件：DDSolver、PhEq_bootstrap、JMP、SAS等都可以
报告必须包含bootstrap iterations数、随机种子（reproducibility）

中国仿制药企业最常踩的统计坑：

用2个strength各6个unit做溶出，n=6不够 → M13B要求每个strength至少12个unit
SD > 8%但仍报传统f2 → 必须切换到bootstrap f2
介质选择不当（只做pH 6.8） → 必须覆盖pH 1.2、4.5、6.8三个最低介质

低强度dissolution的实务技巧：unit pooling

中国仿制药企业最棘手的场景之一：低strength（如5mg）的dissolution profile因为drug load很小，溶出曲线噪声大、SD高，没法满足f2 ≤8%的SD条件。

实务做法：pooling多个unit以匹配高strength的总drug量。例如：

高strength biobatch：1×20mg tablet
低strength biowaiver：4×5mg tablets pooled in one dissolution vessel

这样溶出实验的"溶解dose"是相同的（20mg），消除了dose solubility limitation带来的人为差异。剩下的差异就只反映制剂处方/工艺差异——这才是f2 similarity真正想测的东西。

注意事项：

pooling方式需要在protocol里明确并justify
单strength的真实溶出仍要做（作为QC release数据）
pooling vs 单unit dissolution都要给出，让审评人比较两套数据
这个做法仅适用于low-strength的biowaiver justification，不能用于其他strength

"Bracketing"和"Specific Topics"的实务

M13B第3.2节给出了bracketing approach：当biowaiver的criteria不完全满足时，可以选择"两端做BE，中间strength biowaiver"的策略。

举例：5mg、10mg、20mg、40mg四个strength。最高40mg和最低5mg各做BE，10mg和20mg走biowaiver。这种bracketing approach的前提：

PK linear across the range
所有strength formulation proportional
Bracketed strengths的dissolution与两端strength相似（f2 ≥ 50）

实务建议：四档以上的strength考虑bracketing approach。但要注意，FDA和EMA对bracketing的接受度不同——FDA保守，EMA较开放。建议在Pre-ANDA meeting或Scientific Advice阶段先和监管机构确认bracketing logic。

中国仿制药企业的5个高频失败模式

失败模式	表现	后果	补救
没做PK linearity前置评估	直接做最高strength的BE	出现less than proportional → 补做最低strength	Protocol前先做RLD literature review
f2用了SD > 8%的数据	直接报f2	FDA Deficiency letter要求重做bootstrap f2	SD出现 > 8%立即切换bootstrap
Dissolution只做pH 6.8	只做QC release medium	EMA Deficiency: 缺少pH 1.2、4.5	三个pH介质同时做
制剂比例性误判	excipient组成发生10%以上变化仍声称proportional	M13B Annex I核查不通过	严格按w/w% of core计算
PPI互动研究忽略	pH-dependent solubility药物没做PPI study	M13A第3.4节合规问题	提前评估API的pH-solubility profile

"post-approval phase"的M13A特殊适用

M13A明确"both development and post-approval phases"——意味着上市后做BE桥接研究、scale-up支持的BE study都要按M13A走。中国API holder和仿制药企业的实务影响：

工艺变更（PAS/Type II）后如果需要BE confirm —— 按M13A protocol
新增strength（line extension）—— 按M13B biowaiver或M13A in vivo BE
新增facility（不同工艺/规模） —— 按M13A protocol

这意味着旧的"按本地法规BE"路径基本不存在了——全球协调后的统一标准。

RLD/comparator选择的regional issue

M13A明确不解决"comparator across regions"的问题。中国仿制药企业准备global filing时，必须按各国规则选择RLD：

市场	RLD/comparator规则
美国	Orange Book "Reference Listed Drug"（RLD）或"Reference Standard"（RS）
欧盟	EU reference medicinal product（同country或EU centralized）
加拿大	Canadian Reference Product (CRP)
日本	日本国内上市的innovator product

