CD73/腺苷轴全球资产格局：Arcus/Gilead quemliclustat 胰腺癌 Phase 3 PRISM-1 完成入役、AZ oleclumab PACIFIC-9 进行中、Akeso AK119 联用 ivonescimab 成中国头部——后 TIGIT 时代「下一代检查点」的 BD 决策指南

在 TIGIT 靶点 Phase 3 临床试验遭遇集体挫折、TIM-3 靶点 2024 至 2025 年间相继失利的行业背景下，肿瘤免疫（IO）领域正在经历一场深刻的「后 TIGIT 时代」价值重构。长期以来，全球药企研发部门一直试图寻找能够在 PD-1/PD-L1 抑制剂响应率瓶颈（通常仅为 15% 至 30%）之外开辟第二增长曲线的下一个重磅靶点。在这场竞赛中，CD73（5'-核苷酸酶，NT5E）及其所在的 CD39-CD73-腺苷（Adenosine）免疫代谢轴，成为了极少数仍然拥有进行中注册 III 期临床试验（Phase 3）的「下一代免疫检查点」之一。

随着 Arcus Biosciences 与 Gilead Sciences 联合推进的小分子 CD73 抑制剂 quemliclustat（AB680）在胰腺癌 Phase 1b ARC-8 研究中取得 15.7 个月中位总生存期（mOS）、其关键 Phase 3 PRISM-1 研究完成患者入役并获 FDA 孤儿药认定，以及阿斯利康（AstraZeneca）抗 CD73 单抗 oleclumab 在 NSCLC PACIFIC-9 III 期研究中的持续推进，CD73 赛道正在迎来关键的数据验证周期。与此同时，中国资产以康方生物（Akeso）AK119（drebuxelimab）为代表，通过与首创 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗（ivonescimab, AK112）的协同联用，在本土与全球创新药市场上展现出独特的组合拳价值。

本文基于 ClinicalTrials.gov 全球临床试验数据库的精确口径计算、同行评审顶刊文献（如 Nature Medicine、The Lancet Oncology）及各家药企官方监管披露，对 CD73/腺苷通路进行全景式竞争格局剖析，为药物开发、BD 许可交易与临床立项决策提供参考。

1. 核心观点与首屏速览：后 TIGIT 时代的真机会还是又一个幻影？

针对许多药企 BD 负责人与研发立项决策者关心的核心问题——「CD73/腺苷轴究竟是具备临床落地前景的真机会，还是会像 TIGIT、TIM-3 那样在 Phase 3 阶段折戟？」，基于截至 2026 年 7 月的全球临床数据与研发进展，本文给出如下关键研判：

1. Phase 3 双线验证在即，并非无盲区泛化： CD73 赛道并未重蹈 TIGIT 在全癌种盲目展开的覆辙，而是高度聚焦于「腺苷富集度极高」的特定癌种。Arcus/Gilead 的 quemliclustat 专攻胰腺导管腺癌（PDAC），阿斯利康的 oleclumab 专攻 Stage III 不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）。这种精准锚定肿瘤微环境（TME）代谢特征的策略，使其 Phase 3 成功概率显著高于泛癌种盲拆。
2. 小分子与单抗形成差异化分工： 在组织致密、基质丰富的胰腺癌中，小分子 quemliclustat 展现出优异的组织穿透性与 PK/PD 特性，ARC-8 研究 mOS 达到 15.7 个月（相对历史化疗对照 8.5–11.7 个月，ORR 达到 38.5%）；而在肺癌与实体瘤血管瘤微环境中，单抗 oleclumab 与 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）的联合协同在 COAST 研究中将 10 个月 PFS 率从 39.2% 拉升至 64.8%（HR 0.44）。
3. 下游 A2A/A2B 受体拮抗剂受挫，阻断上游 CD73 酶活性成为主节点： 历史数据表明，Corvus 的 ciforadenant（CPI-444）与 Arcus 的 etrumadenant（AB928）等下游 GPCR 受体拮抗剂效果不及预期。从作用机制来看，直接阻断上游 CD73 催化 AMP 转化为腺苷的关键步骤，能够同时抑制 A2AR 和 A2BR 两条途径，已被证实是更具效能的靶向策略。
4. 中国跟随者的立项窗口在于「双抗/IO Backbone + CD73」联合平台，但需警惕联用转化的不确定性： 单纯开发抗 CD73 单单抗并与传统 PD-1 联用的 Fast-follow 空间已经封闭。康方生物（Akeso）AK119 曾尝试将 CD73 资产与自身强效双抗（如 PD-1/VEGF 依沃西单抗、PD-1/CTLA-4 卡度尼利单抗）联用，并设计 CD73×LAG-3 等双特异性分子（如 AK137），这条「组合平台」思路一度被视为差异化与 License-out 溢价的核心路径；但康方已于 2025-2026 年先后终止 AK119 与卡度尼利单抗、依沃西单抗的两项联用研究，提示该组合的临床转化风险被低估。对中国跟随者而言，更稳妥的方向是 CD73 小分子在腺苷富集冷肿瘤中的差异化适应症，而非复制康方的抗体联用路线。

