遗传性血管性水肿（HAE）全球竞争格局：血浆激肽释放酶/缓激肽通路从单抗、口服小分子到CRISPR基因编辑

遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema, HAE）是一种常染色体显性遗传的罕见病，全球患病率约为 1:50,000。由于 SERPING1 基因突变导致 C1 酯酶抑制剂（C1-INH）功能缺陷或缺乏，患者接触系统级联反应异常激活，产生过量的缓激肽（Bradykinin），引起皮肤、胃肠道及上呼吸道无预警的反复水肿。其中喉头水肿若未及时干预，致死率高达 30%。

长久以来，HAE 的治疗依赖于外源性 C1-INH 替代或急性期皮下/静脉注射多肽。然而在 2025 年至 2026 年间，HAE 治疗领域迎来了前所未有的范式转变：2025 年，首个口服急救（On-demand）小分子 sebetralstat（Ekterly）、首个 ASO 反义寡核苷酸预防疗法 donidalorsen（Dawnzera）以及首个抗 FXIIa 单抗 garadacimab（Andembry）在美欧日集中获批；进入 2026 年，Intellia 研发的全球首个体内 CRISPR/Cas9 基因编辑疗法 lonvo-z（NTLA-2002）III 期 HAELO 临床试验取得里程碑式阳性结果并登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM），拟于 2026 年下半年递交 BLA，开启了一次性治愈 HAE 的历史拐点。

本文基于 ClinicalTrials.gov 全球数据库（包含截至 2026 年 7 月 25 日的 595,630 项研究快照中的 88 项 HAE 严格临床试验）、FDA/EMA/NMPA 权威监管审评卷宗及各大药企 2026 年最新 IR 披露，系统梳理 HAE 的 5 类分子机制、商业化产品阵营、2025-2026 新药数据对比、在研管线分布，并深入探讨中国小核酸企业在血浆激肽释放酶（PKK/KLKB1）通路的 License-Out 机会与本土药物可及性缺口。

HAE的血浆激肽释放酶/缓激肽通路机制：5类机制如何精确切断水肿风暴？

了解 HAE 的竞争格局，首先需要深刻剖析其发病机制的分子级联反应。HAE 绝非单纯的变态反应，而是一条由凝血/接触系统（Contact System）驱动的蛋白酶级联信号通路。

1.1 接触系统级联与C1-INH刹车失灵

当血管内皮受到创伤、感染或压力等刺激时，凝血因子 XII（FXII）接触带负电荷的表面被激活为 FXIIa。FXIIa 进一步将酶原前激肽释放酶（Prekallikrein, PKK，由 KLKB1 基因编码）剪切为活性血浆激肽释放酶（Plasma Kallikrein, PK）。血浆激肽释放酶不仅能反向激活更多的 FXII（构成正反馈放大回路），更重要的是切断高分子量激肽原（HMWK），释放出强效的九肽——缓激肽（Bradykinin）。

缓激肽与血管内皮细胞上的缓激肽 B2 受体（Bradykinin B2 Receptor）结合，激活下游信号通路，导致血管通透性激增、血浆外渗，从而引发局部的严重水肿。

在正常人体内，C1 酯酶抑制剂（C1-INH）是这条级联反应的主要天然“刹车”，能够同时抑制 C1r/C1s、FXIIa 和血浆激肽释放酶。C1-INH 机制与补体系统的交织，可参照我们在[[complement-inhibitor-competitive-landscape-iptacopan-crovalimab-geographic-atrophy-guide|补体抑制剂竞争格局]]中的详细讨论。而在 HAE 患者中，由于 C1-INH 的缺失或功能障碍，刹车彻底失灵，导致缓激肽暴发性生成。

1.2 5类治疗机制的分子靶点映射

针对上述级联反应的各个关口，全球药企开发出了 5 类精准干预机制：

C1-INH 替代疗法：直接补充外源性血浆提取或重组 C1-INH，重新恢复天然刹车。代表药物如 Berinert、Cinryze、Ruconest。
血浆激肽释放酶（PK）抑制剂：切断 HMWK 产生缓激肽的关键酶。
- 大分子单抗：lanadelumab（拉那利尤单抗）、navenibart（STAR-0215）；
- 口服小分子：berotralstat（Orladeyo，长期预防）、sebetralstat（Ekterly，急性急救）；
- 多肽/其它：ecallantide（Kalbitor，早期注射用多肽）。
抗 FXIIa 抑制剂：封堵最上游的启动酶 FXIIa，阻断其激活 PKK。代表药物为 garadacimab（抗 FXIIa 单抗）。FXIIa 与凝血级联的交织，可对照[[factor-xi-fxia-inhibitor-competitive-landscape-abelacimab-asundexian-milvexian-guide|FXI/FXIIa抑制剂竞争格局]]。
缓激肽 B2 受体拮抗剂：在终端阻断缓激肽与内皮细胞受体的结合。
- 注射型多肽：icatibant（艾替班特，Firazyr）；
- 口服小分子：deucrictibant（PHVS416 / PHVS719）。
核酸与基因编辑疗法（靶向 KLKB1 / PKK）：从源头降低 PKK 蛋白表达，或永久敲除 KLKB1 基因。
- ASO 反义寡核苷酸：donidalorsen（Dawnzera）；
- siRNA 小核酸：ADX-324、舶望制药 PKK siRNA（BW-001）；
- 体内 CRISPR 基因编辑：lonvo-z（lonvoguran ziclumeran / NTLA-2002）。

