BCL-2 抑制剂竞争格局：AbbVie venetoclax 年销 26 亿美元筑底、BeiGene sonrotoclax（BGB-11417）CELESTIAL-TNCLL 一线 CLL 正面挑战、Ascentage lisaftoclax 中国首批 + GLORA 四项全球 III 期——血癌口服固定疗程赛道的 BD 决策

在淋巴细胞白血病（CLL/SLL）、急性髓系白血病（AML）及套细胞淋巴瘤（MCL）等血液肿瘤靶向治疗领域，B 细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂已成为继 BTK 抑制剂之后最重要的口服骨干疗法之一。随着 AbbVie/Roche 旗下的首款 BCL-2 抑制剂 venetoclax（Venclexta/Venclyxto）全球年销售额突破 26 亿美元，该赛道展示了极高的商业天花板与临床粘性。

截至 2026 年 8 月，BCL-2 抑制剂赛道正在经历从 venetoclax 独家垄断向下一代高选择性分子与 BTK+BCL2 口服固定疗程（Fixed-Duration Combo）全面重排的临界点。百济神州（BeiGene/BeOne）的 sonrotoclax（BGB-11417）与亚盛医药（Ascentage Pharma）的 lisaftoclax（APG-2575）构成了双强领跑的竞争格局，两家公司通过差异化的适应症策略（CLL 头对头 vs AML 联合）与全球注册 III 期试验，开启了对 venetoclax 基本盘的全面冲击。

核心观点与首屏速览

对于药企 BD 团队、管线立项负责人与生命科学投资人而言，BCL-2 抑制剂赛道的竞争态势可总结为以下三点核心判断：

1. venetoclax 锚定基本盘与专利到期窗口：venetoclax 在 2024 年全球销售额达到约 25.8 亿美元（2023 年约 22.8 亿美元，同比 2023 年增长 14%），占据全球已获批 BCL-2 商业收入的 99% 以上。其在 CLL14、MURANO 及 VIALE-A 试验中确立的 100% SOC 地位十分稳固，但 2026–2030 年美欧专利悬崖将打开仿制与改良型替换的 50 亿美元潜在市场空间。
2. sonrotoclax 与 lisaftoclax 的差异化双强竞争：sonrotoclax 凭借对 BCL-2 更强的选择性（临床前显示在 REC-1 MCL 细胞中 IC50 为 0.85 nM，比 venetoclax 强约 48 倍、比 lisaftoclax 强 18 倍）及对 BCL2-G101V 耐药突变的 10 倍以上抑制力，直奔一线 CLL SOC，开展 CELESTIAL-TNCLL（约 640 例）与 CELESTIAL-TNCLL-2（约 500 例）两项头对头 venetoclax 的全球 III 期研究；而 lisaftoclax 于 2025 年 7 月 10 日获得中国 NMPA 附条件批准（成中国首款、全球第二款获批 BCL-2），在 2025 年下半年实现销售 1010 万美元，并推进 GLORA 系列四项全球 III 期，主攻 70% 的 AML/MDS 差异化并与 AstraZeneca 的 acalabrutinib 展开深度合作。
3. BTK+BCL2 口服固定疗程改写 CLL 一线范式：全口服、固定疗程（如 12 至 24 个月）且能达到无微小残留病变（uMRD4）的联合方案（如 zanubrutinib + sonrotoclax）正在逐步替代传统的化疗免疫疗法与持续给药方案。BD 估值锚点已从单药 ORR 转移至 MRD 阴性率与完全应答（CR）持续时间。

BCL-2 作用机制与凋亡通路分化轴

BCL-2 蛋白家族是细胞凋亡（Apoptosis）内源性 mitochondrial 途径的核心调控因子。在正常生理状态下，BCL-2 蛋白通过封存促凋亡蛋白（如 BAM、BIM、BAX、BAK），阻断线粒体外膜透化（MOMP）与细胞色素 c 释放。在 CLL 及 AML 等恶性血液肿瘤中，BCL-2 常常发生病理性过表达，使癌细胞逃避凋亡。

促生存蛋白家族 (Anti-apoptotic)
┌──────────────┐   ┌──────────────┐   ┌──────────────┐
│    BCL-2     │   │   BCL-xL     │   │    MCL-1     │
└──────┬───────┘   └──────┬───────┘   └──────┬───────┘
       │ 封存             │ 封存             │ 封存
┌──────▼───────┐   ┌──────▼───────┐   ┌──────▼───────┐
│  BIM / BAX   │   │  BAM / BAK   │   │  NOXA / PUMA │
└──────┬───────┘   └──────┬───────┘   └──────┬───────┘
       │ 游离释放
┌──────▼──────────────────────────────────────────────┐
│ 线粒体外膜透化 (MOMP) → 细胞色素 c 释放 → 细胞胞亡   │
└─────────────────────────────────────────────────────┘

