MASH新药全球竞速：瑞美替罗和司美格鲁肽获批之后，中国药企的机会在哪里

2025年8月，FDA批准了司美格鲁肽（Wegovy）用于治疗MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，此前称NASH），成为继瑞美替罗（Resmetirom/Rezdiffra）之后第二个获得FDA批准的MASH治疗药物。两款药物间隔不到一年半获批，标志着这个被医药行业称为" graveyard"（坟墓）的研发领域终于有了突破。

全球约15亿人患有代谢相关脂肪性肝病（MASLD），其中6%-8%会进展为MASH——肝脏发炎、损伤和纤维化的进行性状态。在美国，约1490万成年人患有MASH。这是近年来最具商业潜力但也最棘手的疾病领域之一。

两款获批药物的机制对比

瑞美替罗（Resmetirom/Rezdiffra）

Madrigal Pharmaceuticals开发的瑞美替罗是肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂。它的作用机制是增加肝脏脂肪代谢、减少脂毒性。2024年3月获得FDA加速批准，用于治疗伴有中度至重度纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH成年患者。

关键的MAESTRO-NASH III期临床试验数据显示：

MASH缓解且纤维化不恶化：80mg组25.9%，100mg组29.9%，安慰剂组9.7%
纤维化改善至少1期且MASH不恶化：80mg组24.2%，100mg组25.9%，安慰剂组14.2%

用法是每日口服一次，根据体重选择剂量：<100kg用80mg，≥100kg用100mg。不需要肝活检确认即可用药。

瑞美替罗的加速批准是附条件的。确认性试验MAESTRO-NASH-Outcome（NCT05500222）正在评估代偿期MASH肝硬化患者的临床结局，预计2026年12月完成。另一个长期安全性扩展研究MAESTRO-NAFLD-1的开放标签延伸数据显示，基线平均肝脏硬度25 kPa的患者，平均下降6.7 kPa，达到了Baveno VI标准的5 kPa阈值。

司美格鲁肽（Semaglutide/Wegovy）

诺和诺德的司美格鲁肽是GLP-1受体激动剂，2025年8月获得FDA批准用于治疗伴有中度至重度纤维化的MASH。它通过减少食欲和体重间接改善肝脏脂肪堆积和炎症。

ESSENCE III期临床试验的72周中期数据显示：

MASH缓解且纤维化不恶化：司美格鲁肽组63%，安慰剂组34%
纤维化改善且MASH不恶化：司美格鲁肽组37%，安慰剂组22%

从数据上看，司美格鲁肽在MASH缓解率上显著高于瑞美替罗，但这不是头对头试验，不能直接比较。两者的适用场景有差异：瑞美替罗更适合体重正常或肥胖但不希望减重的患者，因为它不影响体重但能改善血脂；司美格鲁肽则更适合伴有肥胖或心血管代谢风险的患者，因为它同时带来减重和心血管获益。

ESSENCE试验将继续进行至240周，以确定组织学改善是否能转化为死亡率和肝移植率的降低。

瑞美替罗的商业表现

瑞美替罗自2024年3月获批以来，商业表现超出预期。根据Madrigal公布的财报，瑞美替罗2025年第二季度销售额达2.128亿美元，上半年累计3.501亿美元。作为首款获批的MASH治疗药物，瑞美替罗的市场接受度为后续MASH新药提供了重要的定价和报销参考。不过，司美格鲁肽在MASH适应症上的获批将直接挑战瑞美替罗的市场地位——司美格鲁肽已有庞大的肥胖适应症用户基础，转换成本更低。

中国企业的管线进展

众生药业 ZSP1601

众生药业的ZSP1601是全球FIC（First-in-Class）的磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，偏向炎症方向，区别于已获批的代谢方向药物。

2026年5月7日，众生药业宣布ZSP1601治疗MASH的IIb期临床试验达到主要终点。结果显示：

指标	ZSP1601 100mg组	ZSP1601 50mg组	安慰剂组
应答率	64.9%	57.6%	32.5%
与安慰剂组的率差	31.85%	27.37%	—