1.3 临床需求演进：从保命、预防到追求“零发作”

HAE 的临床管理分为两大场景：急性发作处理（On-demand / Emergency Treatment） 和 长效长期预防（Long-term Prophylaxis, LTP）。

传统的急救与预防手段均为皮下或静脉注射。对患者而言，频繁注射带来极大的心理负担与依从性挑战；此外，即使在传统预防药物控制下，许多患者每月仍有 0.5 至 2 次突破性发作（Breakthrough Attacks）。因此，当前全球 HAE 研发的核心临床诉求已演变为：口服给药替代注射（口服急救/口服预防）、超长效给药（每 3-6 个月一针），以及追求一次性基因编辑实现终身“零发作”（Zero Attacks）。

已获批HAE药物全景分层：预防端vs急救端矩阵

截至 2026 年 8 月，全球已有多款不同机制的 HAE 疗法成功商业化，形成了清晰的场景与机制分层。

2.1 C1-INH替代与短效急救多肽（Firazyr/艾替班特）

第一代与第二代 HAE 药物奠定了疾病治疗的基础。外源性 C1-INH（如 CSL Behring 的 Berinert、Takeda 的 Cinryze 及 Pharming 的重组 C1-INH Ruconest）在过去数十年间是急性急救和短效预防的标准方案。然而，血液制品来源受限、重组蛋白半衰期短（仅数小时至数十小时）、需要频繁静脉输注，限制了其广泛使用。

2008 至 2011 年间，Takeda（原 Shire）推出的 icatibant（艾替班特，Firazyr） 成为首个皮下注射的缓激肽 B2 受体拮抗剂多肽。icatibant 能在 30 分钟内迅速缓解水肿症状，至今仍是全球最经典的急救预充针药物，并已在中国获批上市。但作为皮下注射多肽，icatibant 带来明显的注射部位疼痛与红肿反应，且无法用于日常预防。

2.2 预防端基石：lanadelumab单抗与每日口服小分子berotralstat

2018 年，FDA 批准了 Shire/Takeda 的 lanadelumab（拉那利尤单抗，Takhzyro），这是全球首个靶向血浆激肽释放酶的全人源单抗（IgG1）。HELP III期关键临床试验（NCT02586805）结果显示，每 2 周皮下注射 300mg lanadelumab 可使 HAE 月均发作率显著降低 87%，每 4 周注射可降低 73%。lanadelumab 的推出一举重塑了全球长期预防市场，成为目前全球销售额最高的 HAE 预防药（2025 年全球销售额逾 12 亿美元）。

2020 年，BioCryst 研发的 berotralstat（Orladeyo） 获得 FDA 批准，成为全球首个每日一次口服的血浆激肽释放酶小分子抑制剂（用于 12 岁及以上长期预防）。APeX-2 III 期临床显示其能将月均发作率降低约 44%。虽然疗效数值略逊于 lanadelumab 单抗，但口服胶囊带来的极佳便利性使其在轻中度患者中迅速抢占市场，2025 年全球销售额超过 4.5 亿美元。

2.3 已获批HAE药物全景对比表（机制/途径/给药频率/中国状态）

为了让读者直观把控目前全球已上市 HAE 药物的横向格局，下表梳理了截至 2026 年 8 月的完整审评与临床特征：

药物通用名 (商品名)	研发/许可企业	作用机制/分子类型	临床应用场景	给药途径与频率	全球首批时间	中国NMPA注册状态	关键临床疗效指标
icatibant (Firazyr)	Takeda (原Shire)	缓激肽 B2 受体拮抗剂 / 9肽	急性发作急救 (On-demand)	皮下注射 (SC)，发作时按需	FDA 2011 / EU 2008	已批准上市 (2021)	缓解疼痛/水肿中位时间 < 2.0 小时
C1-INH (人源/重组) (Berinert/Cinryze/Ruconest)	CSL Behring / Takeda / Pharming	替代 C1-INH 抑制剂 / 蛋白	急性急救 & 短效预防	静脉输注 (IV) / 皮下注射 (SC)	FDA 2009 起陆续获批	未进口注册 (仅个别博鳌特许)	替代内源性缺陷蛋白，半衰期 30-60 小时
lanadelumab (Takhzyro)	Takeda	血浆激肽释放酶抑制剂 / 全人源单抗	长期预防 (LTP)	皮下注射 (SC)，每 2 周或 4 周 1 次	FDA 2018-08 / EU 2018	已批准上市 (2020-12)	HELP III期：月发作率降低 87% (300mg Q2W)
berotralstat (Orladeyo)	BioCryst	血浆激肽释放酶小分子抑制剂	长期预防 (LTP)	口服胶囊，每日 1 次 (QD)	FDA 2020-12 / EU 2021	临床 III 期进行中	APeX-2 III期：月发作率降低 44%
sebetralstat (Ekterly)	KalVista Pharmaceuticals	血浆激肽释放酶小分子抑制剂	急性发作急救 (On-demand)	口服片剂，发作时按需 (≥12岁)	FDA 2025-07-03	临床 III 期招募中	KONFIDENT III期：症状开始缓解中位 1.61 小时
donidalorsen (Dawnzera)	Ionis / Otsuka	PKK ASO 反义寡核苷酸 (GalNAc偶联)	长期预防 (LTP)	皮下注射 (SC)，每 4 周或 8 周 1 次	FDA 2025-08-21 / EU 2026-01	尚未在中国申报 IND	OASIS-HAE III期：月发作率降低 81% (Q4W)
garadacimab (Andembry)	CSL Behring	激活因子 XIIa (FXIIa) 抑制剂 / 单抗	长期预防 (LTP)	皮下注射 (SC)，每 4 周 1 次	FDA 2025-06 / EU 2025	临床 III 期进行中	VANGUARD III期：月发作率降低 87%，62% 零发作