与第一代双靶向 BCL-2/BCL-xL 抑制剂 navitoclax（ABT-263）因抑制 BCL-xL 导致严重的靶向血小板减少症（Thrombocytopenia）不同，第二代选择性 BCL-2 抑制剂能够精准结合 BCL-2 的 BH3 结合槽，释放促凋亡因子而不影响血小板生理功能。

凋亡家族三轴分化格局

在药物设计上，促生存蛋白家族分为三条主要分支，对应不同的毒性特征与适用瘤种：

从临床开发风险来看，MCL-1 抑制剂由于心脏安全性红线屡屡受阻，而 BCL-xL 抑制剂受限于血小板毒性；因此，选择性 BCL-2 抑制剂是目前唯一成功实现大规模商业化与广泛临床验证的凋亡通路靶点。

标杆资产：venetoclax 的 26 亿美元基本盘与专利到期窗口

venetoclax（商品名 Venclexta / Venclyxto）由 AbbVie 与罗氏（Genentech）联合开发，于 2016 年 4 月获得 FDA 批准上市，成为全球首个且长期唯一的 BCL-2 抑制剂。

注册历程与业绩支撑

venetoclax 的商业成功依赖于三大关键注册试验奠定的 SOC 地位：

• CLL14 试验：venetoclax 联合 obinutuzumab 用于初治（1L）CLL 患者，确立了 12 个月固定疗程的无化疗方案，比传统苯丁酸氮芥联合方案大幅延长 PFS。
• MURANO 试验：venetoclax 联合利妥昔单抗（Rituximab）用于复发/难治（R/R）CLL 患者，给药周期为 24 个月，5 年 OS 率接近 70%。
• VIALE-A 试验：venetoclax 联合阿扎胞苷（Azacitidine, AZA）用于不适合强化疗的初治 AML 老年患者，中位 OS 从 9.6 个月提升至 14.7 个月（HR 0.66），成为老年 AML 的标准一线方案。

从财务数据看，根据 AbbVie 财报披露，venetoclax 全球销售额在 2023 年达到约 22.8 亿美元（同比增长 14%），在 2024 年进一步攀升至约 25.8 亿美元。然而，随着给药时间的延长，30% 以上的复发 CLL 患者会在 BCL-2 蛋白发生 G101V 或 D103Y 获得性耐药突变，导致 venetoclax 结合亲和力下降超过 100 倍。

venetoclax 专利到期时间线与仿制/替代窗口：
2016 (FDA 首批) ──► 2026 (中国物质专利到期) ──► 2028-2030 (美欧物质/结晶专利到期)
                           │                             │
                           ▼                             ▼
                    中国国产仿制/改良型申报           下一代 BCL-2 (sonrotoclax/lisaftoclax) 
                                                   全面完成 1L CLL SOC 替换

根据 FDA Orange Book 及相关法规分析（参见站内关于 FDA Orange Book 专利悬崖 的讨论），venetoclax 的核心物质专利在美欧将于 2028–2030 年陆续到期。这为第二代改进型 BCL-2 抑制剂提供了 3 到 5 年的“窗口期”，要求下一代分子必须在前线头对头试验中证明优效性，才能在专利悬崖到来前完成 SOC 的代际更替。

下一代双强：sonrotoclax 与 lisaftoclax 竞争解析

目前全球进入注册 Phase 3 阶段的第二代 BCL-2 抑制剂呈现出独特的“China Two-Horse Race”格局：百济神州的 sonrotoclax 与亚盛医药的 lisaftoclax。

1. 百济神州 sonrotoclax（BGB-11417）：极致效力与一线 CLL 头对头

sonrotoclax 是百济神州自主研发的精细化设计 BCL-2 抑制剂。其分子构象经过优化，对 BCL-2 的结合亲和力比 venetoclax 高出 10–50 倍，同时保持了对 BCL-xL 的极高选择性（>10,000 倍）。