纤维化改善方面，100mg组纤维化改善≥1分且MASH无恶化的受试者比例扣除安慰剂后率差为29.50%，纤维化改善≥2分的率差为10.60%。在已有II期结束结果的MASH新药中，ZSP1601展现出BIC（Best-in-Class）的潜力。

ZSP1601的特点在于它的作用机制。目前已获批的瑞美替罗靶向代谢通路（THR-β），司美格鲁肽通过减重间接改善MASH。ZSP1601直接靶向炎症通路，理论上可以与代谢类或减重类药物联用，形成互补治疗方案。这种联用潜力在MASH这个多通路疾病中具有独特优势。

其他中国企业的MASH布局

除了众生药业，还有多家中国企业布局了MASH管线：

歌礼制药的ASC41（THR-β激动剂）正在中国和美国进行II期试验，与瑞美替罗属于同一作用机制
拓臻生物的TERN-501（THR-β激动剂）已完成II期
翰森制药和中国生物制药也在MASH领域有早期管线

从作用机制来看，中国企业的布局覆盖了THR-β、PDE抑制剂、FXR激动剂、PPAR激动剂等多个靶点，呈现差异化竞争的态势。

中国MASH管线的竞争优势

中国MASH管线有几个结构性优势。一是临床试验入组速度快，中国庞大的MASLD/MASH患者基数使得受试者招募效率显著高于欧美。二是研发成本优势，中国创新药的临床开发成本通常比美国低30-40%。三是监管路径逐渐清晰，NMPA对MASH药物的技术指南正在完善，国内外同步开发的可行性提高。众生药业ZSP1601的IIb期数据表明，中国企业在MASH领域已经具备了产生全球竞争力数据的能力。

全球MASH在研管线格局

截至2026年5月，全球MASH在研管线涵盖数十个化合物，分布在不同的临床阶段和作用机制。以下是目前主要在研品种的格局：

药物名称	企业	作用机制	最高阶段	关键数据/状态
瑞美替罗（Rezdiffra）	Madrigal	THR-β激动剂	已获批（2024.3）	加速批准，确认性试验进行中
司美格鲁肽（Wegovy）	诺和诺德	GLP-1 RA	已获批（2025.8）	ESSENCE试验72周数据
ZSP1601	众生药业	PDE抑制剂	IIb期完成	IIb期主要终点达成
ASC41	歌礼制药	THR-β激动剂	II期	中美双报
TERN-501	拓臻生物	THR-β激动剂	II期完成	数据已公布
替尔泊肽（Zepbound）	礼来	GLP-1/GIP RA	III期	预计2026-2027读出数据
苏伏度肽（Survodutide）	勃林格殷格翰	GLP-1/Glucagon RA	III期	预计2027年数据
Denifanstat	Sagimet	FASN抑制剂	III期（计划）	FDA突破性疗法认定
VK2809	Viking Therapeutics	THR-β激动剂	IIb期	2025年数据积极

从竞争格局来看，THR-β和GLP-1通路是目前最有力的验证方向。但MASH的多通路病理机制意味着，不同机制的药物可能在不同患者亚群中发挥优势，联用疗法是下一阶段的重点方向。

MASH诊断方法的演进

MASH药物研发和临床应用的一个核心瓶颈是诊断。长期以来，确诊MASH依赖肝活检——一种有创、昂贵且存在采样误差的检查方法。

非侵入性诊断的突破

近年非侵入性诊断技术进展显著：

诊断方法	原理	优势	局限
FibroScan（VCTE）	振动控制瞬时弹性成像	无创、快速、可重复	受肥胖和操作者影响
MRI-PDFF	磁共振质子密度脂肪分数	精确测量肝脏脂肪	费用高、可及性有限
FIB-4指数	血清学指标（ALT、AST、血小板）	便宜、可大规模筛查	特异性有限
ELF评分	血清学纤维化标志物	较好评估纤维化程度	未广泛标准化
人工智能影像分析	AI辅助CT/MRI判读	高通量、一致性	需要验证

FDA在瑞美替罗和司美格鲁肽的批准中仍然要求基于肝活检的组织学终点，但在临床实践中，越来越多的医生使用非侵入性方法进行患者筛查和疗效监测。这对MASH药物的商业化前景是重大利好——诊断门槛降低意味着更多患者可以被识别并接受治疗。