表 1：全球 CD73/腺苷通路核心领跑资产与临床里程碑总览（截至 2026 年 7 月）

2. CD73-AMP-腺苷轴生物学机制：为何成为免疫代谢领域的「主控开关」？

要理解 CD73 的临床价值与差异化优势，必须回到肿瘤微环境中的免疫代谢（Immunometabolism）级联反应。

在健康组织中，细胞外腺苷三磷酸（ATP）的浓度极低。然而，在肿瘤组织内部，由于迅速生长导致的组织缺氧、营养匮乏以及化疗/放疗引起的肿瘤细胞坏死，大量的 ATP 被释放到细胞外空间。细胞外 ATP 原本是一种强烈的「危险信号」（DAMP），能够激活树突状细胞（DC）与巨噬细胞，促发抗肿瘤免疫应答。

然而，肿瘤细胞与免疫抑制性细胞（如 Treg、MDSC）演化出了一套利用外酶（Ecto-enzymes）进行免疫逃逸的代谢屏障：

[细胞外 ATP] 
      │
      ▼  (CD39 / ENTPD1 催化：切除两个磷酸基团)
  [AMP (一磷酸腺苷)] 
      │
      ▼  (CD73 / NT5E 催化：限速步骤，切除最后一个磷酸基团)
  [Adenosine (细胞外腺苷)] 
      │
      ├───────────────────────┬───────────────────────┐
      ▼                       ▼                       ▼
 [A2AR 受体 (Gs偶联)]    [A2BR 受体 (Gs/Gq偶联)]   [A1/A3 受体]
  (表达于 T细胞, NK细胞)   (表达于 髓系细胞, 缺氧TME)  (亲和力高, 效应相反)
      │                       │
      ▼                       ▼
  cAMP 升高 ──► PKA 激活 ──► 抑制 T细胞 TCR 信号, 阻断 IFN-γ 释放, 诱导 Treg

2.1 为什么说 CD73 是整条通路的限速酶（Rate-limiting Enzyme）？

在 CD39 将 ATP 转化为 AMP 后，CD73（5'-核苷酸酶，以糖基磷脂酰肌醇 GPI 锚定在膜表面，或以游离可溶性形式存在）负责将 AMP 水解为腺苷。分子生物学与酶动力学研究明确表明，AMP 向腺苷的转化是整条催化链条的限速步骤。因此，抑制 CD73 能够最大程度地阻断细胞外免疫抑制性腺苷的生成，重塑高腺苷微环境。

高浓度的腺苷与效应 T 细胞及 NK 细胞表面的 A2A 受体（A2AR）结合后，会激活腺苷酸环化酶（AC），导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平剧增，进而通过蛋白激酶 A（PKA）通路传导抑制性信号，使 T 细胞受体（TCR）下游的 ZAP70 磷酸化受阻，最终导致 T 细胞耗竭、细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌中断。

