ICH M15 模型知情药物开发(MIDD)全球指南解读：中国药企实操策略

2026年1月29日，ICH（国际人用药品注册技术协调会）正式采纳M15指南——《模型知情药物开发(MIDD)通用原则》。这是全球首个专门针对MIDD的ICH协调指南，标志着建模与模拟（M&S）证据正式成为药物注册决策的标准化工具。

对于正在从"fast follower"向"first-in-class"转型的中国药企而言，M15的落地带来两方面实质影响：申报材料中模型证据的呈现方式需要统一规范，以及跨国申报中不同监管机构对MIDD证据的评估标准趋于一致。两件事合在一起看，其实是降低了全球申报中MIDD应用的沟通成本。

一、什么是MIDD，以及它为什么重要

1.1 MIDD的定义与内涵

ICH M15将MIDD定义为：利用计算建模与模拟方法，整合非临床数据、临床数据、既有信息和相关知识（如药物和疾病特征），生成用于指导药物开发与决策的证据。

这一定义覆盖的技术方法相当广泛：

方法类别	英文缩写	典型应用场景
群体药代动力学/药效学	PopPK/PD	协变量分析、特殊人群剂量调整
生理药代动力学	PBPK	药物-药物相互作用(DDI)预测、食物效应
暴露-反应分析	E-R	剂量-效应关系、安全性暴露阈值
定量系统药理学	QSP	机制理解、靶点选择
基于模型的荟萃分析	MBMA	跨试验疗效比较、临床试验设计优化
疾病进展模型	DPM	自然史模拟、治疗效应预测
人工智能/机器学习	AI/ML	新兴方法，M15明确纳入范围

需要指出的是，M15没有停留在罗列方法上。它所构建的是一个评估框架——不管你用的是PopPK还是AI模型，监管机构都会按照同一套逻辑来审查你的模型证据是否可靠。这在以前是不存在的。不同监管机构各有一套说法，申报企业面对FDA说一套、面对EMA说一套的情况并不罕见。

1.2 MIDD为什么越来越受重视

从行业实践来看，MIDD的价值已经过了"理念推广"阶段，进入了"不采用就落后"的竞争格局。Pfizer 2025年发表的全组合分析（Sahasrabudhe et al., CPT 2025）显示，MIDD每个项目平均节省约10个月开发时间和500万美元支出；Certara的行业综合数据进一步指出，机制验证（proof-of-mechanism）的成功率可提升2.5倍。

FDA早在2018年就启动了MIDD配对会议试点项目（Paired Meeting Pilot Program），2018至2022年间完成数十个项目的深度交流。这个项目在2023年升级为正式的MIDD配对会议项目（MIDD Paired Meeting Program），延续至2027财年。FDA还在2024年成立了定量医学卓越中心（Quantitative Medicine Center of Excellence），系统推进MIDD在审评中的应用。

从我们的观察来看，MIDD在以下几类场景中已经"刚需化"：

剂量优化：FDA的剂量优化指南（Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs）明确鼓励使用MIDD进行剂量-暴露-效应分析
特殊人群外推：肝肾功能损害、老年、儿科人群的剂量调整，PopPK模型已是标准做法
药物-药物相互作用：PBPK预测DDI在FDA和EMA都已被广泛接受
种族桥接：ICH E17（MRCT）框架下，利用PopPK/E-R进行种族敏感性分析是常规要求

二、ICH M15指南的全貌

2.1 从概念到成文：M15的制定历程

M15的诞生并非一蹴而就。2017年12月，ICH首次讨论MIDD议题；2018年12月发布反思文件（Reflection Paper）；2021年成立MIDD讨论组；2022年11月概念文件获批并组建专家工作组（EWG）；2024年11月6日完成Step 2b并进入公开征求意见；2026年1月29日正式通过Step 4。

这个时间跨度超过4年，在ICH指南中不算短。原因在于MIDD本身是一个方法论导向的主题，不涉及某个具体的数据要求或试验设计标准，而是一整套关于"如何看待模型证据"的评估框架。要让FDA、EMA、PMDA、NMPA等风格各异的监管机构达成一致，需要反复讨论和磨合。