MASH药物研发的核心挑战

MASH新药研发的失败率极高，过去十年间有多个大型药企的项目折戟。理解这些挑战对于评估在研管线的成功概率很重要。

组织学终点的主观性。 MASH的批准标准依赖于肝活检的组织学评估——MASH缓解和纤维化改善。肝活检本身存在采样误差，不同病理医生的判读也存在差异。这使得临床试验的终点判定比其他领域更不确定。

高安慰剂反应率。 MASH患者的肝脏脂肪和炎症水平受体重变化、饮食和运动影响很大。临床试验中安慰剂组的改善率经常达到25-35%，这大大提高了统计检验的门槛。

疾病进展的动态性。 MASH不是线性进展的疾病。患者可以在不同阶段之间波动，短期内改善不一定代表长期获益。FDA对此类药物的审评态度趋于审慎——瑞美替罗和司美格鲁肽都获得了加速批准，但都要求完成确认性试验验证临床获益。

联用疗法的复杂性。 MASH涉及代谢紊乱、脂毒性、炎症和纤维化多个相互交织的病理过程。越来越多的业界共识认为，单一药物可能难以覆盖全部病理环节，联用方案才是未来的方向。但联用方案的临床设计、监管策略和商业化路径都比单药更复杂。

中国药企的MASH出海策略

选择适合的监管路径

FDA加速批准。 瑞美替罗和司美格鲁肽都走的是加速批准路径。这意味着基于替代终点（组织学改善）获得批准，同时需要完成确认性试验验证临床结局获益。对于中国企业的MASH管线，如果II期数据足够强，可以在III期设计时与FDA讨论加速批准的可能性。

欧盟EMA的条件批准。 EMA的条件批准（Conditional Marketing Authorization）与FDA的加速批准类似。但EMA对MASH的态度可能更保守，需要提前与EMA进行科学建议（Scientific Advice）讨论。

中国NMPA。 NMPA正在加速对创新药物的审批。2026年新版《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序》为MASH等未满足临床需求的领域提供了更明确的加速路径。

管线定位的差异化

在瑞美替罗和司美格鲁肽已经获批的格局下，后续进入的MASH新药需要找到差异化的定位。几个可能的方向：

联用疗法。 炎症靶向药物（如ZSP1601）与代谢靶向药物（如瑞美替罗）或减重药物（如司美格鲁肽）的联用，理论上可以同时覆盖多个病理通路
肝硬化患者。 目前获批的两款药物仅适用于非肝硬化患者（F2-F3期）。F4期（代偿期肝硬化）仍然是一个巨大的未满足需求
非侵入性诊断的配套。 MASH的诊断长期依赖肝活检，这极大地限制了患者筛查和用药监测。能够与非侵入性检测方法（如FibroScan、血液生物标志物）配合使用的治疗策略，在临床实践中的可及性更高

License-Out的时机选择

MASH管线的BD交易时机是一个需要权衡的问题。从2026年Q1的交易数据看，中国对外授权交易中临床前至临床I期项目占比达66%。对于MASH管线，不同阶段的交易价值差异很大：

II期之前授权：首付款较低（$5-20M），但里程碑总额可能很高（$200-500M），适合需要外部资金推进临床的企业
II期数据读出后授权：首付款显著提高（$30-80M），因为II期数据大幅降低了临床风险，但企业让渡了更多价值
III期启动后或完成后：首付款可达$100M以上，但需要企业自身承担更大的临床投入

就MASH领域而言，II期数据（尤其是肝活检组织学数据）是一个关键的价值拐点。众生药业ZSP1601在IIb期数据公布后，其BD谈判的议价能力将显著提升。

市场前景

MASH药物市场的商业潜力巨大，但定价和报销仍存在不确定性。

瑞美替罗的年治疗费用约$48,000（美国市场），司美格鲁肽在MASH适应症上的定价预计与其肥胖适应症相当（约$16,000/年）。两款药物的定价差异反映了不同机制和不同临床获益的价值判断。