数据来源：FDA/EMA/NMPA 审评公开信息、各大药企 IR 财报，截至 2026 年 8 月核验。

2025年三款First-in-Class集中获批：HAE预防与急救范式转变

2025 年是 HAE 治疗史上里程碑式的一年，三款具有划时代意义的 First-in-Class 疗法相继斩获监管批准，彻底扭转了急救与预防端的用药格局。

3.1 Sebetralstat（Ekterly）：首个口服急救小分子的关键数据（KONFIDENT III期）

长期以来，HAE 急性发作的救命药仅有皮下注射的 icatibant 或静脉输注的 C1-INH。患者发作时必须寻找针头、配药并自我注射，往往导致治疗延迟。

2025 年 7 月 3 日，FDA 正式批准了 KalVista Pharmaceuticals 研发的 sebetralstat（商品名：Ekterly）（KalVista 于 7 月 7 日对外公布），用于 12 岁及以上 HAE 患者的急性发作急救。这是全球首个且唯一获批的口服急救 HAE 疗法。英国 MHRA 于同月、欧盟 EMA 于 2025 年 9 月相继批准，日本 PMDA 亦随后跟进。

发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM 2024;391:32-43）的 KONFIDENT 阶段 III 临床试验（NCT05259917）研究了 136 例 HAE 患者的 264 次发作。结果显示：

300mg 口服 sebetralstat 组患者达到“症状开始缓解”的中位时间仅为 1.61 小时（安慰剂组为 6.72 小时，P < 0.001）；
达到“发作严重程度降低”的中位时间为 1.79 小时（安慰剂组 > 9.0 小时）；
从发作感知到自行吞服片剂的中位延迟仅为 41 分钟（传统注射药物中位延迟通常超过 2-3 小时）。

口服给药极大地缩短了发作到给药的时间窗，显著降低了喉头水肿窒息的致命风险。

3.2 Donidalorsen（Dawnzera）：首个RNA反义寡核苷酸（ASO）预防疗法

2025 年 8 月 21 日，FDA 批准了 Ionis Pharmaceuticals 与大冢制药（Otsuka）联合开发的 donidalorsen（商品名：Dawnzera）。这是全球首个获批用于 HAE 长期预防的 RNA 靶向疗法（GalNAc 偶联 ASO）。欧盟委员会（EC）随后于 2026 年 1 月 21 日批准该药。该药采用的 GalNAc/LICA 递送及小核酸原料供应链背景，可参考[[sirna-galnac-oligonucleotide-raw-material-supplier-qualification-china-cdmo|siRNA/GalNAc原料供应商资质]]的专题解析。

donidalorsen 通过特异性结合 Prekallikrein（PKK）mRNA 并促进其降解，阻断 PKK 蛋白的合成。OASIS-HAE III 期临床试验（NCT05139810，90 例 12 岁及以上患者）关键数据包括：

每 4 周皮下注射 80mg 组，月均 HAE 发作率较安慰剂组显著降低 81%（月发作 0.44 次 vs 安慰剂 2.26 次，P < 0.001）；
每 8 周给药组，发作率降低 55%；
在 OASISplus 长期开放拓展试验中，持续给药 1 年的患者月均发作率降低幅度进一步扩大至 94%；
从 lanadelumab 单抗成功转换至 donidalorsen 治疗的患者，在转换后 16 周内发作率进一步降低了 62%。

donidalorsen 的批准标志着小核酸 ASO 正式迈入罕见蛋白级联疾病的长期预防阵营。

3.3 Garadacimab（Andembry）：首个抗FXIIa单抗与儿科IIIb期推进

CSL Behring 研发的 garadacimab（商品名：Andembry） 于 2025 年 6 月 16 日获 FDA 批准，并先后在欧盟、日本、澳大利亚等超过 40 个国家获批，作为全球首个靶向激活因子 XIIa（FXIIa）的单抗（IgG4），用于 12 岁及以上患者的长期预防（每月 1 次皮下注射）。

发表于《柳叶刀》（Lancet 2023;401:1079-1090）的 VANGUARD III 期试验表明，garadacimab 展现出了极其优异的防护效能：