在 2026 年 AACR 发布的头对头临床前研究数据中，sonrotoclax 显示出显著的效力优势：

• REC-1（MCL 细胞系）体外抑制 IC50：sonrotoclax 为 0.85 nM，而 venetoclax 为 40.96 nM，lisaftoclax 为 15.66 nM。
• 耐药突变克服：在表达 BCL2-G101V 突变的耐药细胞株中，sonrotoclax 维持了 >10 倍于 venetoclax 的 IC90 杀伤效力。
• 药代动力学（PK）特性：半衰期更为适中（约 18–24 小时），TLS（肿瘤溶解综合征）靶向剂量递增（Ramp-up）周期由 venetoclax 的 5 周缩短至 2–3 周，极大地提高了临床用药便捷性。

在临床开发策略上，百济神州采取了极为激进的“全面头对头”路径，直接挑战 venetoclax 的核心领地：

CELESTIAL-TNCLL (NCT06073821 / ASCO TPS7087) Phase 3 架构：
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 1L 初治 CLL/SLL 患者 (约 640 例)                            │
└──────────────────────────────┬──────────────────────────────┘
                               │ 1:1 随机分组
         ┌─────────────────────┴─────────────────────┐
         ▼                                           ▼
┌──────────────────────────────┐    ┌──────────────────────────────┐
│ sonrotoclax + zanubrutinib   │    │ venetoclax + obinutuzumab    │
│ (全口服固定疗程 12-24 月)    │    │ (口服 + 静脉注射 12 月)      │
└────────┬─────────────────────┘    └────────┬─────────────────────┘
         │                                   │
         └─────────────────► ◄───────────────┘
                     主要终点：IRC 评估的 PFS

此外，百济神州还开展了 CELESTIAL-TNCLL-2 研究（约 500 例），将 sonrotoclax + zanubrutinib 头对头对比 venetoclax + acalabrutinib。Phase 1 临床数据显示，sonrotoclax 联合 zanubrutinib 在初治 CLL 患者中的总体缓解率（ORR）达到 100%，外周血及骨髓的 uMRD4（微小残留病变 < 10⁻⁴）率超过 80%，且未观察到 3 级以上 TLS。

2. 亚盛医药 lisaftoclax（APG-2575）：中国首批与全球 AML 差异化

亚盛医药的 lisaftoclax（APG-2575）是国内最早进入临床并获得监管突破的 BCL-2 抑制剂。2025 年 7 月 10 日，NMPA 附条件批准 lisaftoclax 上市，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗（含 BTK 抑制剂）的 R/R CLL/SLL 患者，使其成为中国首款、全球第二款获批上市的 BCL-2 抑制剂。

关键注册 II 期试验（APG2575CC201）数据显示：

• ORR 与安全性：在经 BTKi 治疗失败、且多线经治的 R/R CLL/SLL 患者中，注册 II 期研究（APG2575CC201，2025 ASH 年会摘要 88）报告 ORR 达到 62.5%，中位 PFS 为 23.89 个月；凭借每日仅 5 天的快速剂量梯度递增方案（无需停药观察），整个研究期间 未发生任何肿瘤溶解综合征（TLS）。
• 商业化放量：根据亚盛医药提交给 SEC 的 2025 年年报披露，lisaftoclax 在 2025 年下半年上市仅 5 个月内即实现商业化销售额 1010 万美元，核心产品 olverembatinib 全年销售同比增长约 81% 至 6220 万美元。需要说明的是，由于 2024 财年确认了一笔约 9290 万美元的知识产权一次性收入抬高了基数，公司 2025 年全年总营收约为 8210 万美元、口径上同比有所回落，但产品销售本身正处于快速放量通道。

在国际化布局方面，亚盛医药避免了与百济神州在 1L CLL 上的正面硬碰硬，转而重点布局 AML/MDS 差异化赛道 与大药企联合：

lisaftoclax (APG-2575) 全球注册 III 期 (GLORA 矩阵)：
├── GLORA (FDA 已批准): R/R CLL/SLL 联合 BTKi (全球 Phase 3)
├── GLORA-2: 1L CLL/SLL 联合 acalabrutinib vs 化免 (全球 Phase 3)
├── GLORA-3: 1L 老年/不耐受 AML 联合阿扎胞苷 (AZA) (全球 Phase 3)
└── GLORA-4: 高危 MDS 联合阿扎胞苷 (AZA) (全球 Phase 3)

2023 年 10 月，亚盛医药与 AstraZeneca（阿斯利康）达成深度临床合作，共同推进 lisaftoclax 与新一代 BTK 抑制剂 acalabrutinib（Calquence）的联合用药方案。这一合作借力阿斯利康在血液肿瘤领域的全球渠道，为其全球商业化奠定了基础。