2.2 M15专家组构成

M15专家工作组（EWG）由来自ICH全部23个成员机构的27名专家组成。以下为关键成员：

代表方	专家	角色
FDA（美国）	Hao Zhu	监管方主席
FDA（美国）	Million Tegenge	主题负责人
EC/EMA（欧盟）	Kristin Karlsson	监管方主席
EC/EMA（欧盟）	Efthymios Manolis	副主题负责人
MHLW/PMDA（日本）	Kenya Nakai, Daisuke Iwata	主题负责人
MHRA（英国）	Essam Kerwash	主题负责人
NMPA（中国）	Yan Fang（闫方）	主题负责人
NMPA（中国）	Zou Limin（邹丽敏）	替代专家
Health Canada	Zhu Hao, Sarem	主题负责人
PhRMA	Scott Marshall	报告人（至Step 3）
EFPIA	Nicolas Frey	主题负责人
BIO	Mark Peterson	主题负责人

值得注意的是，NMPA在M15专家组中担任主题负责人角色，这表明中国在MIDD全球协调中的参与程度相当深。此外，中国CDE还组建了5人ICH M15工作小组（王庆华、赵倩、郑杉松、朱丽芹、初阳），负责中国视角的技术意见输入。

2.3 指南结构

M15全文分为4个主要章节和3个附录：

第1章引言：目标、背景、范围、概览
第2章 MIDD证据评估框架：6个关键评估要素 + 4个附加考量
第3章模型评估：验证、确认与适用性评估
第4章 MIDD报告与提交：MAP、MAR和提交文档要求
附录1：MIDD证据评估表（模板）
附录2：模型分析报告内容要求
附录3：术语表

M15明确指出，该指南应与其他ICH指南联合使用，包括E4、E5、E6、E7、E9、E11、E14、E17、M12、M13、S7B等。这不是一份独立的操作手册，而是一套嵌入到现有注册框架中的评估方法论。

三、MIDD证据评估框架：6个核心要素

这是M15最核心的部分。指南设计了一个结构化的评估表（Assessment Table），要求申报方在MIDD规划和证据提交两个阶段，逐项填写以下6个关键评估要素：

3.1 关注问题（Question of Interest）

每个MIDD应用都必须明确回答一个具体问题。"该药物在重度肾功能损害患者中是否需要调整剂量？""与CYP3A强抑制剂联合使用时的DDI风险有多大？"关注问题必须精确陈述，反映多学科评估和监管决策的信息需求。

我们的经验是，很多企业在这一步就出了问题——关注问题写得太笼统，导致后续的模型开发、评估和沟通都缺乏锚点。M15建议，如果MIDD要回答多个不同的关注问题，应使用独立的评估表分别处理。

3.2 使用场景（Context of Use）

使用场景是对模型在回答关注问题中的角色和范围的清晰描述。需要涵盖：模型描述、其角色和范围、用于构建模型的数据，以及将帮助回答关注问题的其他数据或证据。

FDA在2025年1月发布的AI/ML指南中采用了类似的思路——"Context of Use"这一概念正在成为监管领域评估各类计算模型的通用范式。

3.3 模型影响程度（Model Influence）

模型影响程度衡量的是模型结果在决策中的权重。分为低、中、高三级：

低：有大量其他数据来源支持决策，模型只是补充
中：模型结果与其他证据共同构成决策基础
高：模型结果是决策的主要甚至唯一依据

评级必须附带论证。如果模型结果是支持决策的唯一来源，影响程度应评为高。

3.4 错误决策后果（Consequence of Wrong Decision）

这是M15在Step 2b到Step 4之间完善最多的要素之一。最终版明确指出，错误决策后果需要同时考虑两个维度：严重性和可能性。两者综合考量后给出低/中/高评级。

举例来说，如果一个剂量外推模型出错可能导致严重不良反应（严重性高），但基于已有数据，出错的可能性很低（可能性低），综合评级可能是中。这种双维度的考量比单纯判断"后果严不严重"要精细得多。

