CAR-T细胞治疗已经改变了血液肿瘤的治疗格局，全球已有7款产品获批上市。但CAR-T在实体瘤中的疗效有限，且面临自体制造周期长、成本高昂的问题。与此同时，TCR-T（T细胞受体基因工程T细胞）、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和iPSC（诱导多能干细胞）衍生产品等新一代细胞治疗正在快速崛起。
2024年2月FDA批准了Iovance公司的lifileucel（Amtagvi），这是全球首个获批用于实体瘤的TIL疗法。2024年8月，afamitresgene autoleucel（Tecelra）成为首个获批的TCR-T疗法。这两款产品的上市标志着非CAR-T细胞治疗正式进入商业化时代。
中国在这一领域同样活跃。XellSmart已连续四次获得FDA和NMPA的IND批准，覆盖帕金森病、脊髓损伤、ALS和MSA-P四种适应症的iPSC衍生细胞治疗产品。2026年5月1日，中国将正式实施《临床研究和临床转化应用管理条例》，为细胞和基因治疗的IIT（研究者发起的临床试验）提供更清晰的监管框架。
非CAR-T细胞治疗的主要类型
TCR-T 细胞治疗
TCR-T通过基因工程技术将特定肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）导入患者T细胞，使其能够识别肿瘤细胞表面的HLA-抗原肽复合物。与CAR-T不同，TCR-T可以识别胞内抗原，因此在实体瘤治疗中更具潜力。
afamitresgene autoleucel（Tecelra）由Adaptimmune开发，靶向MAGE-A4抗原，获批用于治疗既往接受过PD-1/L1抑制剂和铂类化疗的HLA-A 02:01阳性成人滑膜肉瘤患者。这是细胞治疗首次用于自身免疫以外的非血液系统适应症。
TCR-T的技术挑战包括：HLA限制性（只适用于携带特定HLA型的患者）、靶点选择（需要肿瘤特异性抗原以避免脱靶毒性）、以及与正常组织的交叉反应风险。
TIL 细胞治疗
TIL疗法从患者肿瘤组织中分离浸润淋巴细胞，在体外扩增后重新输回患者体内。lifileucel（Amtagvi）是全球首个获批的TIL疗法，用于治疗既往接受过PD-1抑制剂和（如BRAF V600阳性）BRAF/MEK抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤。
TIL的优势在于天然的肿瘤特异性和多克隆性——TIL群体包含针对多种肿瘤抗原的T细胞，理论上可以应对肿瘤异质性。但TIL的制造过程复杂，需要手术获取肿瘤组织、在GMP条件下进行数周的细胞扩增，且每位患者都需要定制化生产。
值得关注的是，lifileucel向EMA提交的上市许可申请在2025年7月被撤回，短期内欧洲患者获取TIL治疗的主要途径仍是临床试验。相比之下，英国MHRA的审批更为灵活，正在审评lifileucel的上市申请。
iPSC 衍生细胞治疗
iPSC技术由山中伸弥教授于2006年发明，通过重编程将成体细胞转化为多能干细胞，再分化为特定功能细胞用于治疗。iPSC的最大优势在于可以实现"现货型"（off-the-shelf）产品——使用健康供体的细胞建立iPSC库，分化后供给多名患者，无需自体定制。
全球iPSC衍生产品在临床开发中的适应症覆盖极广：
| 适应症 | 细胞类型 | 代表企业/机构 | 临床阶段 |
|---|---|---|---|
| 帕金森病 | 多巴胺能神经元 | XellSmart、Hopstem、CiRA（京都大学） | I/II期 |
| 脊髓损伤 | 神经前体细胞 | XellSmart、Asterias Bio（现Lineage Cell） | I/II期 |
| AMD（年龄相关性黄斑变性） | RPE细胞 | Lineage Cell、北京同仁医院 | I期 |
| GvHD（移植物抗宿主病） | MSC样细胞 | Cynata Therapeutics（与富士胶片合作） | I期完成 |
| SLE（系统性红斑狼疮） | CAR-iPSC-T细胞 | Fate Therapeutics（FT819） | I期，获RMAT认定 |
| DMD（杜氏肌营养不良） | 心肌细胞 | Masonic Cancer Center（UMN） | 临床启动 |
| ALS | 运动神经元前体 | XellSmart | I/II期 |
XellSmart的案例尤其引人注目。这家苏州企业已连续四次获得FDA和NMPA的IND批准：
- 帕金森病（2025年6月获FDA IND）
- 脊髓损伤（2025年6月获FDA IND）
- ALS（2025年6月获FDA IND）
- MSA-P（2026年2月获FDA IND）
