液体活检（Liquid Biopsy）正在重塑肿瘤精准医疗的格局。通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），临床医生可以无创地获取肿瘤基因信息，指导靶向治疗选择、监测微小残留病灶（MRD）和评估复发风险。2020年FDA批准了首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品Guardant360 CDx，标志着这一技术正式进入监管认可的黄金期。
中国在液体活检领域拥有全球最活跃的研发力量之一。燃石医学、泛生子、世和基因、华大基因等企业在肿瘤基因检测和多癌种早筛方面积累了丰富的临床数据。但将ctDNA产品推向全球市场，需要跨越FDA PMA/510(k)、EU IVDR Class C/D等高门槛监管路径，同时应对NGS平台依赖、临床验证样本量、LDT与IVD模式选择等多重挑战。
液体活检的监管分类
ctDNA检测产品在不同监管体系中的定位差异很大，主要取决于其预期用途。
FDA 分类框架
FDA将ctDNA检测产品分为两大类：
| 产品类型 | FDA分类 | 注册路径 | 代表产品 |
|---|---|---|---|
| 伴随诊断（CDx） | Class II/III | PMA | Guardant360 CDx, FoundationOne Liquid CDx |
| 肿瘤基因分型（非CDx） | Class II | 510(k)/De Novo | 多种LDT |
| MRD监测 | Class II | De Novo/510(k) | Signatera（Natera） |
伴随诊断（CDx）是最严格也最有商业价值的类别。FDA要求CDx产品在药物获批时同步验证，证明检测结果能够识别出从特定药物中获益的患者群体。Guardant360 CDx在2020年8月获批，是全球首个基于液体活检的NGS伴随诊断。
FDA在2026年1月宣布了细胞和基因治疗（CGT）产品的CMC灵活政策，允许使用少于3个PPQ批次进行工艺验证。这一政策精神也在一定程度上影响了FDA对创新体外诊断产品的审评态度。
EU IVDR 分类
EU IVDR对ctDNA检测产品的分类基于Rule 5和Rule 6：
- 伴随诊断：Class D（最高风险），无论其他条件如何
- 肿瘤基因分型（非CDx）：Class C
- 早筛/筛查用途：Class C或B，取决于临床用途
Class D产品需要公告机构审核加上欧盟参考实验室（EURL）的联合评估。这是IVDR中要求最严格的类别，目前欧盟参考实验室的产能有限，审评周期可能长达24-36个月。
中国 NMPA
NMPA对高通量测序（NGS）伴随诊断试剂盒的审批日益成熟。世和基因的世和一号（百迈康）成为全球首个同时获得中、美、欧三重认证的NGS大Panel试剂盒。ctDNA多基因液体活检试剂盒已于2024年进入NMPA创新审批通道，为国内首个。
FDA 伴随诊断注册路径
PMA 路径（CDx主流）
对于需要与特定药物联用的伴随诊断产品，PMA是最常见的路径。PMA流程包括：
- Pre-Submission会议：与FDA讨论验证方案、临床终点和分析性能要求
- 分析验证：精密度、准确度、检出限、抗干扰、稳定性等
- 临床验证：需与对应药物的III期临床试验同步开展（桥接试验或共同开发）
- FDA审评：目标180天，实际可能延长
- 上市后要求：PMCF跟踪、不良事件报告
Guardant360 CDx覆盖55个基因的变异检测，FDA批准其作为非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择特定靶向药物的伴随诊断。FoundationOne Liquid CDx覆盖324个基因，是检测范围更广的产品，同样获得了FDA批准。
510(k)/De Novo 路径