2.2 CD73 与 TIGIT、TIM-3、LAG-3 及 CD47 的机制差异对照

在肿瘤免疫检查点开发浪潮中，不同靶点背后的细胞生物学与免疫学作用机制有着本质区别。盲目将所有「非 PD-1 靶点」同质化对待是导致许多项目立项失败的主因。

• TIGIT / PVR 轴： 属于 Ig 超家族抑制性受体。TIGIT 表达于 T 细胞与 NK 细胞，与 CD226 竞争结合 PVR（CD155）。其 Phase 3（如 Roche tiragolumab 的 SKYSCRAPER 系列）失败的主要原因在于 PVR 表达的异质性以及 CD226 反向激活信号被过度抑制。
• TIM-3 / HAVCR2 轴： 表达于 T 细胞及髓系细胞，识别 Galectin-9、Phosphatidylserine 等多重配体。其 Phase 3（如 诺华 sabatolimab 的 STIMULUS-MDS2）由于缺乏明确的预测性生物标志物（Predictive Biomarker）且未能显著拉开 OS 差距而终止。
• LAG-3 / CD223 轴： 结合 MHC-II 类分子及 FGL1，属于经典 T 细胞抑制受体。BMS 的 relatlimab（与 nivolumab 联用）已获 FDA 批准用于黑色素瘤，验证了其受体阻断逻辑。
• CD73 / NT5E 轴： 不属于受体-配体结合阻断，而是代谢酶抑制（Enzymatic Inhibition）。 CD73 改变的是肿瘤微环境中的化学底物浓度（降低腺苷、累积 AMP/ATP）。这种代谢层面的干预对于胰腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）等缺乏免疫细胞浸润但代谢极其活跃的「冷肿瘤」具备天然的物理与化学破坏机制。

3. 小分子领跑者：quemliclustat（AB680）胰腺癌 ARC-8 数据与 PRISM-1 Phase 3 设计

在全球 CD73 抑制剂的研发格局中，Arcus Biosciences 与 Gilead 共同开发的 quemliclustat（AB680）代表了小分子抑制剂路线的最高学术与临床水平。

3.1 ARC-8 研究：Nature Medicine 顶刊同行评审数据解析

2026 年初，Arcus 在国际顶级医学期刊 Nature Medicine 上公开发表了 quemliclustat 联合 zimberelimab（PD-1 单抗）及吉西他滨/蛋白结合型紫杉醇（G/nP）一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的 Phase 1/1b ARC-8 临床研究最终结果（NCT03727880）。

在该研究中，在推荐 II 期剂量（RP2D，100mg IV 静脉滴注 Q2W）队列中，临床数据显示出跨越式的生存获益：

• 中位总生存期（mOS）： 达到了 15.7 个月（在 100mg 最佳剂量观察队列中甚至达到了 19.3 个月）。作为对比，历史一线化疗的 mOS 大致落在 8.5–11.7 个月区间：MPACT 关键研究（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）为 8.5 个月，NAPOLI-3 研究的 NALIRIFOX 方案为 11.1 个月（其白蛋白紫杉醇/吉西他滨对照组为 9.2 个月），CanStem111P 研究为 11.7 个月。
• 客观缓解率（ORR）： 达到了 38.5%（历史化疗对照通常在 23% 左右）。
• 疾病控制率（DCR）： 达到 77.8%。
• 中位无进展生存期（mPFS）： 达到 6.3 个月。

3.2 关键 Phase 3 PRISM-1 临床设计与里程碑预测

基于 ARC-8 优异的 1b 期数据，Arcus 与 Gilead 于 2024 年底启动了全球随机、双盲、对照 Phase 3 注册临床试验 PRISM-1（NCT06608927）。

• 入组规模与方案： 计划入组约 610 例未经治疗的转移性 PDAC 患者，按 1:1 随机接受 quemliclustat + G/nP 化疗，对比安慰剂 + G/nP 化疗。
• 主要终点： 总生存期（OS）。
• 入役进展： 根据 Arcus 投资者关系官方披露，PRISM-1 已于 2025 年 9 月完成全部患者入役（Enrollment Complete）。
• 监管激励： FDA 已于 2025 年 7 月 10 日 官方授予 quemliclustat 用于治疗胰腺癌的孤儿药认定（Orphan Drug Designation, ODD）。
• 预计读出时间： 预设的关键 OS 中期分析（Interim Analysis）及最终数据预计将于 2027 年上半年（2027 H1） 正式读出。