其中帕金森病项目由北京天坛医院牵头，是中国首个随机、双盲、对照的通用型细胞治疗临床试验。
全球监管框架对比
FDA
FDA将细胞治疗产品归类为生物制品，需要通过BLA（Biologics License Application）路径申请上市。
审评机制：- RMAT认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy）：加速审评通道，适用于细胞治疗和基因治疗。FT819（Fate Therapeutics的iPSC-CAR-T）于2025年4月获得RMAT认定
- 加速审批：允许使用 surrogate endpoint
- 突破性治疗认定：提供更密集的FDA指导
- 优先审评：审评周期从12个月缩短至6个月
FDA在2026年1月发布了CGT产品的CMC灵活政策，明确指出：
- 不强制要求3个PPQ批次进行工艺验证
- 允许基于对工艺的整体理解确定合适的验证批次数量
- 支持使用concurrent release（并行放行）
FDA还在2025年9月发布了《小人群细胞和基因治疗临床试验创新设计指南》（草案），为罕见适应症的细胞治疗试验设计提供灵活方案。
审评趋势变化： 2025年12月FDA领导层在JAMA发文，提出新获批的CAR-T疗法应更多采用随机对照试验（RCT）而非单臂试验作为证据标准。这一信号虽然主要针对CAR-T，但也预示着FDA对细胞治疗整体审评标准的收紧趋势。
EMA（欧盟）
EMA将细胞治疗归类为ATMP（Advanced Therapy Medicinal Products），由CAT（先进疗法委员会）审评。
监管挑战：- EMA对lifileucel的上市申请在2025年7月被撤回，短期内TIL疗法在欧洲无法商业获取
- 欧洲缺乏针对学术制备ATMP的明确审批路径，而TIL疗法目前主要依赖学术机构生产
- Class D CDx的IVDR要求进一步增加了伴随诊断的复杂度
相比之下，英国MHRA在脱欧后采取了更灵活的审批策略，包括ILAP（创新许可和准入路径）和IRP（国际认可程序），lifileucel正在通过这一路径寻求英国上市。
日本 PMDA
日本在iPSC临床转化方面走在全球前列。京都大学CiRA（iPS细胞研究与应用中心）在高桥政代教授的领导下，已开展了iPSC-RPE细胞治疗AMD和iPSC-心肌细胞治疗缺血性心脏病等多项临床试验。
日本通过"条件附早期承认制度"（条件付承認）允许基于有限临床数据的再生医学产品有条件上市，之后需提交确证性数据。这为iPSC产品提供了更快的上市路径。
中国 NMPA
2026年5月1日，中国将正式实施《临床研究和临床转化应用管理条例》（国务院令）。这是中国首部全面规范前沿生物医学技术的法规，覆盖基因编辑、CAR-T、NK细胞治疗和干细胞治疗。
关键变化：- IIT规范化：研究者发起的临床试验不再处于医院伦理委员会和药监局之间的灰色地带，监管参与度提高
- CMC前置要求：即使是IIT阶段也需要更严格的制造工艺控制
- 数据可信度提升：结构化监管使IIT数据更具可追溯性，有利于后续商业化申报
制造与供应链挑战
非CAR-T细胞治疗的制造复杂度远超传统生物制品。
TIL 制造
TIL的制造流程涉及：
- 手术获取肿瘤组织（需要外科手术配合）
- 肿瘤组织消化和TIL分离
- 快速扩增方案（REP）：使用抗CD3抗体+IL-2+辐照PBMC feeder细胞
- 质量检测（无菌、内毒素、表型、效力）
- 冷冻保存和运输
整个过程需要3-6周，对GMP设施的要求极高。目前美国仅有少数大型学术医学中心具备TIL制备能力。
iPSC 制造
iPSC产品的制造挑战包括：
- 主细胞库（MCB）建立：需要完整的重编程、克隆筛选和鉴别
- 分化工艺：从iPSC到目标细胞类型的定向分化，需要严格的纯度控制
- 残留多能性细胞：分化产物中残留的未分化iPSC有成瘤风险，需要建立灵敏的检测方法
- 一致性：不同批次间的一致性是关键质量属性
- 冻存与复苏：终产品的冻存稳定性直接影响"现货型"产品的分发
REPROCELL于2026年3月推出了GMP级iPSC主细胞库制造服务，2026年4月在美国启用GMP合规细胞培养设施，为iPSC产品的临床开发提供了CDMO支持。
中国企业出海策略建议
TCR-T 领域
中国TCR-T领域的开发目前以实体瘤为主要方向。出海策略建议：
- 优先选择HLA-A 02:01阳性率高的适应症（该等位基因在欧美白人中频率约40%）
- 在IND阶段即与FDA进行Pre-IND会议，明确临床终点和安全性监测要求
- 关注脱靶毒性的临床前评估（FDA对TCR-T的脱靶风险高度关注）
TIL 领域
TIL的商业化在中国面临独特的机遇和挑战：
- 中国黑色素瘤的发病率低于欧美，但肢端型和黏膜型黑色素瘤比例更高