月均发作率显著降低 87%（0.27 次/月 vs 安慰剂 2.01 次/月）；
62% 的患者在整个 6 个月治疗期内实现了完全零发作（100% Attack-free）；
2026 年 7 月 27 日，CSL 宣布其在 2-11 岁 HAE 儿科患者中开展的 IIIb 期扩展试验获得阳性顶线结果，正准备向全球监管机构递交儿科适应症扩展申请。

3.4 2025获批三剑客关键临床指标横向对比

下表对 2025 年集中获批的三款 First-in-Class 核心疗法进行了横向比对：

药物名称	分子机制	临床定位	关键 III 期试验	样本量与给药方案	核心疗效终点	零发作/极低发作比例	安全性与特殊提示
sebetralstat (Ekterly)	口服小分子 PK 抑制剂	急性发作急救	KONFIDENT (NCT05259917)	N=136 (264次发作) / 300mg 口服片剂	症状开始缓解中位时间：1.61 小时 (vs 安慰剂 6.72h, P<0.001)	发作后 12h 内 88.4% 症状消除	安全性与安慰剂相当，无 QT 间期延长风险
donidalorsen (Dawnzera)	GalNAc-ASO 靶向 PKK mRNA	长期预防	OASIS-HAE (NCT05139810)	N=90 / 80mg SC, Q4W 或 Q8W	Q4W 月均发作率降低 81% (0.44 vs 2.26 次/月)	1 年长期拓展试验中月发作率降低 94%	最常见不良反应为注射部位反应及鼻咽炎
garadacimab (Andembry)	抗 FXIIa 单抗	长期预防	VANGUARD (NCT04656418)	N=75 / 200mg SC (首剂400mg), Q4W	月均发作率降低 87% (0.27 vs 2.01 次/月, P<0.0001)	62% 患者实现 100% 零发作	无血栓形成事件报道，儿科 IIIb 期 2026-07 成功

数据来源：NEJM、Lancet、公司 IR 公告，截至 2026 年 8 月核验。

下一代突破性疗法：从口服双剂型、长效单抗到CRISPR基因编辑一次性治愈

如果说 2025 年的突破集中在“给药途径优化与新靶点单抗”，那么 2026 年及其后的全球 HAE 研发管线，则迈入了“一次性体内基因编辑”与“超长效/口服双剂型”的终极对决。

4.1 Lonvo-z（NTLA-2002）：CRISPR/Cas9体内基因编辑HAELO III期登NEJM与2027上市展望

在所有在研 HAE 疗法中，Intellia Therapeutics 的 lonvo-z（lonvoguran ziclumeran / NTLA-2002） 无疑是最瞩目的明星资产。lonvo-z 是一种基于脂质纳米颗粒（LNP）递送的体内（In vivo）CRISPR/Cas9 基因编辑疗法，通过单次静脉输注，全身特异性敲除肝脏细胞中的 KLKB1 基因，从而永久性抑制血浆激肽释放酶的过度表达。

2026 年 4 月 27 日，Intellia 宣布其全球 III 期 HAELO 关键临床试验（NCT06634420）取得突破性阳性结果，详细数据于 2026 年 6 月 13 日在欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）年会发布并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）：

HAELO 试验入组 80 例 16 岁及以上中重度 HAE 患者（52 例接受 50mg lonvo-z 单次输注，28 例安慰剂）；
在 Primary 评估窗口（第 5 周至第 28 周），单次输注 lonvo-z 组患者月均 HAE 发作率较安慰剂组剧烈降低 87%（P < 0.0001）；
62% 的接受治疗患者在整个 24 周评估期内保持绝对零发作，且无需任何其它预防或急救药物；
治疗组血浆总蛋白酶 (PKK) 水平持续降低逾 85%；
单次给药安全性良好，绝大多数不良事件为 1-2 级暂时性输液反应，未见严重脱靶基因毒性或肝脏毒性。

lonvo-z 已先后囊括 FDA 突破性疗法认定（RMAT）、孤儿药认定（ODD）、欧盟 PRIME 资格以及英国 MHRA 创新通行证（Innovation Passport）。Intellia 官方证实，计划于 2026 年下半年向 FDA 递交 BLA 申请，预计 2027 年上半年在美国正式商业化上市。lonvo-z 有望成为继 Exa-cel 之后全球第二个获批上市的体内/体外 CRISPR 基因编辑药物，更将是全球首个商业化的体内 CRISPR 基因编辑疗法，真正开启罕见病“单次给药、终身治愈”的新纪元。

4.2 Deucrictibant：缓激肽B2拮抗剂口服急救+预防双剂型（RAPIDe-3 III期数据）

荷兰生物医药公司 Pharvaris（PHVS）开发的 deucrictibant 则是小分子受体拮抗剂领域的集大成者。deucrictibant 是一种高选择性、高口服利用度的缓激肽 B2 受体拮抗剂，Pharvaris 为其平行开发了两种剂型：速释胶囊（PHVS416，用于急性急救） 与 缓释片剂（PHVS719，用于日常预防）。

2025 年 12 月 3 日，Pharvaris 宣布其关键 III 期 RAPIDe-3 试验（NCT06343779，评估速释胶囊急性急救）取得顶线阳性数据：

deucrictibant 组达到“症状开始缓解”的中位时间仅为 1.28 小时（安慰剂组 > 12 小时，P < 0.0001）；
显著缩短“发作停止恶化”的时间（17.47 分钟 vs 228.67 分钟）；
达到“完全缓解”的中位时间为 11.95 小时（安慰剂组 > 24 小时）；
成功达到了主要终点及全部 11 项次要终点。