3.3 小分子 vs 单抗：为何胰腺癌偏爱小分子？

在胰腺癌这类被称为「癌中之王」的实体瘤中，结缔组织增生（Desmoplasia）形成的致密纤维基质导致基质间质压（IFP）极高，分子量高达 150 kDa 的单克隆抗体很难有效穿透血肿瘤屏障深入病灶中心。

相比之下，quemliclustat 作为强效、选择性小分子 CD73 抑制剂（Ki < 100 pM），分子量小、组织分布容积大，能够迅速扩散至致密的胰腺癌基质深处，持续保持对膜表面及游离 CD73 酶活性的 90% 以上抑制率。这是 quemliclustat 能够打破胰腺癌 IO 免疫治疗无效魔咒的关键分子基础。

4. 抗体领跑者：AZ oleclumab（MEDI9447）从 COAST 到 PACIFIC-9 的 NSCLC 突破

如果说 quemliclustat 验证了小分子在胰腺癌中的可行性，那么阿斯利康（AstraZeneca）的 oleclumab（MEDI9447）则代表了抗 CD73 单克隆抗体在肺癌领域的标杆。

4.1 COAST II 期研究：突破放化疗后 Stage III NSCLC 的维持治疗瓶颈

在著名的 COAST 研究（NCT03822351）中，阿斯利康在同步放化疗（cCRT）后未发生疾病进展的不可切除 Stage III NSCLC 患者中，评估了度伐利尤单抗（durvalumab, PD-L1 单抗）联合 oleclumab（抗 CD73）或 monalizumab（抗 NKG2A）对比度伐利尤单抗单药维持治疗的疗效。

发表于 The Lancet Oncology 的结果显示：

• ORR 提升： durvalumab + oleclumab 组的 ORR 达到了 30.0%，而 durvalumab 单药组仅为 17.9%。
• 10 个月 PFS 率： 联合组达到了 64.8%，显著高于单药组的 39.2%。
• 疾病进展或死亡风险： 联合组相比单药组降低了 56%（HR = 0.44, 95% CI: 0.22–0.89）。

4.2 全球 Phase 3 PACIFIC-9 试验设计与 2026 年读出窗口

基于 COAST 的强劲数据，阿斯利康迅速开展了全球三期注册临床试验 PACIFIC-9（NCT05221840）。

PACIFIC-9 将全球约 999 例 Stage III 不可切除 NSCLC 患者按 1:1:1 随机分为三组：

1. 度伐利尤单抗 + oleclumab（CD73）
2. 度伐利尤单抗 + monalizumab（NKG2A）
3. 度伐利尤单抗 + 安慰剂

根据阿斯利康 2025/2026 官方临床试验报告（Clinical Trials Appendix），PACIFIC-9 被列为重点监控的 Phase 3 里程碑项目，其主要终点（盲态独立中心复核 BICR 评定的 PFS）预计将在 2026 年下半年至 2027 年 正式披露。如果 PACIFIC-9 取得阳性结果，oleclumab 将有望成为全球首个获批上市的 CD73 靶点生物药。

5. A2A/A2B 腺苷受体拮抗剂的折戟与 CD73 主节点策略的胜出

在评估 CD73/腺苷通路时，回顾整条通路的开发历史对于理解当下的竞争格局至关重要。过去十年中，全球药企曾针对该通路中的不同靶点采取了两种截然不同的策略：

1. 上游酶抑制策略（Upstream Enzymatic Inhibition）： 靶向 CD39 或 CD73，阻断腺苷生成。
2. 下游受体阻断策略（Downstream GPCR Antagonism）： 靶向 G 蛋白偶联受体 A2AR 或 A2BR，阻断腺苷与免疫细胞结合。