3.5 模型风险（Model Risk）

模型风险由模型影响程度和错误决策后果综合得出。它的核心逻辑是：如果模型在决策中占比大，且决策一旦出错后果严重，那模型风险就高，模型评估的严格程度就必须相应提高。

M15特别强调：模型风险不是模型本身的固有风险，而是在回答特定关注问题语境下的风险。同一个PopPK模型，用于不同问题时的模型风险可能完全不同。

3.6 模型影响（Model Impact）

模型影响反映的是MIDD策略偏离当前监管标准或预期（在没有标准的情况下）的程度。如果一个应用场景已有成熟的监管先例（如PBPK用于DDI），模型影响可能被评为低；如果使用QSP模型来支持疗效论证——这在目前的注册实践中几乎没有先例——模型影响就应评为高。

模型影响评级直接影响与监管机构的沟通策略。模型影响越高，越需要早期与监管机构对齐预期。

3.7 评估表的使用

M15附录1提供了一个完整的评估表模板，可用于MIDD规划阶段和证据提交阶段。在规划阶段，填写关注问题、使用场景、影响程度、错误决策后果、模型风险、模型影响、技术标准和MIDD适当性；在提交阶段，补充模型评估结果和MIDD证据评估结论。

M15的起草者之一Jen Moyers说得直白："这张表不是考试，不会被打分。它是一个沟通工具。"工具的价值在于让申报方和审评方在同一个框架下讨论模型证据，减少"你说你的、我审我的"这种低效沟通。

四、模型评估要求

4.1 三层评估结构

M15第3章将模型评估分为三个层次：

验证（Verification）：确保用户编写的代码、方程和计算没有错误。这听起来基础，但在实际操作中，代码错误导致的模型结果偏差并不罕见。M15要求：

关键用户代码、方程和计算的验证文档应可供监管审查
建模活动应使用经过验证的计算机化系统，具备可靠性、可重复性和可追溯性
数据管理和建模活动需符合适当的质量保证要求

确认与适用性评估（Validation and Applicability Assessment）：评估模型性能和稳健性。包括：

数据的相关性和适当性论证，排除数据的理由和潜在偏差评估
模型结构和参数与已有的药理学、生理学、疾病病理学知识一致
数据和模型的局限性需明确描述和讨论
关键假设需识别、描述、论证，并考虑替代方案
模型稳健性评估（如敏感性分析）
模型性能应使用图形和数值指标评估
鼓励使用独立数据进行外部验证
模拟方法和情景需充分描述

适用性评估聚焦于数据对于预期使用目的是否充足——也就是说，一个模型可能在整体上通过了确认，但在特定的使用场景下可能并不适用。M15明确指出，"适用性"与"MIDD适当性"是不同概念：前者评估数据和模型是否足够支撑特定用途，后者评估整个MIDD策略是否适合回答关注问题。

4.2 与模型风险挂钩

M15反复强调一个核心原则：模型评估的严格程度应与模型风险相匹配。对于低风险的模型应用（比如仅作为辅助信息），标准化的评估流程可能已经足够；但对于高风险应用（比如模型结果是支持上市批准的主要证据），就需要更严格的外部验证、更详细的敏感性分析和更全面的稳健性评估。

五、文档标准：MAP、MAR与评估表

5.1 模型分析计划（MAP）

M15建议在分析开始前就预定义并记录每个模型分析计划。MAP通常包括：

引言与背景
分析目标
数据来源与选择标准
建模方法与假设
模型评估计划
技术标准

在监管互动中，提供一份定义清晰的MAP可以大幅提高沟通效率。

5.2 模型分析报告（MAR）

分析完成后，结果应记录在MAR中。MAR的推荐结构如下：

章节	内容
执行摘要	分析理由、数据和方法概要、结果和结论
引言	分析理由、背景信息、已有分析参考
目标	分析目标，可与关注问题直接对应
数据与方法	数据来源、M&S方法、模型评估方法、模拟方法、技术标准
结果	数据描述、模型开发和评估结果、技术标准达标情况、MAP偏离
讨论	结果解释、数据和模型局限性、临床意义
结论	分析结论
附录	参考文献、补充数据、用户代码