Pharvaris 计划于 2026 年上半年向 FDA 递交速释胶囊的 NDA 申请；同时，其评估缓释片剂每日口服预防的 CHAPTER-3 III 期关键试验顶线数据预计于 2026 年第三季度（Q3）读出。一旦双双获批，deucrictibant 将成为全球唯一兼具口服急救与口服预防双重剂型的全能型 HAE 产品。

4.3 Navenibart（STAR-0215）与ADX-324：每3-6个月一针的长效单抗与RNAi

除了基因编辑与口服小分子，给药间隔以“月”甚至“季度”为单位延长的超长效大分子与 RNAi 亦在迅猛推进：

navenibart（STAR-0215）：Astria Therapeutics 研发的长效抗血浆激肽释放酶单抗。其 Phase 1b/2 ALPHA-STAR 试验及长期延伸 ALPHA-SOLAR 数据显示，每 3 个月（Q3M）或每 6 个月（Q6M）皮下注射一次，可使月均发作率均值降低约 90%–95%，6 个月评估期内最高约 67% 患者保持零发作；其关键 III 期 ALPHA-ORBIT 试验（NCT06721013）于 2025 年启动，目前仍在进行中。正是这种突破性的超长效给药频率吸引了资本市场的关注——2025 年 10 月，BioCryst 宣布以约 9.2 亿美元股权价值（约 7 亿美元企业价值）收购 Astria，将 navenibart 与自家的口服预防药 Orladeyo 协同整合，强化其在 HAE 领域的产品矩阵。
ADX-324：ADARx Pharmaceuticals 开发的 siRNA 药物，靶向 Prekallikrein。通过 GalNAc 递送，ADX-324 在 II 期临床中展现出每 6 个月给药一次（Q6M）仍能深度沉默 PKK 表达的潜能。其关键 III 期临床试验 STOP-HAE（NCT06960213）正于全球多中心紧密开展中。

4.4 下一代HAE在研管线全球比拼表

为了让行业投资者与 BD 团队厘清下一代管线的竞争梯队，下表汇总了全球处于临床 II/III 期及申请阶段的核心在研资产：

资产名称 / 代号	申办方/开发企业	技术类型与靶点	临床定位	最新临床阶段	关键临床试验 ID	核心优势与给药特征	预估上市/BLA时间
lonvo-z (NTLA-2002)	Intellia Therapeutics	体内 CRISPR/Cas9 (LNP递送) 敲除 KLKB1	一次性终身治愈	III 期完成 (阳性)	NCT06634420 (HAELO)	单次输注发作降 87%，62% 绝对零发作，登顶 NEJM	拟 2H 2026 交 BLA / 1H 2027 上市
deucrictibant (PHVS416/719)	Pharvaris	口服缓激肽 B2 受体拮抗剂	口服急救 + 口服预防	III 期完成 / NDA在即	NCT06343779 (RAPIDe-3)	急救起效仅 1.28 小时；具备速释胶囊与缓释片剂双剂型	1H 2026 递交急救 NDA / 2027 上市
navenibart (STAR-0215)	Astria (BioCryst收购)	半衰期延长抗血浆激肽释放酶单抗	长期超长效预防	关键 III 期中	NCT06721013 (ALPHA-ORBIT)	每 3 个月或 6 个月注射一次，发作率降低 84%-92%	预计 2027 年递交 BLA
ADX-324	ADARx Pharmaceuticals	GalNAc-siRNA 靶向 PKK mRNA	长期超长效预防	III 期招募中	NCT06960213 (STOP-HAE)	siRNA 沉默机制，具备每 6 个月给药一次（Q6M）潜能	预计 2027-2028 年递交 BLA
BW-001 (PKK siRNA)	舶望制药 (Bowang)	GalNAc-siRNA 靶向 PKK mRNA	长期预防	II 期临床阶段	NCT06846398 等	本土小核酸龙头资产，已验证极佳的沉默持久度	2028+ 年
RBD8076	瑞博生物 (RiboBio)	GalNAc-siRNA 靶向 KLKB1 / FXII	长期预防	临床前 / IND 准备	—	基于 RiboGalSTAR 平台，具备全球 License-Out 潜力	2029+ 年

数据来源：ClinicalTrials.gov、公司 IR、港交所招股书，截至 2026 年 8 月核验。

ClinicalTrials.gov 88条HAE试验数据挖掘：申办方梯队与逐资产分布

为了突破卖方报告与泛泛新闻的局限，本研究基于 ClinicalTrials.gov 官方数据库全量数据（包含截至 2026 年 7 月 25 日的 595,630 项临床研究），对 HAE 适应症进行了系统的数据检索与分类统计。

5.1 88条严格适应症试验按临床阶段与申办方分布

从数据库中提取条件字段（Conditions）或标题明确包含“Hereditary Angioedema”且排除无关水肿后，共得到 88 项严格 HAE 临床试验。