全球 BCL-2 类竞争资产与数据对比

下表汇总了截至 2026 年 8 月全球主要 BCL-2 抑制剂及相关管线的发展全景：

主要 BCL-2 资产临床开发与 BD 估值指标对比

下表列出 2024–2026 年关键 BCL-2 资产的核心指标与商业交易参数：

从竞争格局看，venetoclax 构成了 20 亿美元级的第一代基座；sonrotoclax 与 lisaftoclax 代表了第二代临床成熟资产；而更后期的资产（如百济神州的 BGB-21447）则开始探索靶向蛋白降解（PROTAC）或更高活性的分子结构。

BTK + BCL-2 固定疗程：CLL/MCL 一线 SOC 的范式重排

在过去十年中，CLL 的标准治疗经历了两次重大范式转换：从传统的化疗免疫疗法（FCR/BR）转向 BTK 抑制剂（如 ibrutinib, zanubrutinib）的持续单药给药；随后，再转向 BTK 抑制剂 + BCL-2 抑制剂的口服固定疗程（Fixed-Duration）联合疗法。

固定疗程（FD）疗法的四大临床优势

与需要终身服药的 BTK 抑制剂单药相比，BTK + BCL-2 联合方案具备明确的药物经济学与临床获益：

1. 深度缓解（uMRD4）：BTK 抑制剂擅长将淋巴细胞从淋巴结“驱赶”至外周血，而 BCL-2 抑制剂能够高效诱导外周血及骨髓中肿瘤细胞的凋亡。两者协同作用可在 12–24 个月内将骨髓 uMRD4 率提升至 70%–80% 以上。
2. 避免长期用药的累积毒性：持续服用 BTK 抑制剂可能导致房颤、高血压及出血风险的增加。固定疗程在达深缓解后停药，显著提高了患者的生存质量。
3. 延缓克隆演变与耐药产生：长期单药暴露是选择出 BTK-C481S 或 BCL2-G101V 耐药突变的主要驱动力。双靶联合快速杀灭克隆，可大幅降低突变株出现的概率。
4. 提升卫生经济学效益：固定 15 或 24 个月的给药模式限制了单周期总费用，在医保支付与商业保险谈判中比“给药直至进展（PFS）”的方案更具竞争力。

有关 BTK 抑制剂各代分子的具体机制与竞争矩阵，可参考站内文章 BTK 抑制剂竞争格局解析。在未来的 CLL 一线市场中，Zanubrutinib + Sonrotoclax 与 Acalabrutinib + Lisaftoclax 两大全口服组合将成为直接较量的两大阵营。

中国药企跟随者窗口与 BD 估值锚点

随着 venetoclax 专利悬崖渐近以及 sonrotoclax/lisaftoclax 验证了第二代 BCL-2 的可行性，中国本土药企在 BCL-2 赛道上的 BD 交易与管线立项呈现出新的价值评估体系。

BD 交易与许可谈判的三大价值锚点

对于意图引进（In-licensing）或授权出海（Out-licensing）BCL-2 资产的企业，评估核心已发生转移：

传统评估视角 (2018-2021)                2026 年新版 BD 估值框架
┌──────────────────────────┐             ┌──────────────────────────┐
│ • 单药 ORR / CR 率       │   转化      │ • BCL2-G101V 耐药克服能力│
│ • 是否发生 TLS           │ ─────────►  │ • TLS Ramp-up 缩短至 ≤2周 │
│ • 对比化疗的 PFS         │             │ • 全口服 BTKi 联用 Synergy │
└──────────────────────────┘             └──────────────────────────┘

具体而言，2026 年以后的 BD 评估重点包括：

• TLS 安全性窗口与给药便利性：第一代 venetoclax 需要长达 5 周的每周剂量爬坡（20mg 增加至 400mg），并需要频繁住院监测血钾与肾功能。第二代分子若能实现 1-2 周快速 Ramp-up 且无需住院，将获得极高额的商业溢价。
• 与 AML 靶向小分子的协同拓展：除 CLL 外，BCL-2 抑制剂在 AML 中的扩展是重要增长极。在 AML 领域，BCL-2 与 menin 抑制剂（如 revumenib, ziftomenib）或 FLT3 抑制剂的联合用药展示了强大的抗白血病协同作用。相关 AML 靶向分子的延伸讨论可见站内文章 Menin 抑制剂 AML 竞技场。
• 专利保护与 ANDA/改良型 Timing：对于中国跟随者而言，开发具有自主 IP 的晶型、盐型或结构微调改良型（505(b)(2) / 中国 2 类新药），在 2026–2028 年完成 PK 桥接与初步 Phase 2 验证，将成为对接海外中型 Pharma（如 Menarini, Servier, Recordati）资产收购的黄金节点。