- 可考虑将TIL疗法拓展到宫颈癌、头颈癌等其他实体瘤
- 制造方面需建立与手术团队的紧密协作流程
- EMA对TIL的审评暂时保守，但英国MHRA是更有希望的突破口
iPSC 领域
iPSC是中国在细胞治疗领域最有全球竞争力的方向之一：
- XellSmart已经证明了中国iPSC产品可以同时获得FDA和NMPA的IND批准
- iPSC的"现货型"特性使其在商业可行性上优于自体CAR-T和TIL
- 建议在GMP设施建设中满足FDA cGMP和NMPA双重要求
- 关注FDA对CMC灵活政策的实际执行情况
全球监管时间线与费用估算
| 产品类型 | FDA路径 | 预计时间（IND到上市） | 预计总费用 | 关键里程碑 |
|---|---|---|---|---|
| TCR-T | BLA | 5-8年 | 2-5亿美元 | afamitresgene 2024获批 |
| TIL | BLA | 4-6年 | 1-3亿美元 | lifileucel 2024获批 |
| iPSC（神经） | BLA | 6-10年 | 2-5亿美元 | XellSmart I/II期进行中 |
| iPSC（CAR-T） | BLA | 4-7年 | 1.5-4亿美元 | FT819 I期进行中 |
FAQ
Q: TCR-T和CAR-T的核心区别是什么?A: CAR-T通过嵌合抗原受体识别细胞表面的蛋白质抗原，适用于血液肿瘤（如CD19、BCMA）。TCR-T通过工程化T细胞受体识别HLA呈递的胞内抗原肽，因此可以靶向实体瘤的胞内靶点（如MAGE-A4、NY-ESO-1）。TCR-T具有HLA限制性，需要匹配患者的HLA型。
Q: TIL疗法为什么在欧洲被撤回?A: lifileucel的EMA上市申请在2025年7月被撤回，主要原因可能与欧洲缺乏针对学术制备ATMP的清晰监管路径有关。TIL疗法目前主要依赖学术机构而非商业化工厂生产，与EMA的商业化ATMP审评框架存在错位。英国MHRA正在单独审评，脱欧后的监管灵活性可能使英国成为TIL在欧洲的首个市场。
Q: 中国的IIT新规对中国细胞治疗企业有什么影响?A: 2026年5月1日生效的新规将IIT从灰色地带拉入结构化监管。对企业的直接影响包括：更严格的制造工艺控制（即使是IIT阶段）、更规范的伦理委员会审查、更可追溯的数据（有利于后续IND/NDA提交）。总体上看，新规提高了IIT的合规成本，但也提升了IIT数据的国际认可度。
Q: iPSC产品的成瘤风险如何控制?A: FDA对iPSC衍生产品的成瘤风险高度关注。控制措施包括：优化分化工艺以最大限度减少残留未分化细胞、建立灵敏的残留多能性细胞检测方法（如Lin28、Oct4的qPCR检测）、在动物模型中进行成瘤性评估、以及建立严格的放行标准。
Q: "现货型"iPSC产品是否需要HLA匹配?A: 这取决于具体策略。部分企业使用HLA纯合子供体建立iPSC库，覆盖主要HLA型别。另一些企业通过基因编辑（如敲除HLA-I/II分子）制造"通用型"细胞产品。XellSmart的iPSC产品即采用了通用型设计。但HLA编辑本身也带来了额外的CMC复杂性和安全性考量。
参考资源
- FDA细胞和基因治疗CMC灵活政策 — 2026年1月发布，放宽PPQ批次要求
- FDA小人群细胞和基因治疗临床试验创新设计指南 — 2025年9月草案
- ASGCT基因/细胞/RNA治疗全景报告2025 Q3 — 行业管线全景数据
- Nature Cell Stem Cell: iPSC临床管线2025更新 — 全球iPSC临床试验完整列表
- Bioinformant: 2026年iPSC衍生细胞治疗管线 — iPSC领域企业和产品全景
- ISSCR多能干细胞衍生治疗最佳实践 — 国际干细胞研究学会发布的PSC衍生产品开发路线图，覆盖9个监管辖区（含中国）
相关文章
心脏起搏器、CRT、ICD出海注册全流程：中国企业从0到1的实操路径
详解植入式心脏起搏器、CRT、ICD的FDA PMA、EU MDR CE、日本PMDA注册要求，含产品分类、临床策略、费用对比和中国企业案例。
CGM 持续血糖监测出海全指南：FDA De Novo/510(k)、EU MDR 与全球准入策略
详解CGM持续血糖监测系统FDA 510(k)/De Novo路径、EU MDR Class IIb认证、日本PMDA、东南亚等全球注册策略，附中国企业（三诺/硅基仿生/微泰/鱼跃）出海案例与专利风险应对。
冠脉支架出海全指南：FDA PMA、CE MDR 与新兴市场多轨道注册策略
详解药物洗脱冠脉支架（DES）FDA PMA、EU MDR CE、日本PMDA、巴西ANVISA等全球注册路径，附费用对比、时间线和中国企业案例。