去年一家做生化诊断试剂出口的杭州企业，在提交IVDR Class C产品技术文档时被公告机构退回。退回原因不是产品性能不行，而是校准品的计量溯源性（metrological traceability）文件不完整——缺少从工作校准品到高级参考物质的完整溯源链，也没有提供互换性（commutability）证据。公告机构审查员的原话是："你们声称溯源到IFCC参考方法，但看不到中间的赋值传递路径和不确定度数据。"
这不是个案。中国IVD企业在准备欧盟IVDR和美国FDA提交材料时，对校准品和质控品的溯源要求普遍认识不足。过去按IVDD（98/79/EC）走自声明路线时，这个问题容易被绕过。但IVDR Annex I第9.3条明确写了："Where the performance of devices depends on the use of calibrators and/or control materials, the metrological traceability of values assigned to calibrators and/or control materials shall be assured through suitable reference measurement procedures and/or suitable reference materials of a higher metrological order."
FDA这边同样有硬性要求。IMDRF N13（IVD注册提交目录结构）在Section 3.05.03专门列出了"Metrological traceability of calibrator and control material values"这一章节，要求提供完整的溯源研究报告。510(k)和De Novo提交中，FDA审查员会核查校准品赋值是否可追溯到公认的标准物质或参考方法。
溯源链的核心层级
计量溯源不是一句"溯源性良好"就能交差的。它是一条从最高级参考标准到终端用户结果的完整赋值链，每一级都有明确的参考物质、参考测量程序和不确定度。
最顶端是SI国际单位（如mol/L）。针对纯物质型分析物（Type A measurands），比如葡萄糖、肌酐、钠离子，溯源链可以直达SI单位。路径是：一级参考物质 → 一级参考测量方法 → 二级参考物质 → 二级参考测量方法 → 厂家工作校准品 → 产品校准品 → 患者样本结果。
对于不能溯源到SI单位的分析物（Type B measurands），如肿瘤标志物、心肌肌钙蛋白、HCG这类异质性混合物，溯源链到国际常规校准品（如WHO国际标准品）为止，赋值以国际单位（IU/mL）或质量单位表达。这类分析物大约占常规检测项目的90%——意味着绝大多数IVD产品的校准品溯源并不是一条直线。
JCTLM（检验医学溯源联合委员会）维护着全球唯一的质量保证数据库，收录了高级参考物质、参考测量程序和参考测量实验室三个清单。截至2026年，JCTLM数据库收录了约800项参考物质和约250项参考测量程序。中国IVD企业在建立溯源链时，应该优先选用JCTLM数据库中列出的参考物质和参考测量程序——这在公告机构和FDA审查中认可度最高。
IVDR提交的溯源文件包内容
结合Team-NB IVDR最佳实践指南和IMDRF N13的目录结构，一个完整的IVDR溯源文件包需要包含以下核心内容：
溯源链图示不是文字描述，而是一张从SI单位或WHO标准品到产品校准品的完整赋值链图。图上要标注每一级的参考物质批号、参考测量程序编号、赋值日期和测量不确定度。公告机构审查员会沿着这条链逐级核查——如果中间断了任何一环，整条链就不可信。
我们见过有企业画了溯源链图，但从工作校准品到产品校准品之间只写了"内部赋值方法"，没有给出具体的赋值方案和不确定度预算。这种做法在IVDR审查中大概率会被退回。
赋值研究报告每一级赋值都需要一份完整的研究报告，包括：使用的参考物质批号和证书、赋值方案（直接比对、稀释系列、混合样本等）、测量次数和重复数、统计学分析方法、赋值结果和扩展不确定度（k=2）。
赋值的不确定度需要逐级传递。举个例子：如果一级参考物质的标称值不确定度是1%，通过参考测量方法传递到二级参考物质可能变成1.5%，再到厂家工作校准品可能是2-3%，到产品校准品可能达到3-5%。最终传递到患者结果的总不确定度需要满足临床允许总误差（TEa）的要求——这正是公告机构审查的关键判据。
互换性证据互换性（commutability）是参考物质的一项关键特性，表示该物质在不同测量系统间的行为与真实患者样本一致。ISO 17511:2020和IFCC工作组建议强调，用于校准赋值的参考物质必须证明其互换性。