对于非伴随诊断用途的ctDNA产品（如肿瘤基因分型、MRD监测），可以考虑510(k)或De Novo路径。2026年3月NeoGenomics的PanTracer LBx获得Medicare覆盖，这是一个非CDx的液体活检产品。
NCCN指南已更新推荐在胰腺腺癌患者中优先使用NGS进行肿瘤分子分型，当组织检测不可行时可考虑液体活检。这一推荐为ctDNA产品的临床应用提供了重要背书。
EU IVDR Class C/D 认证路径
关键挑战
IVDR对ctDNA产品提出了比旧指令（IVDD）严格得多的要求：
- 临床证据：需要前瞻性临床研究数据，而非仅依赖文献综述
- 性能评价：分析灵敏度和临床灵敏度均需验证，ctDNA低频变异（VAF <0.5%）的检测尤其关键
- 参考物质：需要使用经认证的参考物质（如Horizon、SeraCare、Thermo标准品）进行方法学验证
- 上市后监督：PMPF（上市后性能跟踪）计划，需要持续收集临床性能数据
2025年10月Team NB发布了CDx变更指南（V2），明确了IVDR Annex IX Section 5.2下CDx产品变更的报告要求，附有流程图帮助制造商判断哪些变更需要公告机构审批。
NGS 平台合规
液体活检产品的合规还涉及底层NGS平台的资质。2025年9月MDX CRO分析了IVDR下NGS检测产品面临的7大合规挑战：
- 多基因Panel的验证策略
- 生物信息学管道的监管要求
- 变异解读的标准（ACMG/AMP指南）
- 实验室信息管理系统（LIMS）的数据完整性
- 交叉污染控制
- 批次间一致性
- 不同测序平台的等效性
中国液体活检企业出海现状
世和基因
世和基因是唯一受邀参与FNIH（美国国立卫生研究院基金会）ctDNA标准品国际验证项目的中国企业。该项目汇聚全球四大洲11家顶尖实验室，比较了杂交捕获NGS、扩增子NGS、ddPCR三大技术平台。
世和基因的核心产品百迈康PULMOCAN ATG-seq在多项关键性能指标中表现突出。其世和一号产品已获得CAP、CLIA及中美ISO 15189四重认证，是全球首个同时获中、美、欧认证的NGS大Panel试剂盒。
在液体活检全生态布局方面：
- ctDNA多基因液体活检试剂盒已进入NMPA创新审批通道
- 术宁Ultra MRD监测产品获欧盟CE认证
- 世和鹰眼多癌早筛产品获欧盟CE认证及FDA突破性医疗器械认定
- "金陵队列"超万例研究证实早期癌症检出率达91%
燃石医学
燃石医学在多癌种早筛领域布局深厚，正在开展两个万人前瞻性临床研究：
- PREDICT研究（复旦大学附属中山医院，樊嘉院士牵头）：覆盖肝癌、肺癌、胰腺癌等中国高发癌种，14,026例受试者
- PRESCIENT研究（中国医学科学院肿瘤医院，赫捷院士牵头）：覆盖22个癌症类型，11,879例受试者
燃石开发了BRELSA低量cfDNA高效建库技术（最低500pg高效建库）和BRMERMAID多层级甲基化探针设计策略，解决了ctDNA早期检测的核心技术难题。
泛生子
泛生子已将肝癌早筛液体活检技术纳入埃及肝癌防控总统项目，同时在越南、马来西亚、印度尼西亚等国家建立合作。2024年泛生子亮相美国波士顿第14届世界临床生物标志物和伴随诊断峰会、德国MEDICA展会，以及新加坡世界伴随诊断与液体活检亚太峰会。
泛生子已与华大智造达成精准医疗全周期产品与服务国际化战略合作，依托国产NGS测序平台降低成本。
华大基因
华大基因推出了华翡悦ctDNA靶向药物基因检测系列产品，基于BGI超级探针技术。华大的ctDNA产品线覆盖肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种实体瘤的用药指导和耐药监测。
全球准入对比
| 市场 | 监管分类 | 注册路径 | 预计时间 | 关键挑战 |
|---|---|---|---|---|
| 美国（CDx） | Class II/III | PMA | 18-36个月 | 需与药物联用临床验证 |