5.1 A2A/A2B 受体拮抗剂为什么纷纷受挫？

• Corvus Pharmaceuticals 的 ciforadenant (CPI-444)： 作为最早进入临床的小分子 A2AR 拮抗剂之一，在 RCC 和 NSCLC 单药或联用 pembrolizumab 的研究中，缓解率低，难以产生持久的临床获获，项目最终停滞或转向其他自免适应症。
• Arcus Biosciences 的 etrumadenant (AB928)： 双重 A2AR/A2BR 拮抗剂。尽管设计理念上试图同时阻断两条受体，但在 ARC-4（前列腺癌）、ARC-6（结直肠癌）等多项 II 期研究中，数据未达到预期强度的 ORR 提升，Arcus 随后大幅削减了 etrumadenant 的资源投入，转而全面押注上游小分子 CD73 抑制剂 quemliclustat。
• AstraZeneca 的 AZD4635： 在晚期实体瘤的单药及联合度伐利尤单抗研究中，同样因疗效有限而终止临床开发。

5.2 为什么 CD73 节点比 A2AR/A2BR 更具胜率？

从受体生物学角度看，腺苷受体家族包含 A1、A2A、A2B 和 A3 四种亚型。在缺氧的肿瘤微环境中，腺苷浓度可飙升至正常组织的高达 100 倍（微摩尔级）。

在极高浓度的腺苷竞争下，选择性 A2AR 拮抗剂很容易被高浓度内源性底物完全冲刷掉；而若要完全阻断 A2AR 和 A2BR，所需的药物剂量往往会触及中枢神经系统（A2AR 在脑部广泛表达）的毒性上限。

相反，靶向上游 CD73 酶活性，属于「抽干池塘里的水」（切断源头产物），而不是在池塘边「用闸门挡水」。 一旦 CD73 被有效抑制，不仅 A2A 和 A2B 途径的过度激活被同时解除，还能避免下游受体阻断不彻底的问题。

表 2：CD73 抗体 vs CD73 小分子 vs A2A/A2B 受体拮抗剂三大技术路线对比

6. 中国资产格局：Akeso AK119 领跑、与 ivonescimab/cadonilimab 的组合拳平台

在中国本地管线中，针对 CD73/NT5E 靶点的开发呈现出明显的头尾分化现象。基于 ClinicalTrials.gov 全球数据库的严格口径提取，截至 2026 年 7 月，以 CD73 / NT5E 为严格关键词的干预性临床试验在全球共有 70 项。

在这 70 项研究中，申办方分布呈现出高度集中的特征：

1. 阿斯利康 / MedImmune 家族： 17 项试验（全球第一）。
2. 康方生物 (Akeso) 家族： 8 项试验（含 Akesobio Australia 实体，中国申办方第一）。
3. Arcus Biosciences： 4 项试验。
4. Trishula Therapeutics： 3 项试验。
5. 中国北京协和医院/信达生物/和铂医药等： 约 11 家中国本土药企及临床机构参与布局。

6.1 康方生物 AK119（drebuxelimab）：中国领跑者的差异化打法

（2026 年 3 月重要进展更新） 据 ApexOnco、LARVOL Delta 等行业媒体 2026-03-11 报道，康方生物以「研发战略优先级调整（strategic reprioritization）」为由，已终止其 AK119（drebuxelimab）联用依沃西单抗（ivonescimab）的 Phase Ib/II NSCLC 研究（AK119-201，入组由计划的 114 例下调至 59 例后终止）。这是康方 CD73 组合平台在一年内的第二次收缩——早在 2025 年 2 月，AK119 联用卡度尼利单抗（cadonilimab）的试验也已终止。下文所述「AK119 + 依沃西单抗」作为全球最具竞争力 CD73 组合方案之一的判断需要修正：康方虽未完全退出 CD73（AK137 CD73×LAG-3、AK119 单药及个别联用仍在推进），但其旗舰联用策略已明显收缩，中国跟随者以「双抗 Backbone + CD73」组合出海的窗口比原先预想更窄。

康方生物的 AK119（drebuxelimab）是中国首个进入临床阶段的抗 CD73 单克隆抗体。与传统的 CD73 单抗仅起阻断作用不同，AK119 采用了独特的 Fc 段改造（Fc-engineered）人源化 IgG1 结构。

AK119 在结合 CD73 阻断其酶活性的同时，能够通过其特异性 Fc 段有效交叉联结（Cross-linking）B 细胞表面的 FcγRIIb 受体，在不诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）破坏免疫细胞的前提下，促使 CD73 快速从细胞膜表面内吞（Internalization）并降解，从而实现对 CD73 酶活性的双重、持久抑制。