按临床研究阶段划分：

III 期临床试验：28 项（占比 31.8%），体现出该领域极高的后期临床成熟度与新药集中读出期；
II 期临床试验：8 项（占比 9.1%）；
I 期 / I/II 期临床试验：13 项（占比 14.8%）；
IV 期及上市后观察性研究：39 项（占比 44.3%）。

在申办方（Lead Sponsor / Collaborators）梯队分布上，呈现出高度集中的巨头垄断与新锐挑战格局：

Takeda ─────────── 19 项  ███████████████████
KalVista ───────── 10 项  ██████████
CSL Behring ──────  6 项  ██████
Pharvaris ─────────  6 项  ██████
Shire（2019 并入 Takeda） 5 项  █████
BioCryst ──────────  5 项  █████
Ionis ─────────────  5 项  █████
Astria ────────────  5 项  █████
Intellia ──────────  3 项  ███
ADARx ─────────────  3 项  ███
Centogene ─────────  3 项  ███

数据表明，Takeda 以 19 项试验稳居历史积淀第一；若将其 2019 年收购的 Shire 名下另行登记的 5 项遗留试验合并计算，Takeda/Shire 体系累计达 24 项，领先优势更为悬殊。而聚焦于口服急救的 KalVista（10 项）、新锐 Pharvaris（6 项）、Astria（5 项）、Intellia（3 项）则构成了下一代技术变革的主力军。

5.2 逐资产试验活跃度与2018-2026年开展趋势

从具体药物资产（Asset-level）在临床试验标题、干预措施或条件字段中的出现频率来看（同一试验可能涉及多个资产，故计数为出现次数而非独立试验数）：

lanadelumab（拉那利尤单抗）：15 项，仍是在研出现最多的在位预防标准（含多项扩展及真实世界研究）；
C1-INH 替代制剂（Berinert/Cinryze 等）：14 项；
icatibant（艾替班特）：7 项；
sebetralstat：7 项；
deucrictibant：7 项；
berotralstat：5 项；
navenibart（STAR-0215）：5 项；
garadacimab：4 项。

从 2018 年至 2026 年新发起 HAE 试验的逐年变化趋势来看： 2018 年（10 项）与 2021-2022 年（分别达 12 项和 16 项）形成了两次研发高峰，对应了 lanadelumab 获批后的扩展研究以及口服小分子/RNA 疗法集中步入临床阶段。2025 至 2026 年（目前已录入 9 项新开试验）则全面转向了 III 期注册临床（如 HAELO、RAPIDe-3、STOP-HAE）的推进。类似首个口服新机制药物获批并彻底改写竞争格局的案例，亦可参见[[nav1-8-inhibitor-non-opioid-pain-competitive-landscape-suzetrigine-journavx-haisco-ltg001-guide|NaV1.8非阿片镇痛竞争格局]]中的分析。

5.3 关键申办方研发实力与M&A整合（BioCryst收购Astria逻辑）

资本市场的动作印证了 HAE 领域极高的商业回报。2025 年 10 月，BioCryst 以约 9.2 亿美元股权价值（约 7 亿美元企业价值）收购 Astria，其商业逻辑在于：BioCryst 拥有已上市的每日口服预防药 berotralstat（Orladeyo），但在中重度或追求极低给药频率的患者群中面临加压；通过并购 Astria 的 navenibart（每 3-6 个月注射一针），BioCryst 完成了“口服日常预防 + 超长效注射预防”的双轮驱动，直接与 Takeda 和 CSL Behring 形成抗衡。

中国HAE临床与商业化现状：药物可及性缺口与本土小核酸BD机会

对于中国生物医药企业与投资者而言，HAE 领域不仅意味着巨大的本土未满足需求，更代表着小核酸与创新药物国际 License-Out 的现实窗口。

6.1 中国HAE流行病学与NMPA已注册药物现状

据中国罕见病联盟及文献统计，中国 HAE 的理论患病人数约为 2 至 3 万人。由于过去临床认知度低，大量患者被误诊为普通荨麻疹或急腹症。

在药物可及性方面，中国大陆目前仅有两款真正意义上的国际创新 HAE 药物获批：

icatibant（艾替班特，Firazyr）：Takeda 研发，于 2021 年在 NMPA 获批用于急性发作急救，已纳入国家医保目录；
lanadelumab（拉那利尤单抗，Takhzyro）：Takeda 研发，于 2020 年 12 月 8 日获得 NMPA 批准用于 12 岁及以上 HAE 长期预防。

然而，中国在 C1-INH 血液制剂、口服预防药（berotralstat）、首个口服急救药（sebetralstat）、garadacimab 及 donidalorsen 方面仍存在巨大的临床注册空白。目前个别患者仅能在粤港澳大湾区“港澳药械通”特许政策下接触到部分未上市新药。