互换性验证的实验设计需要：收集20份以上跨越临床相关浓度范围的真实患者样本；用待验证的参考物质和这些患者样本同时在至少两个测量系统（参考测量方法和常规方法）上进行检测；用Deming回归或Passing-Bablok回归分析参考物质的响应是否落在患者样本响应的预测区间内。
对于中国IVD企业来说，互换性数据往往是溯源文件包中最薄弱的一环。很多企业直接从NIBSC或ERL购买参考物质用于赋值，但从未验证过这些物质在自己的测量系统上是否具有互换性。如果参考物质不可互换，用它赋出来的校准品值就是偏的，最终导致患者结果出现系统误差。
批间一致性数据IVDR Annex I第20.4.1(u)条明确要求IFU中包含校准品和质控品的计量溯源性信息，以及最大批间变异（maximum batch-to-batch variation）数据。这意味着企业需要积累多个批次校准品的赋值数据，证明批间变异在声称的范围内。
实际操作中，至少需要连续三个批次校准品的赋值数据来建立批间变异的统计基线。如果只有一批数据，审查员大概率会要求补充。
FDA提交的对应要求
FDA在510(k)审查中对校准品溯源的关注点与IVDR有所不同。FDA更看重的是"校准品赋值的正确性验证"——也就是用校准品校准后的系统能否得到正确的患者结果。
具体来说，FDA审查员会关注以下内容：
校准品赋值溯源到了什么参考物质或方法——FDA同样认可JCTLM列出的参考物质和方法。如果没有可用的参考物质或方法（比如某些新标志物），需要说明赋值策略并证明结果的正确性。
方法学比对数据——FDA通常要求提交至少100例临床样本的方法学比对数据（与已上市对比产品或参考方法比对），这是验证校准品赋值正确性的间接证据。
偏倚和精密度性能声明——510(k)提交的性能特征表中，trueness（正确度/偏倚）和precision（精密度）数据直接反映了校准体系的有效性。
对于FDA的De Novo和PMA路径，溯源文件的要求更为严格。FDA的审查员可能要求提供完整的赋值报告和不确定度分析。如果一个IVD产品声称用于诊断决策（而非筛查或监测），校准品的溯源性要求会更高——因为诊断决策对结果的准确度要求最严格。
中国IVD企业常见的问题和解决思路
我们在实际项目中观察到几类高频问题：
没有建立完整的内部校准品层级有些企业直接用购买的参考物质作为产品校准品，省掉了工作校准品这一层。这样做的问题是：参考物质通常很贵、量很少、批号更换不频繁，无法满足商业规模生产的校准需求。正确做法是建立"内部工作校准品"层级——用参考物质赋值工作校准品，再用工作校准品赋值每一批次的产品校准品。
忽略了赋值不确定度的逐级累积每一级赋值都会引入不确定度。如果企业只在最终产品校准品上报告不确定度，而不展示从顶层参考物质开始的逐级累积过程，审查员无法判断这个不确定度是否合理。ISO 17511:2020要求对溯源链中的每一级都报告不确定度。
质控品的溯源要求被低估质控品（control material）虽然不直接用于校准，但IVDR同样要求质控品的靶值可溯源。质控品靶值的赋值方案需要经过验证，靶值和范围需要基于充分的数据（通常不少于20天、至少2个批号试剂、2个操作者）。质控品的互换性不做强制要求（因为质控品不是用于校准的），但靶值的赋值过程需要文件化。
更换校准品供应商时的过渡控制这是中国IVD企业出海过程中的一个实务痛点。当校准品的某个组分（如冻干基质、防腐剂、稳定剂）更换供应商时，需要重新验证赋值是否一致。一个务实的做法是：在新旧两批校准品之间进行平行赋值和比对测试，如果差异在允许范围内，可以在IFU中声明"无缝衔接"；如果差异超出允许范围，需要重新建立赋值并提供转换方案。
实操建议
正在准备IVDR或FDA提交的中国IVD企业，梳理溯源文件包可以从几个方向入手。
画出完整的溯源链图。从产品校准品向上追溯到最高级参考标准。如果发现链条中间有断裂（比如缺少工作校准品层级，或者某一级的赋值数据缺失），那就是需要补充的地方。
每一级赋值都应有完整的研究报告——实验设计、原始数据、统计分析、赋值结果和不确定度缺一不可。
如果使用了JCTLM数据库以外的参考物质或方法，需要额外提供该物质或方法的验证数据，证明其适用于你的测量系统。
IFU中要按IVDR Annex I第20.4.1(u)条的要求，写入校准品和质控品的计量溯源信息、所用的参考物质和/或参考测量程序、以及最大批间变异数据。
溯源文件包要整合到技术文档的Section 3.05（分析性能）中，与准确度（trueness/accuracy）数据交叉引用——因为校准品赋值的正确性最终体现在产品的准确度性能上。
计量溯源性不是一个纯学术概念。对于在欧盟和美国市场销售IVD产品的中国企业来说，它是技术文档审查中一个越来越被重视的合规项。公告机构和FDA审查员在这方面的审查趋于严格。提前把溯源文件包做完整，远比收到退回通知后再补数据要高效得多。
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