| 美国（非CDx） | Class II | 510(k)/De Novo | 6-18个月 | LDT监管不确定性 |
| 欧盟（CDx） | Class D | IVDR NB+EURL | 24-36个月 | EURL产能有限 |
| 欧盟（非CDx） | Class C | IVDR NB | 18-24个月 | 临床证据要求高 |
| 日本 | Class III | PMDA | 12-24个月 | 需日本本土临床数据 |
| 中国 | III类 | NMPA | 12-24个月 | 创新审批通道加速 |
LDT 与 IVD 模式的选择
中国液体活检企业面临LDT（实验室自建项目）和IVD（体外诊断产品）两种出海模式的选择：
LDT模式的优势在于上市速度快、前期投入低。在美国，CLIA认证实验室可以开展LDT服务，无需FDA批准。但2025年FDA宣布撤销LDT最终规则，LDT的监管前景变得更加不确定。
IVD模式即通过FDA/IVDR注册获得产品认证，需要更长的开发时间和更高的投入，但市场准入更稳定，产品可以进入更多医疗机构。
从实际操作看，多数中国企业的策略是"LDT先行、IVD跟进"：先通过LDT模式在海外提供检测服务，积累临床数据和现金流，再逐步完成FDA/IVDR产品注册。
临床证据策略
ctDNA产品的临床证据建设是出海的核心挑战。FDA和IVDR对临床证据的要求不同：
- FDA：通常需要前瞻性临床试验数据，伴随诊断需与药物临床试验桥接
- IVDR：接受科学有效性文献+临床性能研究的组合证据，但对高临床风险用途要求严格
- PMDA：通常要求日本本土的临床数据
中国企业可以利用国内庞大的患者群体开展高质量的临床研究。燃石医学的两个万人前瞻性研究和世和基因的"金陵队列"研究，为全球注册提供了强有力的证据基础。
FAQ
Q: ctDNA液体活检产品在FDA走PMA还是510(k)?A: 取决于产品定位。如果作为伴随诊断（CDx），需要走PMA路径。如果仅作为肿瘤基因分型工具（不与特定药物绑定），可能符合510(k)或De Novo。Guardant360 CDx和FoundationOne Liquid CDx都走的是PMA路径。
Q: FDA撤销LDT规则对中国IVD企业有什么影响?A: FDA于2025年撤销了LDT最终规则，这意味着LDT暂时不纳入FDA的强制监管。但国会可能通过新的立法（如VERDAD法案）重新确立FDA对LDT的监管权。短期内LDT模式仍有操作空间，但长期策略应以IVD注册为主。
Q: 液体活检的NGS平台依赖如何解决?A: 目前FDA批准的ctDNA产品大多基于Illumina平台。泛生子与华大智造的合作代表了国产NGS平台的国际化路径。但切换平台需要重新验证生物信息学管道和分析性能，这是一项不小的工程。
Q: 世和基因的全球三重认证有什么意义?A: 世和一号是全球首个同时获得NMPA、FDA和EU认证的NGS大Panel试剂盒，意味着"一次检测，全球通认"。这对药企跨国临床试验尤其有价值——使用同一个CDx产品可以在全球多个市场同步推进药物开发。
Q: ctDNA早筛产品的监管路径和CDx有什么不同?A: 早筛产品面临的监管挑战更大——需要在健康人群或高风险人群中证明灵敏度和特异性，样本量远大于CDx（通常需要数千到数万例）。NCCN目前仅建议在组织检测不可行时使用液体活检，早筛产品的指南背书还在发展中。
参考资源
- FDA已批准伴随诊断产品清单 — 截至2026年2月更新的FDA CDx产品完整列表
- FDA细胞和基因治疗CMC灵活政策 — 2026年1月发布的CGT产品CMC灵活性要求
- Team NB CDx变更指南V2 — IVDR下CDx产品变更管理的详细流程图
- Decibio液体活检月度跟踪 — 液体活检行业最新动态与FDA审批进展
- IVDR下NGS产品7大合规挑战 — MDX CRO对NGS体外诊断产品合规要点的深度分析
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