如果之前准备了MAP，MAP应作为MAR的附录。对MAP的偏离需论证并记录。

5.3 提交文档组织

M15给出了几条操作性较强的建议：

评估表应在监管互动全过程中使用，从规划到提交
新的关注问题可能需要新的评估表，方案会随数据积累而演化
各MAP和MAR应在评估表和其他注册文档中交叉引用
评估表应放在注册文档最合适的部分（如CTD相应章节）
鼓励提供之前收到的监管反馈摘要
所有支持性文档和数据（包括编码脚本、数据集构建代码）均应提交或可供审查

六、MIDD方法概览与应用场景

下表汇总了主要MIDD方法在药物开发各阶段的应用：

开发阶段	PopPK	PBPK	E-R分析	QSP	MBMA	AI/ML
非临床/首次人体剂量	有限	活性成分预测	有限	靶点验证	竞品分析	新兴
I期/II期	剂量-PK关系	DDI预测	剂量-暴露-效应	机制验证	历史对照比较	新兴
III期/注册	协变量分析	DDI标签声明	疗效-安全性暴露	罕见应用	试验设计优化	新兴
上市后/标签更新	特殊人群外推	新DDI场景	真实世界暴露	有限	间接比较	新兴

可以看到，PopPK、PBPK和E-R分析是当前应用最成熟的三类方法。QSP和AI/ML虽然在学术界和业界内部越来越受关注，但在监管提交中仍属新兴领域。

七、全球监管实施进展

7.1 FDA（美国）

FDA在MIDD领域的投入最早、最深。关键里程碑包括：

2018年：启动MIDD配对会议试点项目（PDUFA VI承诺），每季度接受2-4个会议申请
2023年：试点升级为正式项目，延续至FY2027
2024年：成立定量医学卓越中心（QM CoE）
2024年12月：发布M15 Step 2b草案征求意见
2025年1月：发布AI/ML用于监管决策的草案指南，同样采用"Context of Use"框架

FDA的审评部门对MIDD证据的接受度整体较高。从已批准药物来看，PopPK用于特殊人群剂量调整、PBPK用于DDI标签声明、E-R分析用于剂量优化等场景已相当普遍。

7.2 EMA（欧洲）

EMA早在M15之前就建立了建模与模拟审评组。M15 Step 2b期间，EMA进行了公开征求意见并收集了大量意见。2026年初，M15已进入Step 5（实施阶段），EMA正将其纳入欧洲监管框架。

EMA在MIDD应用方面有几个特点：对PBPK的接受度很高，对E-R分析在疗效论证中的使用持开放态度，对QSP等前沿方法的探索比较积极。

7.3 PMDA（日本）

PMDA设有专门的建模与模拟审评组。日本在定量药理学领域的基础扎实，PMDA在PopPK和PBPK审评方面积累了不少经验。根据发表的数据，日本监管提交中PopPK和E-R的使用率与中国CDE相当。

7.4 其他监管机构

MHRA（英国）：直接参与了M15起草，态度积极
Health Canada：设有建模与模拟工作组
MFDS（韩国）：ICH成员，将按ICH时间表实施
TGA（澳大利亚）：参与国际药物计量学集群（Pharmacometrics Cluster）定期会议

八、中国NMPA的MIDD实践

8.1 从0到1：2020年MIDD技术指南

2020年8月3日，NMPA药审中心（CDE）发布《模型知情药物开发技术指南》。据我们所知，这是全球首个专门针对MIDD的监管指南——比ICH M15早了整整5年多。

NMPA的这一动作在当时引起了国际关注。《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》发表评论称："中国监管机构对MIDD的快速采纳为全球MIDD的更广泛应用树立了先例，我们希望这能推动监管机构之间的协调。"

