标准概述
ISO 10993系列的全称是"Biological evaluation of medical devices"，是一套由二十多份标准组成的系列标准框架，用于指导医疗器械生物相容性的评价和测试。几乎所有与人体接触的医疗器械——从创可贴到植入式心脏起搏器——在注册申报时都需要提供基于ISO 10993的生物相容性评价数据。
2025年11月，ISO 10993-1发布了第六版（ISO 10993-1:2025），这是该核心标准自2018年版以来的一次重大修订。新版在标题上就有变化，从"Evaluation and testing within a risk management process"改为"Requirements and general principles for the evaluation of biological safety within a risk management process"，更强调生物安全评价的系统性要求。
ISO 10993-1:2025的关键变化
新版ISO 10993-1与ISO 14971风险管理标准的对齐程度大幅提高。几个值得关注的变化包括：
"合理可预见的误用"纳入评价范围 — 新版明确要求在生物学评价中考虑合理可预见的误用情形。例如，患者使用器械的时间超过制造商预期的情况，会导致接触时间延长，从而可能需要更多的测试项目。
生物学效应术语更新 — 标准引入了"生物学危害"（biological hazard）、"生物学伤害"（biological harm）等与风险管理术语一致的概念，从"测试终点"（endpoints）转向"生物学效应"（biological effects）的表述方式。
全生命周期方法 — 新版要求从器械的全生命周期角度进行生物学评价，不仅仅是上市前测试。
已上市产品 — 新版明确，已上市产品不需要仅因标准更新而强制重新测试，但制造商需要评估新标准的变化是否影响原有生物安全评价的结论。
接触分类与测试矩阵
ISO 10993-1:2025延续了基于器械与人体接触类型和持续时间来确定测试要求的框架。
接触类型分为三大类：
表面接触器械 — 接触皮肤、黏膜表面或破损皮肤表面的器械。
外部接入器械 — 通过体表开口与体内组织、血液或骨/牙组织间接接触的器械，如导管、引流管等。
植入器械 — 部分或全部放置于人体组织或骨内的器械。
接触持续时间分为三个层级：
短期接触（A类）——单次或累计使用不超过24小时；延长接触（B类）——单次或累计使用超过24小时但不超过30天；长期接触（C类）——单次或累计使用超过30天。
接触类型越深入、持续时间越长，需要评价的生物学效应种类就越多。一个长期植入器械需要评价的项目远多于一个短期皮肤接触器械。
关键子标准
ISO 10993系列中几份在实际注册申报中使用频率最高的子标准：
ISO 10993-5（细胞毒性） — 最基础的体外生物相容性测试，评估器械材料的提取物对培养细胞的毒性作用。几乎所有与人体接触的器械都需要做细胞毒性测试，周期短、费用低，通常作为生物相容性评价的起点。
ISO 10993-10（皮肤致敏和皮肤刺激） — 评估器械材料引起迟发型超敏反应和皮肤刺激的潜力。传统方法使用动物模型（如豚鼠最大化试验），但目前正逐步向体外替代方法过渡。
ISO 10993-11（全身毒性） — 评估器械材料提取物的全身毒性效应，包括急性全身毒性和亚慢性/慢性全身毒性。植入和外部接入器械通常需要此项测试。
ISO 10993-23（刺激性测试） — 2021年发布的较新标准，取代了原ISO 10993-10中的部分刺激性测试方法，专门针对医疗器械提供更具针对性的刺激性评估方案。
ISO 10993-18（化学表征） — 对器械材料进行化学成分分析和可沥出物/可提取物（leachables/extractables）表征。这份标准在近年来重要性持续上升，因为监管机构越来越倾向于通过化学表征结合毒理学评估来替代部分动物试验。
FDA与ISO 10993的差异
FDA在生物相容性评价方面有自己的指南文件——"Use of International Standard ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices"。FDA总体上接受ISO 10993框架，但在具体执行上有一些不同：
FDA更强调化学表征优先的策略。FDA的立场是，如果通过ISO 10993-18的化学表征和毒理学风险评估能够充分证明材料的生物安全性，可以减少甚至豁免部分生物学测试。这一方法在510(k)申报中已被广泛采用，特别是对于使用已有安全使用历史的成熟材料的器械。
FDA对生物相容性测试实验室有明确要求——须符合GLP（Good Laboratory Practice，良好实验室规范）。MDR下的欧盟认可实验室也通常持有GLP认证或ISO 17025认可。
在提交格式上，FDA期望在510(k)或PMA申报中看到完整的生物相容性评价报告（Biocompatibility Evaluation Report），而非仅仅是测试报告的汇编。报告需要包含风险评估的逻辑论证过程。
测试实验室选择
选择生物相容性测试实验室时需要考虑几个关键因素：
资质认可 — 实验室应持有ISO 17025认可和GLP合规证明。如果目标市场包括美国，GLP是硬性要求。
测试能力 — 部分专项测试（如基因毒性的Ames试验、植入后局部反应评估）需要特殊设备和经验。确认实验室能覆盖全部所需测试项目。
目标市场经验 — 在我们看来，这一点常被忽视。选择对目标市场监管要求熟悉的实验室，能够减少因报告格式或测试方法不符合审评预期而导致的补充资料要求。国际知名的生物相容性测试机构包括NAMSA、Nelson Labs、SGS等。
周期与费用 — 一套完整的生物相容性测试（包含细胞毒性、致敏、刺激、全身毒性、基因毒性、植入等）的费用通常在$30,000-$80,000之间，周期3-6个月。仅做基础三项（细胞毒性、致敏、刺激性）的费用约$5,000-$15,000，周期4-8周。
中国NMPA的要求
中国的GB/T 16886系列等同采用ISO 10993，但NMPA在注册技术审评中有一些额外关注点。NMPA要求生物相容性测试报告由获得NMPA认可的检验机构出具，国外实验室的报告在部分情况下可以接受，但流程更复杂。
对于同时在国内和海外注册的产品，建议在测试方案设计阶段就同时考虑ISO 10993和GB/T 16886的要求差异，避免重复测试。
参考资源
- ISO 10993-1:2025 — ISO官方标准页面（第六版）
- FDA生物相容性指南 — FDA对ISO 10993-1的使用指南
- ISO 10993-18:2020 — 化学表征标准
- ISO 10993-23:2021 — 刺激性测试标准
- NAMSA生物相容性服务 — 国际领先的生物相容性测试机构
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