AK119 分子双重作用机制：
1. Fab 段高亲和力结合 CD73 催化位点 ──► 瞬间封堵 AMP 转化
2. Fc 改造段特异性结合 B 细胞 FcγRIIb ──► 诱导 CD73 膜表面网格蛋白依赖性内吞/降解

更重要的是，康方生物并没有将 AK119 作为独立的单抗资产孤立开发，而是将其融入到了公司庞大的双抗 IO 平台中：

• AK119 + 依沃西单抗（ivonescimab, AK112, PD-1/VEGF 双抗）： 康方曾针对晚期实体瘤、NSCLC 及胰腺癌展开 Phase 1b/2 期联合研究（AK119-201），设计逻辑是 VEGF 阻断改善肿瘤血管通透性、协同 CD73 阻断解除代谢抑制、再叠加 PD-1 激活 T 细胞，形成三重抗肿瘤微环境重构。但该 NSCLC 联用研究已于 2026 年 3 月被康方以战略优先级调整为由终止，对其 CD73 组合平台构成实质性收缩。
• AK119 + 卡度尼利单抗（cadonilimab, AK104, PD-1/CTLA-4 双抗）： 此前在消化道肿瘤（如胃癌、食管癌）中展开的联合探索，已于 2025 年 2 月终止。
• AK137（CD73 × LAG-3 双特异性抗体）： 康方生物基于其双抗技术平台，进一步将 CD73 靶点与 LAG-3 靶点融合，推出了全球首创的 CD73×LAG-3 双抗 AK137（NCT06691360），已于 2024 年底正式启动临床研究。

6.2 中国本土 CD73/腺苷通路相关管线全景表

除康方生物外，中国本土多家创新药企也对 CD73 靶点进行了差异化布局。

表 3：中国本土药企 CD73 及腺苷轴关键资产列表

7. 药企 BD 与立项决策框架：如何把脉 CD73 窗口期？

针对准备在 CD73/腺苷领域进行自主立项、管线引进（In-licensing）或对外授权（License-out）的药企决策团队，我们提出以下四维决策框架：

7.1 决不能做的事：单纯开发「抗 CD73 单抗 + 经典 PD-1」Fast-follow

随着 阿斯利康 oleclumab PACIFIC-9 进入 3 期尾声、康方 AK119 深度绑定双抗，单独开发一个普通的抗 CD73 单抗并试图找别人的 PD-1 单抗做联用，在商业上已无任何溢价空间。此类方案既无法在临床疗效上超越 quemliclustat 的胰腺癌 mOS 15.7 个月，也无法在肺癌中对抗 oleclumab 的规模优势。

7.2 推荐立项方向一：小分子 CD73 抑制剂的差异化适应症开发

目前全球在 Phase 3 阶段的小分子 CD73 抑制剂仅有 Arcus 的 quemliclustat。小分子在合成成本（COGS）、口服给药可行性以及致密结缔组织肿瘤（胰腺癌、胆道癌、三阴性乳腺癌）穿透上具有天然优势。如果本土企业具备优质的小分子 CD73 抑制剂结构（尤其是具备良好 PK 且口服生物利用度高的分子），应果断锁定胰腺癌或胆管癌等腺苷高度富集的冷肿瘤，进行差异化化疗/IO 联合攻坚。

7.3 推荐立项方向二：以 PD-1/VEGF 或 PD-1/CTLA-4 双抗为 Backbone 的三联/双抗方案

在 IO 领域，单纯 PD-1 单抗增效的边际收益正在递减。正如康方生物曾尝试将 AK119 与依沃西单抗（ivonescimab）联合，PD-1/VEGF 的血管归一化效应与 CD73 的腺苷解除效应在机制上具备高度协同逻辑（尽管康方已于 2026-03 终止该具体联用研究，组合协同的设计思路仍可为中国后来者提供差异化参考）。对于拥有强效 IO 双抗资产的企业，CD73 仍是值得探索的装载或联合元件，但需警惕康方收缩所传递的临床转化风险信号。