常见问题解答（FAQ）

Q1：sonrotoclax 与 lisaftoclax 都是中国研发的第二代 BCL-2 抑制剂，两者的核心差异是什么？

sonrotoclax（百济神州）选择性更强、IC50 更低，且对 BCL2-G101V 耐药突变有强效抑制作用，其临床开发策略主打与 zanubrutinib 联合，以头对头 III 期（CELESTIAL-TNCLL）直接正面抢夺 1L CLL 的全球 SOC；lisaftoclax（亚盛医药）安全性极佳（无高危 TLS），已于 2025 年 7 月获得 NMPA 批准用于 R/R CLL，且全球布局更侧重于 AML/MDS（GLORA-3/4）以及与阿斯利康 acalabrutinib 的联合合作。

Q2：venetoclax 的专利何时到期？中国仿制药企业何时可以上市？

venetoclax 在中国的重要专利将于 2026 年前后到期，而美欧的核心物质与结晶专利将在 2028–2030 年间陆续届满。中国国内已有数家仿制药企业完成了 Bioequivalence（BE）临床试验，预计 2026–2027 年将迎来首批国产仿制 venetoclax 的上市。

Q3：为什么 BCL-2 抑制剂给药时极易发生肿瘤溶解综合征（TLS）？下一代药物如何解决该问题？

由于 BCL-2 抑制剂对 CLL 或 AML 肿瘤细胞诱导凋亡的速度极快，大量细胞破坏后短时间内释放核酸、钾和磷，易超出肾脏排泄能力导致 TLS。第二代分子如 lisaftoclax 与 sonrotoclax 通过优化结合动力学与给药 Ramp-up 方案，显著降低了发生率，甚至实现了门诊环境下的快速剂量爬坡。

Q4：BTK 抑制剂联合 BCL-2 抑制剂能否完全取代化疗免疫疗法？

在 CLL/SLL 领域，NCCN 和 ESMO 指南已将 BTKi + BCL2i（或 BTKi 单药/BCL2i+抗 CD20 单抗）列为无 del(17p)/TP53 突变及有突变患者的首选一线方案，化疗免疫疗法（如 FCR/BR）已基本退居二线或特殊情况使用。全口服固定疗程方案正逐步实现化免的全面替代。

Q5：MCL-1 抑制剂与 BCL-2 抑制剂有何关联？为什么 MCL-1 抑制剂至今未获批？

MCL-1 与 BCL-2 同属促生存 BCL-2 蛋白家族。当细胞对 BCL-2 抑制剂产生耐药时，往往会通过代偿性上调 MCL-1 来继续逃避凋亡。然而，MCL-1 在正常心肌细胞生存中发挥关键作用，临床研发的多个 MCL-1 抑制剂（如 AZD5991、AMG 176）因观察到心肌酶升高和心脏毒性而被暂停或终止，目前仍处于早期探索阶段。

Q6：对于中国 Pharma/Biotech 而言，目前再立项 BCL-2 抑制剂是否还有商业机会？

单纯做第一代 venetoclax 的 Me-too 分子空间已经非常有限。但若具备以下特征仍有投资价值：具备高脑透过率以治疗中枢神经系统白血病（CNS-L）；属于强效 BCL-2 降解剂（PROTAC/分子胶），能够完全降解各类 BCL-2 突变体；或者具备极优异的 PK/安全窗口，能够实现单药或联合方案的每日一次无 Ramp-up 给药。

参考资源

1. FDA Drugs@FDA Resource Center: venetoclax (Venclexta) Prescribing Information & Approval History.
2. Ascentage Pharma SEC Filing: Ascentage Pharma 2025 Annual Report & Financial Results (Exhibit 99.1).
3. ASCO Abstract Bank: Phase 3 CELESTIAL-TNCLL Trial Design (Sonrotoclax + Zanubrutinib vs Venetoclax + Obinutuzumab in 1L TN CLL).
4. BeOne Medicine Medical Affairs: AACR 2026 Preclinical Head-to-Head Comparison of Sonrotoclax vs Venetoclax and Lisaftoclax (Abstract #2926).
5. Ascentage Pharma Corporate Announcements: Lisaftoclax (APG-2575) Conditional Approval by NMPA for R/R CLL/SLL.

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