此后，NMPA又发布了一系列补充指南，进一步明确了MIDD在创新药开发和循证监管决策中的角色。2025年，CDE还发布了《罕见疾病药物模型知情药物开发技术指导原则》（2025年第25号），将MIDD扩展到罕见病领域。

8.2 中国MIDD实施的量化证据

2026年2月发表在《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》上的一项研究（Li J, Wang Z, Wei C, He R, Yao Q. PMC12883143），对2018-2024年NMPA批准的195个创新药进行了纵向分析，揭示了中国MIDD应用的快速增长轨迹：

年份	批准创新药数	PopPK使用率	E-R使用率	PBPK使用率	标签纳入MIDD证据比例
2018	-	22.2%	~22%	0%	0%
2020	-	~50%	~45%	开始出现	~30%
2021	-	~65%	~60%	~15%	~50%
2024	-	88.1%	85.7%	<25%	~80%

几个值得关注的趋势：

PopPK和E-R的使用率呈持续增长，从2018年的22%左右攀升到2024年的85%以上。这个增长曲线与中国创新药审批量的增长高度同步。

PBPK的使用集中在DDI领域。研究指出，PBPK在DDI以外的应用在CDE提交中尚不明显。PBPK应用的16个案例中，15个是化学药，且主要用于预测代谢性DDI。

标签纳入比例大幅提高。2018年无一药物的标签包含MIDD证据，到2024年这一比例接近80%。PopPK数据出现在83个药物（53.5%）的标签中，而E-R关系和PBPK分别仅出现在6个（3.9%）和13个（8.4%）标签中。

8.3 百济神州的泽布替尼案例

研究中特别提到了泽布替尼（zanubrutinib）作为中国药企MIDD应用的典型案例：

研发团队利用9个早期临床试验的数据构建了PopPK模型，模拟结果表明基线ALT对暴露量的影响有限，与专门的肝损害研究结果一致，支持轻中度肝损害患者不需调整剂量的决策。PBPK建模预测了DDI风险并用临床数据验证，最终支持了标签中DDI部分的剂量调整建议。E-R分析桥接了160mg BID和320mg QD两种给药方案，支持将320mg QD纳入标签。

这个案例的示范意义在于：多种MIDD方法联合使用，每一步都有验证，且证据最终被纳入全球多个市场的标签。对于中国药企而言，泽布替尼提供了一个可参考的MIDD应用范本。

8.4 当前挑战与差距

研究也揭示了中国MIDD生态中的几个结构性问题：

前沿方法提交率低：QSP、AI/ML等方法在企业内部有所应用，但很少提交给CDE。企业担心复杂性增加会导致审评不确定性上升，降低注册成功率
高模型影响决策的MIDD提交谨慎：企业倾向于只在必要时才提交MIDD证据用于支持高影响决策（如剂量优化、疗效论证），即使内部可能已经做了相应分析
生物药与化学药差异：2021-2024年期间两者的PopPK和E-R使用率相当，但PBPK几乎仅用于化学药（15/16例），这与PBPK在预测大分子DDI方面的局限性一致

九、中国药企的MIDD能力建设路径

9.1 现状自评

2022年的一项行业调查显示，61.3%的国内制药创新企业已采纳MIDD方法。但采纳程度差异很大——多数企业停留在"被动使用"阶段（即监管要求什么做什么），少数企业已进入"主动规划"阶段（在开发早期就系统设计MIDD策略）。

M15的实施将加速这一分化。能够系统化运用MIDD的企业将在以下方面获得竞争优势：

9.2 实操建议

短期（6-12个月）：对标M15框架

梳理现有MIDD活动，按照M15评估表的格式重新组织
对每个MIDD应用明确关注问题和使用场景——很多企业之前做模型分析但没说清楚"这个模型要回答什么问题"
建立MAP和MAR的模板，对齐M15附录2的内容要求
对申报团队进行M15框架培训，确保注册、临床、临床药理、统计等跨职能团队理解统一术语