7.4 关键里程碑催化剂（Milestone Catalysts）观察时间表

在推进任何 BD 交易前，必须密切监控以下三大时间节点的数据读出：

1. 2026 H2 – 2027 H1： 阿斯利康 PACIFIC-9 Phase 3 主分析读出（决定 CD73 单抗在 NSCLC 是否能获得全球首个 FDA 批准）。
2. 2027 H1： Arcus / Gilead PRISM-1 Phase 3 结果读出（决定小分子 CD73 在胰腺癌中能否真正落地成为一线标准治疗方案）。
3. 2026-2027： 康方生物 AK119 + 依沃西单抗 II 期扩展队列数据及 AK137（CD73×LAG-3） Phase 1 剂量爬坡数据披露。

8. 常见问题解答（FAQ）

CD73 抑制剂和 PD-1/PD-L1 是同一类药吗？为什么 CD73 要强调与免疫检查点联用？

CD73 抑制剂和 PD-1/PD-L1 属于完全不同的作用机制。PD-1/PD-L1 属于细胞表面受体介导的蛋白免疫检查点，直接解除 T 细胞受体的刹车信号；而 CD73 是一种外酶（Ecto-enzyme），属于免疫代谢检查点，通过催化 AMP 生成腺苷来制造抑制性微环境。

单药使用 CD73 抑制剂通常不足以直接杀伤肿瘤，因为即便清除了腺苷抑制，T 细胞表面仍可能存在 PD-1 或 CTLA-4 等其他受体刹车。因此，CD73 抑制剂几乎 100% 必须与 PD-1/PD-L1 或 PD-1 双抗及化疗联合使用，以实现「解除代谢抑制 + 解除受体刹车 + 释放肿瘤抗原」的三重协同。

quemliclustat 是小分子、oleclumab 是抗体，二者在胰腺癌和 NSCLC 上为何选择了不同适应症？

这种适应症的分化源于两种分子格式的物理化学特性与肿瘤生物学特征匹配：

胰腺癌（PDAC）具有极度致密、无血管的结缔组织基质，间质压力极大，分子量为 150 kDa 的单克隆抗体很难有效渗透到病灶中心。而 quemliclustat 是小分子（< 600 Da），组织穿透力极强，能轻松弥散至胰腺癌基质深处抑制 CD73 酶活。

相反，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤微环境血管丰富，且放化疗后淋巴引流良好，抗体 oleclumab 能够利用其半衰期长、血清稳定性高的优势，持续阻断循环与肿瘤局部中的 CD73，实现长效维持。

PRISM-1 和 PACIFIC-9 两个 Phase 3 哪个更可能率先获批？预期批准时间线？

从临床进度看：

• PACIFIC-9（oleclumab + durvalumab）： 预计将在 2026 下半年至 2027 初率先披露 Phase 3 主要终点（PFS）。如果数据阳性，有望在 2027 年 率先递交 BLA/BLA 申请并获得批准。
• PRISM-1（quemliclustat + 化疗）： 已于 2025 年 9 月完成入役，由于主要终点为总生存期（OS），数据读出预计在 2027 年上半年。若读出阳性，鉴于其已获得 FDA 孤儿药认定，有望在 2027 下半年至 2028 年 获批上市。

康方生物的 AK119（drebuxelimab）为什么优先和依沃西单抗（ivonescimab, PD-1/VEGF）联用而不是单药？

因为单药抗 CD73 抗体的缓解率（ORR）在早期临床中通常低于 10%，单独开发单药商业价值极低。依沃西单抗（AK112）作为全球首创的 PD-1/VEGF 双抗，已经在头对头帕博利珠单抗（K 药）的 Phase 3 中验证了其强效的抗肿瘤与血管归一化能力。

VEGF 阻断能够打通肿瘤血管、降低高间质压，促进 AK119 与 T 细胞浸润；同时 CD73 阻断解除腺苷对 T 细胞的代谢毒性，PD-1 阻断激活 T 细胞杀伤。这种三效合一的协同机制曾使 AK119 + 依沃西单抗被视为全球最具潜力的 CD73 组合方案之一。