实务结论：单一BE study对all-region biowaiver不可行（除非用了global comparator product）。中国企业出海多市场时，要规划"双BE"或"三BE"研究 —— 比如FDA走US RLD，EMA走EU reference，必要时PMDA走JP innovator。

"在中国做的BE能不能outside China用"

中国NMPA一致性评价的BE研究和ANDA/MAA的BE研究在protocol层面是可以协调的。但有几个常见问题：

问题	实务答案
Comparator用的是中国国内innovator	不能直接用作US/EU的BE pivotal study
协议设计基于中国GCP	M13A生效后协议应直接按ICH M13A，不存在"本地化协议"
中国GLP生物分析实验室	必须按ICH M10验证，原则上跨境互认
受试者全是中国人	M13A未限制人种，理论上可以；但FDA可能要求bridge data

实务建议：从一开始就设计ICH-compliant BE study，不要做"China-only protocol"，除非只做NMPA一致性评价。这样做出来的研究可以同时用于NMPA + ANDA + MAA + PMDA。成本增加~20%，但避免了"重复做BE"的60-80%损失。

一份biowaiver申请的判定备忘录示例

Memo: Biowaiver Justification for [Drug Name] [Strength]
Document No: BWV-YYYY-### Date: YYYY-MM-DD Prepared by: RA Manager Approved by: QA Director / RA Director

Biobatch strength: [Highest strength X mg]; in vivo BE confirmed per [Protocol No.] dated [Date], 90% CI for AUC0-t [#-#]%, Cmax [#-#]%.

Strength under biowaiver: [Y mg]

PK dose proportionality: Linear over the dose range [low-high]; supporting evidence: [RLD label sec X.Y, published literature ref].

Formulation proportionality: [Y mg] core formulation differs from biobatch by [comparison table]. All excipient % w/w within ±[range]%, satisfying M13B Annex I non-high-risk product criteria.

Manufacturing process: Identical wet granulation process, identical equipment, scale [X-fold].

Dissolution similarity: Performed in pH 1.2, 4.5, 6.8 media with USP II (paddle), 50 rpm. n=12 per strength. f2 values: [pH 1.2: ##], [pH 4.5: ##], [pH 6.8: ##]. SD < 8% at all timepoints, traditional f2 applied. All f2 ≥ 50.

Risk assessment: Non-high-risk product per M13B Annex I (BCS Class I, no NTI, no polymorph risk).

Conclusion: Biowaiver of in vivo BE study for [Y mg] strength is supported under ICH M13B.

声明：此为说明性范本，非法律或监管建议。实际biowaiver申请需结合具体产品数据和当地监管要求起草。

与IVIVC/PBBM的关系

M13B第2.4节末尾允许"alternative approaches"——IVIVC（in vitro-in vivo correlation）或PBBM（physiologically based biopharmaceutics modeling）—— 可以代替严格的f2 similarity做biowaiver justification。

适用情形：

f2不达标但dissolution差异已被PBBM建模显示不会引起bioinequivalence
高变异dissolution（CV > 20%）但biorelevant medium的体外行为可以预测in vivo
pH-dependent solubility的PPI互动豁免

实务建议：PBBM建模需要significant投入，对单一strength的biowaiver通常不划算。但对一个产品组合（如4-5个strength）的整体规划，PBBM可以同时支持多个biowaiver——成本摊销下来更合理。

参考资源

ICH M13A Final Guideline (2024-07-23) — IR固体口服制剂BE主指南
ICH M13A Q&A — 协议设计、统计分析、文档要求的细节澄清
ICH M13B Step 2b Draft Guideline — Additional strength biowaiver草案
FDA M13B Draft Guidance Federal Register Notice — 美国实施版本
FDA Final Guidance: ICH M13A — 美国实施版本
EMA ICH M13A Implementation Guidance — 欧盟过渡期细节
Health Canada M13A Implementation Notice — 加拿大实施细节
ICH M9 BCS-based Biowaivers — BCS Class I/III的纯BCS biowaiver规则
ICH M10 Bioanalytical Method Validation — 生物分析方法验证