中期（12-24个月）：升级MIDD策略

在早期开发阶段就规划MIDD活动，而非等到III期才开始
利用M15评估表与监管机构进行前瞻性沟通，特别是对模型影响较高的应用
扩展PBPK应用范围，从DDI延伸到食物效应、特殊人群等场景
尝试在中等模型风险的场景中提交QSP或其他前沿方法的证据

长期（24个月以上）：构建组织能力

建立内部定量药理学团队或与专业CRO建立长期合作
在MRCT设计中系统性嵌入MIDD策略
积累MIDD应用案例，形成内部知识库
参与行业MIDD研讨和ICH相关培训

9.3 常见误区

在我们与中国药企的交流中，经常遇到以下几类认识偏差：

"MIDD是锦上添花，不是必需品。"从CDE 2020年指南发布后的趋势来看，MIDD在创新药申报中的使用率已经从22%增长到88%。不使用MIDD反而成了少数。到2024年，接近80%的创新药标签中包含了MIDD证据。

"做了PopPK就算完成MIDD了。"PopPK是MIDD的一部分，但远不是全部。M15的框架要求企业明确每个模型应用的关注问题、使用场景、影响程度和风险，这比单纯跑一个PopPK分析要深入得多。

"MIDD只适用于化学药。"数据显示，生物药的PopPK和E-R使用率与化学药相当。虽然PBPK在大分子中应用有限，但PopPK用于暴露-反应分析、ADA影响评估等场景在生物药开发中已经很常见。

十、不同开发阶段的MIDD应用对比

开发阶段	典型MIDD应用	模型影响程度	模型风险	监管沟通建议
IND/FIH	PopPK辅助首次人体剂量选择	中	中	IND会议中概述MIDD策略
I期	PopPK建立PK特征，PBPK预测DDI	中-高	中	可利用FDA MIDD配对会议
II期	E-R确定剂量范围，PopPK指导III期设计	高	中-高	EOP2会议重点讨论
III期/注册	PopPK协变量分析、E-R支持标签、PBPK DDI声明	高	高	NDA/BLA前预沟通
上市后	PopPK特殊人群外推、PBPK新DDI场景	中	中	补充申请时提交
罕见病	PopPK + MBMA小样本外推	高	高	早期与监管深度对齐

从这张表可以看出一个规律：越往后期、模型在决策中的权重越大，模型风险越高，与监管的前期沟通就越重要。M15框架的价值恰恰在于提供了一个统一的沟通语言——你不需要在每个监管机构面前用不同的方式解释你的模型。

十一、M15对中国药企的具体影响

11.1 降低跨国申报的MIDD沟通成本

在M15之前，中国药企向FDA提交MIDD证据时面临的沟通方式与向CDE提交时存在差异。FDA习惯看到详细的评估表和MAP/MAR体系，CDE的审评重点可能更多放在模型的技术细节上。M15的统一框架意味着：一份按照M15标准准备的MIDD材料，在中美欧日四地申报中的基本结构是通用的。

11.2 提升MIDD证据的可预测性

M15之前，企业最大的不确定在于"监管机构到底接不接受这种模型证据"。这种不确定性导致企业在高模型影响的场景中不敢提交MIDD证据。M15通过明确评估框架和评级标准，降低了这种不确定性——企业可以在提交前就自行评估模型风险和影响，预判监管期望。

11.3 加速中国MIDD生态成熟

CDE的研究数据已经表明，NMPA 2020年指南发布后，MIDD在创新药申报中的使用率快速增长。M15的实施将进一步推动这一趋势，特别是：

明确前沿方法（QSP、AI/ML）的评估标准，降低企业对"复杂方法审评不确定性"的顾虑
为CDE审评员提供国际统一的评估框架，提高审评效率和一致性
促进中外双报项目中MIDD材料的复用

十二、常见问题

Q1：M15是否具有法律约束力？

ICH指南本身不是法律。M15通过Step 4后，各监管机构将按各自程序将其转化为本国/本地区的监管指南。FDA已发布草案指南征求公众意见，EMA已进入Step 5实施阶段。转化后的指南在各司法辖区内具有相应的法律效力。在中国，NMPA通常会发布通告采纳ICH指南，届时CDE审评将按M15框架执行。