6.2 本土小核酸药企管线布局（舶望PKK、瑞博RBD8076、Argo）

面对 HAE 明确的基因与靶点机制，中国本土在小核酸（siRNA/ASO）领域积淀深厚的头部药企已展现出极强的追赶甚至超越势头：

舶望制药（Bowang Pharma）：开发了靶向 Prekallikrein（PKK）的 GalNAc-siRNA 资产 BW-001（NCT06846398 等），目前正处于临床 II 期阶段。在临床前与早期临床中，BW-001 展现出强效且长达数月的 PKK 蛋白沉默效能。
瑞博生物（RiboBio）：在其港交所 IPO 招股书及技术管线中披露了 RBD8076（靶向 KLKB1/FXII 的 siRNA 研发项目），依托其自研的 RiboGalSTAR 肝靶向递送平台，开展 HAE 的超长效预防研发。
阿格纳生物 / 上海苏州关联企业（Shanghai Argo 等）：亦在 ClinicalTrials.gov 上登记了相关小核酸 HAE 临床研究（如 NCT06846398）。

6.3 跨国M&A与中国License-Out路径启示

中国本土小核酸企业在 HAE 这一领域的卡位，高度契合了全球 MNC（跨国药企）对“长效、安全、具备每月或每季度一次给药潜力的小核酸资产”的需求。

以诺华（Novartis）与舶望制药在 2024 年至 2025 年间达成的高达 41.65 亿美元加 53 亿美元的多个小核酸管线全球授权合作（License-Out）为例，MNC 极其看重中国小核酸平台在靶点敲除效率、GalNAc 递送修饰及 CDMO 生产成本上的综合竞争优势。对于国内具有 KLKB1 / PKK siRNA 储备的企业而言，借力全球 HAE 2025-2026 年的繁荣热度，推进海外 MRCT 临床或达成高额首付款的全球出海交易，是极其清晰且高确定性的商业化路径。

HAE商业前景与决策洞察

7.1 市场规模预测与给药模式演进趋势

据 iHealthcareAnalyst 及 DelveInsight 等第三方市场研究机构预测，全球 HAE 治疗市场规模预计将从 2024 年的约 30 亿美元，以 8% 至 10% 的复合年增长率（CAGR）在 2034 年增长至约 76 亿美元。

整个领域的给药模式正在经历三相演进：

第一阶段（过去）：静脉输注 C1-INH / 皮下注射短效多肽急救（频繁发作、痛苦大）；
第二阶段（现状）：皮下注射单抗 lanadelumab / 口服小分子 berotralstat 长期预防 + 口服急救 sebetralstat 补充（生活质量大幅提升）；
第三阶段（未来 3-5 年）：每 3-6 个月一针的长效单抗/RNAi 占领维持预防市场；lonvo-z 等体内 CRISPR 基因编辑 对重度患者实施一次性治愈，重新定义罕见病治疗的标准。

7.2 给中国药企BD与研发立项的3条落地建议

针对中国创新药企的研发决策者与 BD 团队，基于本文的竞争格局拆解，提出以下三条战略建议：

立项避开传统单抗与短效小分子，直击“超长效 RNAi”或“口服双剂型”：Takeda 的 lanadelumab 已建立极深壁垒，后进单抗若无法实现每 3 个月以上给药（如 navenibart）将毫无胜算。本土企业应发挥 GalNAc-siRNA 优势，主打每半年给药（Q6M）的长效维持预防。
抓紧中国桥接试验与“港澳药械通”进口窗口：对于国内具备临床能力的药企或 License-in 团队，将国外已批准的口服急救片剂（sebetralstat）或口服双剂型（deucrictibant）通过快速桥接临床引入中国，可填补国内巨大的口服急救空白。
借力成熟平台加速 CRISPR/基因编辑靶点试水：Intellia 的 lonvo-z 验证了肝脏细胞中敲除 KLKB1 具有极高的安全耐受性与确定性疗效。中国基因编辑企业在 LNP 递送与碱基编辑（Base Editing）/先导编辑（Prime Editing）上的优势，完全有机会在 KLKB1 靶点上开发出具备自主 IP 的第二代体内编辑疗法。

HAE全球竞争格局常见问题解答（FAQ）

sebetralstat（Ekterly）和deucrictibant都是口服急救药，机制和起效有什么区别？

sebetralstat（Ekterly）与 deucrictibant 均瞄准了 HAE 口服急救场景，但作用靶点不同：sebetralstat 是直接抑制上游的血浆激肽释放酶（Plasma Kallikrein），阻止其剪切 HMWK；而 deucrictibant 则选择直接拮抗终端的缓激肽 B2 受体。在起效时间上，sebetralstat III 期数据显示中位症状开始缓解时间为 1.61 小时；deucrictibant 速释胶囊在 III 期 RAPIDe-3 试验中达到了 1.28 小时的更佳数据。此外，deucrictibant 还同步开发了缓释片剂用于日常预防，具备“急救+预防双剂型”潜在优势。

lonvo-z（NTLA-2002）CRISPR基因编辑真的能一次性治愈HAE吗？什么时候能上市？

根据发表于 NEJM 的 HAELO III 期临床试验数据，单次静脉输注 lonvo-z 能够在第 5 至 28 周内将患者月均发作率降低 87%，且 62% 的患者在整个评估期内实现了 100% 绝对零发作，且无需任何后续治疗。这证实了其具有一次性治愈的潜力。Intellia 官方计划于 2026 年下半年向 FDA 提交 BLA 申请，预计将在 2027 年上半年在美获批上市，届时有望成为全球首个上市的体内（In vivo）CRISPR 基因编辑药物。

donidalorsen（Dawnzera）是RNA反义药物，和传统的lanadelumab单抗比有什么优劣？

donidalorsen（Dawnzera）是基于 GalNAc 偶联的 ASO 药物，直接在肝细胞内降解 Prekallikrein（PKK）mRNA，从源头减少蛋白合成；而 lanadelumab（Takhzyro）是循环中的全人源单抗，结合并中和活性激肽释放酶蛋白。优势方面，donidalorsen 1 年长期数据发作率可降低 94%，且具备每 8 周（Q8W）给药一针的潜能，注射体积小；lanadelumab 则是全球应用最广泛、长效安全性数据最充沛的经典单抗（Q2W 或 Q4W）。在从 lanadelumab 切换至 donidalorsen 的临床研究中，患者发作率获得了进一步的显著降低。