（2026-03 进展更新） 需要提醒的是，上述联用逻辑虽在机制上成立，康方却已于 2026 年 3 月终止 AK119 + 依沃西单抗的 NSCLC Phase Ib/II 研究、并于 2025 年 2 月终止 AK119 + 卡度尼利单抗联用，理由均为研发战略优先级调整。这说明该组合的临床前景正被重新评估，中国跟随者不宜再将「AK119 + 依沃西」当作现成可复制的标杆，而应回到「CD73 小分子差异化适应症」或全新双抗格式上寻找机会。

如果 PRISM-1 失败，CD73 赛道会像 TIGIT 一样集体沉寂吗？哪些联用策略能救场？

如果 PRISM-1（胰腺癌）失败，CD73 赛道在胰腺癌领域的估值确实会遭受重创。然而，CD73 赛道并不会彻底沉寂，原因在于它拥有 PACIFIC-9（NSCLC）双线并行 的缓冲垫。

如果胰腺癌化疗联合方案失败，后续的救场策略将集中在：

1. 更强效的 Backbone 替换： 从普通 PD-1 单抗升级为 PD-1/VEGF 或 PD-1/CTLA-4 双抗联用（如 Akeso 的策略）。
2. 双特异性抗体格式： 如 Bicara 的 EGFR × CD73（BCA101）或 Akeso 的 CD73 × LAG-3（AK137），利用双抗的靶向归巢能力提升局部药效。

中国药企在 CD73/腺苷通路上进行全球 License-out 的核心卖点是什么？

海外大药企（MNC）在 CD73 通路上的核心痛点在于：单纯的 CD73 单抗已经无法提供足够的临床差异化，且 MNC 自身缺乏强效的次世代 IO Backbone。中国药企的极佳卖点在于「CD73 资产 + 首创双抗 Backbone」的组合出海，或者提供具备高组织穿透力与优异 PK/PD 特性的第二代小分子 CD73 抑制剂。

9. 参考资源与权威来源

• Nature Medicine 官方同行评审论文 (ARC-8 Study):
  Quemliclustat and chemotherapy with or without zimberelimab in metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase 1 trial (ARC-8). Nature Medicine (2026).
  https://www.nature.com/articles/s41591-026-04283-z — 权威证实 quemliclustat 胰腺癌 mOS 达到 15.7 个月，RP2D 为 100mg。
• Arcus Biosciences 官方投资者关系新闻稿 (PRISM-1 Phase 3 & FDA 孤儿药认定):
  Arcus Biosciences' Quemliclustat Receives Orphan Drug Designation for Pancreatic Cancer. (2025-07-10).
  https://investors.arcusbio.com — 披露 PRISM-1 于 2025 年 9 月完成入役、预计 2027 H1 读出及 FDA 孤儿药认定详情。
• ClinicalTrials.gov 官方试验注册库 (PRISM-1 & PACIFIC-9):
  PRISM-1 Study in First-Line Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (NCT06608927).
  https://clinicaltrials.gov/study/NCT06608927
  PACIFIC-9: Durvalumab Plus Oleclumab or Monalizumab in Unresectable Stage III NSCLC. (NCT05221840).
  https://clinicaltrials.gov/study/NCT05221840 — 包含全球 Phase 3 入组规模、给药方案及盲态独立复核终点。
• The Lancet Oncology 官方同行评审论文 (COAST Study):
  Durvalumab plus oleclumab or monalizumab in patients with stage III unresectable non-small-cell lung cancer (COAST): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
  https://www.thelancet.com/journals/lanonc — 提供 oleclumab + durvalumab 显著拉升 ORR (30.0%) 及 10 个月 PFS 率 (64.8%) 的对照临床数据。
• 康方生物 (Akeso) 官方新闻发布与管线披露:
  Akeso Ivonescimab (PD-1/VEGF) in Combination with Drebuxelimab (CD73, AK119) Clinical Update.
  https://www.akesobio.com — 披露 AK119 独立及与依沃西单抗 (AK112)、卡度尼利单抗 (AK104) 联合探索的 Phase 1b/2 临床进展与双抗平台。

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