Q2：M15是否要求所有注册申请都必须使用MIDD？

不是。M15是一份"如何使用和评估MIDD证据"的指南，而非"必须使用MIDD"的要求。它适用于选择使用MIDD的申报方，提供了统一的评估和报告标准。但从前文的数据来看，在中国创新药申报中，MIDD的使用率已经接近90%，所以对于做创新药的企业来说，了解M15框架几乎是必修课。

Q3：AI/ML模型是否在M15的范围内？

是的。M15明确将"人工智能/机器学习"列为M&S方法之一。不过，M15给出的是通用评估框架，并未针对AI/ML的特殊性质（如可解释性、数据分布偏移等问题）给出专门指导。FDA在2025年1月单独发布了AI/ML用于监管决策的草案指南，与M15形成了互补关系。

Q4：小型生物技术公司没有内部定量药理学团队，如何满足M15要求？

几条可行路径：与专业CRO合作（如Certara、Nuventra等在MIDD领域经验丰富）；在关键节点聘请顾问；利用FDA的MIDD配对会议项目获取免费指导。M15本身并不要求企业必须拥有内部团队，而是要求MIDD证据的规划、评估和报告符合框架标准。

Q5：M15与ICH E4（剂量-反应信息）是什么关系？

M15是MIDD的通用评估框架，E4是关于剂量-反应信息的专题指南。M15指出，E4是其关联指南之一。按照ICH MIDD路线图，E4（剂量反应信息支持药物注册）被列为M15之后优先更新或替换的指南。预计未来E4的更新将更深入地整合MIDD原则。

Q6：中国药企如何利用M15框架与CDE进行MIDD沟通？

建议的做法是：在IND或关键临床阶段，按照M15评估表的格式整理MIDD策略，作为与CDE沟通的背景材料。具体来说，明确关注问题、使用场景、模型风险评级和技术标准，在提交前与CDE临床药理审评团队对齐。对于高模型影响的场景（如用MIDD支持剂量优化或疗效桥接），早期沟通尤为重要。

Q7：已上市药物的标签更新是否也需要遵循M15？

如果标签更新涉及MIDD证据（如基于PopPK添加特殊人群剂量调整建议、基于PBPK更新DDI信息），M15的评估框架和文档标准同样适用。M15在第2章中明确指出，其框架适用于产品全生命周期。

Q8：M15与FDA的PopPK指南、PBPK指南等现有指南是什么关系？

M15是顶层框架，定义了"如何评估模型证据"。现有的PopPK指南（2022年发布）、PBPK指南等提供的是具体方法学的技术细节。M15不替代这些方法学指南，而是为所有MIDD方法提供了一个统一的评估和沟通框架。企业在准备申报材料时，应同时遵循M15框架和各方法学指南。

参考资源

ICH M15 Step 4 Final Guideline (2026年1月29日采纳) — M15正式版全文，包含评估框架、模型评估要求和附录
FDA M15 Guidance (2024年12月草案) — FDA发布的M15草案指南，征求公众意见
EMA ICH M15 Scientific Guideline (Step 5) — EMA的M15页面，包含Step 2b草案和意见汇总
FDA MIDD Paired Meeting Program — FDA MIDD配对会议项目（FY2023-2027），可免费申请
NMPA CDE 模型知情药物开发技术指导原则 (2020年) — 中国首个MIDD专项指南，CDE官网可查询
ICH M15 Concept Paper (2022年11月) — M15概念文件，阐述制定背景和预期价值
Li J, Wang Z, Wei C, et al. Quantitative Evaluation of MIDD Implementation in China (2018-2024) — NMPA CDE牵头的中国MIDD实施量化评估研究
Li L, Han H, Wang J, et al. MIDD and Regulation in China: Challenges and Opportunities (2019) — NMPA科学家撰写的前瞻性文章，MIDD在中国的早期展望
Marshall S, et al. MIDD: Steps Toward Harmonized Guidance (2023) — M15制定过程中发表的关键综述，梳理了协调路径