全球MASLD患者基数约15亿人，即使只有6%进展为MASH且其中只有一部分接受药物治疗，市场规模也可能达到数百亿美元。但前提是诊断率需要大幅提升——目前大部分MASH患者并未被确诊。

从全球竞争格局来看，MASH药物领域正在从"有没有药"进入"哪种药更好、哪些患者适合哪种药"的新阶段。联用疗法、精准医学（基于基因分型或生物标志物的患者分层）和全程管理（从MASLD到MASH到肝硬化的连续治疗）将是下一阶段的竞争焦点。

对中国创新药企业来说，MASH是一个难得的机会窗口。这个领域的现有标准治疗方案才刚刚建立，临床实践中大量患者缺乏有效治疗。在这个时间点上有高质量的II期数据，就有可能在BD谈判中获得有利条款。

常见问题

瑞美替罗和司美格鲁肽可以联用吗？

目前没有获批的联用方案。两款药物的批准都是基于单药临床试验数据。从机制上看，瑞美替罗靶向肝脏脂肪代谢（THR-β），司美格鲁肽通过减重间接改善MASH，两者的作用通路互补。但联用的安全性和有效性需要专门的临床试验验证。多家药企正在设计联用方案的临床试验，预计2027年前后会有初步数据。

MASH药物需要做肝活检才能用药吗？

FDA批准的适应症要求患者有中度至重度纤维化（F2-F3期），理论上需要肝活检确认。但在实际临床实践中，越来越多的医生使用FibroScan、FIB-4等非侵入性方法评估纤维化程度。FDA也在讨论是否允许使用非侵入性指标替代肝活检作为用药标准，这将是下一阶段监管改革的重点。

众生药业ZSP1601何时能上市？

ZSP1601刚完成IIb期临床试验（2026年5月公布数据），下一步是启动III期临床试验。按照行业惯例，MASH药物的III期试验通常需要2-3年完成入组和随访，加上NDA审评时间，乐观估计最早2029-2030年有望获批。如果FDA认可IIb期数据并授予加速审批路径，时间线可能缩短。

MASH药物的定价和报销前景如何？

瑞美替罗在美国的年治疗费用约$48,000，司美格鲁肽用于MASH适应症的定价预计与其肥胖适应症相当（约$16,000/年）。两者的巨大价差已经引发了关于MASH药物定价策略的讨论。保险支付方的态度将直接影响市场渗透率——如果要求患者先使用更便宜的司美格鲁肽再尝试瑞美替罗，市场格局会与预期不同。

中国企业开发的MASH新药能否绕过FDA的加速批准路径？

理论上可以走标准的完全批准路径，但实际上几乎所有MASH新药都会争取加速批准。原因是MASH的组织学改善替代终点已被FDA接受（瑞美替罗和司美格鲁肽都基于此获批），而临床结局终点（死亡、肝移植）的验证需要极长随访时间。中国企业的MASH管线如果II期数据足够强，完全可以在III期设计时与FDA讨论加速批准。

MASH和MASLD是什么关系？为什么改名？

MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）是2023年国际共识确定的新名称，取代了原来的NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）。MASLD覆盖了从单纯脂肪肝到MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的疾病谱。MASLD患者中约6%-8%会进展为MASH——肝脏发炎、损伤和纤维化的进行性状态。改名的核心原因是旧名称"非酒精性"是排除性定义，而新名称"代谢功能障碍相关"直接描述了疾病本质，更准确也更有利于患者认知和临床诊断。

参考资源

FDA: Wegovy获批治疗MASH — FDA 2025年8月批准司美格鲁肽治疗MASH的官方公告 Resmetirom for MASH: Comprehensive Review (PMC) — 瑞美替罗的全面综述，包含MAESTRO-NASH试验数据和长期安全性 Resmetirom and Semaglutide in MASH: Comparative Perspective — 瑞美替罗与司美格鲁肽的头对头机制和临床数据比较 Outbreak of MASH Pharmacotherapies 2024 (PMC) — 2024年MASH药物研发爆发综述，涵盖瑞美替罗、替尔泊肽、苏伏度肽等众生药业ZSP1601 IIb期临床数据公告 — 众生药业2026年5月公布的ZSP1601 IIb期临床试验达到主要终点公告