中国目前能买到哪些HAE预防和急救药？哪些还在临床试验？

中国大陆目前已正式获批上市并进入临床应用的仅有两款进口药物：拉那利尤单抗（lanadelumab/Takhzyro，用于预防） 和 艾替班特（icatibant/Firazyr，用于急性急救）。口服预防药 berotralstat、2025 年新批准的口服急救药 sebetralstat 以及 garadacimab 单抗目前均在中国处于临床 III 期试验或申请阶段，部分患者可通过粤港澳大湾区特许医疗政策获取。

中国药企在HAE/血浆激肽释放酶领域有哪些在研管线，BD价值如何？

中国本土药企主要集中在小核酸（siRNA）领域。代表资产包括舶望制药的 BW-001（PKK siRNA，已处于 II 期临床）、瑞博生物的 RBD8076（KLKB1/FXII siRNA，处于 IND 准备阶段） 以及上海阿格纳生物等企业的类似管线。由于 HAE 靶点明确、生命周期长且 MNC 需求旺盛，结合中国药企在 GalNAc 平台上的交付能力，该类资产具有极高的全球 License-Out 与 BD 合作价值（可参考诺华对舶望制药数十亿美元的平台级授权合作）。

HAE全球市场规模和患病率多大，为什么大药企愿意重金投入这个罕见病？

HAE 全球患病率约为 1:50,000，全球约有 10 至 15 万名患者（中国理论患者 2-3 万）。据第三方机构预测，全球 HAE 市场规模将在 2034 年达到约 76 亿美元。大药企重金投入的原因在于：① 患者需终身用药，且由于发作具备致命性，患者依从性与付费意愿极高；② 孤儿药资格赋予了 7-10 年的高壁垒市场独占权与定价权；③ 机制明确且终点易计量（发作次数降低），临床试验研发周期相对较短、成功率更高。

参考文献与官方数据源

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Ionis & Otsuka Pharmaceuticals IR: FDA Approves Dawnzera (donidalorsen) for Prophylaxis to Prevent HAE Attacks, 2025-08-21 / EC Approval 2026-01-21. https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2026/20260121_1.html
Intellia Therapeutics IR: Intellia Announces Positive Phase 3 HAELO Study Results of Lonvo-z (NTLA-2002) for Hereditary Angioedema, 2026-04-27. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-reports-positive-phase-3-results
CSL Behring Newsroom: CSL Reports Positive Top-Line Phase 3b Results Supporting Expanded Pediatric Filing for ANDEMBRY (garadacimab-gxii), 2026-07-27. https://newsroom.csl.com/2026-07-27-CSL-Reports-Positive-Top-Line-Phase-3b-Results-Supporting-Planned-Expanded-Pediatric-Filing-for-ANDEMBRY-R-garadacimab-gxii-in-Children-with-Hereditary-Angioedema-HAE
Pharvaris IR: Pharvaris Announces Positive Topline Data from Pivotal Phase 3 RAPIDe-3 Trial of Deucrictibant, 2025-12-03. https://ir.pharvaris.com/news-releases/news-release-details/pharvaris-announces-positive-topline-data-rapide-3-pivotal-study
BioCryst IR: BioCryst to Acquire Astria Therapeutics, Strengthening Leadership in HAE, 2025. https://ir.biocryst.com/news-releases/news-release-details/biocryst-acquire-astria-therapeutics-strengthening-presence-hae
The New England Journal of Medicine (NEJM): Riedl MA, et al. Oral Sebetralstat for On-Demand Treatment of Hereditary Angioedema Attacks, NEJM 2024;391:32-43. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2314192
The Lancet: Craig TJ, et al. Garadacimab for prevention of hereditary angioedema attacks (VANGUARD): a global, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet 2023;401:1079-1090. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00350-1
Takeda Newsroom: Takeda Announces Approval of TAKHZYRO (lanadelumab) Subcutaneous Injection in China for Hereditary Angioedema, 2020-12-08. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/takeda-announces-approval-of-takhzyro-lanadelumab-subcutaneous-injection-in-china-for-the-treatment-of-hereditary-angioedema
PubMed Central (PMC): Hereditary Angioedema in China: Advancing Awareness, Diagnosis, and Treatment Access, PMC12325137. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12325137
瑞博生物港交所 IPO 聆讯文件: RBD8076 (KLKB1) 及 RiboGalSTAR 平台技术与合作进展, 2025-12. https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202512291810385964_1.pdf