FDA终稿生物等效性指南：PK终点研究与统计方法两大指南落地，中国仿制药出海怎么调

两份指南同时落地意味着什么

2026年5月28日，FDA在同一天发布了两份生物等效性（BE）终稿指南。第一份是"Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA"（以下简称"PK指南"），取代了2021年8月的草案。第二份是"Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence"（以下简称"统计指南"），直接替换了沿用了25年的2001年2月版本。

两份指南同日发布不是偶然。它们属于FDA的Drug Competition Action Plan——这个计划的目标很明确：通过降低仿制药开发中的不确定性，缩短审批时间，让更多仿制药上市。FDA自己在通知里写得很直白："By providing clear information to applicants, these guidances will help generate savings by reducing duplicative efforts, regulatory delays, development costs, and process uncertainties for industry."

统计指南的更新尤为值得关注。2001年那份指南只有average BE、population BE和individual BE三种方法的框架性描述，而新指南扩展到了接近30页，新增了estimands和intercurrent events、样本量确定、异常值处理、NTI药物和高变异药物的参考标度平均BE（RSABE）等此前分散在各产品特定指南（PSG）中的内容。对我们做ANDA申报的人来说，这意味着统计方法的"游戏规则"从分散在各处变成了一个统一的参考。

如果你之前读过我们关于ICH M13A下BE附加强度豁免的文章，注意这篇讨论的是不同的文件——M13A解决的是速释固体制剂的BE方案设计和biowaiver规则，而这两份新指南覆盖的是所有ANDA BE研究的PK终点要求和统计分析方法。

指南一：PK终点研究的关键要求

从2021草案到终稿的四个变化

PK指南的适用范围很广：口服制剂（速释和缓释都包括）、透皮系统、部分直肠给药和鼻用制剂，以及已批准ANDA产品的上市后变更BE研究。

终稿相对于2021年草案，有四个实质性改动：

（1）与ICH M13A对齐。 对于速释固体制剂，PK指南明确引用了2024年10月发布的ICH M13A终稿，在空腹/餐后研究设计、高风险产品判定、biowaiver规则等方面采用了M13A的建议。如果你之前按M13A设计的方案，和这份终稿不会有冲突。

（2）研究人群和设计细节澄清。 终稿对受试者年龄（18岁以上）、BMI范围（18.5-30.0 kg/m2）、性别纳入、老年受试者、药物代谢酶多态性分型等做了更具体的说明。一个实用的变化：如果RLD主要用于6岁以下儿童，申请人需要论证成人BE数据对儿童人群的适用性，并论证辅料对儿童的适用性。

（3）体外溶出测试信息更新。 终稿对速释和缓释产品的溶出方法开发、验证报告、区分力论证做了更新。FDA建议提交的数据应展示方法能区分关键质量属性的变化，并且如果有条件，提供BE safe space的证据（比如用PBPK建模建立的体外-体内相关性）。

（4）NTI和高变异药物统计附录移出。 2021草案中关于NTI药物和高变异药物RSABE的附录被移除了——不是因为不重要，而是因为这些内容被整合到了同时发布的统计指南中。两份指南交叉引用，构成一个完整的框架。

研究设计的核心建议

PK指南对BE研究设计的建议可以归纳为几个要点：

单剂量研究优先。FDA明确推荐，无论是速释还是缓释产品，都用单剂量研究来证明BE。理由很直接：单剂量研究在检测制剂间释放差异方面比稳态研究更敏感。稳态研究只在安全考虑必须使用已在用药的患者时才推荐。

受试者数量底线：关键BE研究中可评价数据的受试者不应少于12人。高变异药物产品的最小受试者数为24人。

空腹和餐后条件的判定逻辑：对于无高食物效应风险的速释产品，只需做空腹BE研究。对于有高食物效应风险的产品，空腹和餐后都要做。缓释产品一律做空腹和餐后两项。

餐后研究的高脂餐标准没有变化：约900-1000 kcal，其中约50%热量来自脂肪（500-600 kcal），蛋白质约150 kcal，碳水化合物约250 kcal。

指南二：统计方法——25年来最大更新

新增的核心内容

统计指南是这次更新中分量最重的文件。相比2001年版本，终稿在以下几个方面做了重大扩展：

Estimands和intercurrent events。 这是ICH E9(R1)引入的概念，首次全面应用到BE研究中。终稿要求BE研究方案中应包括以下estimand组件：（1）治疗条件和对照条件（如受试制剂vs参比制剂）；（2）分析人群；（3）每个受试者的变量/终点（如AUC或Cmax）；（4）如何处理intercurrent events（如方案偏离、急救药物使用）；（5）人群层面的汇总指标（如受试/参比几何均值比）。

这听起来抽象，但对实际操作影响很大。以前很多BE方案对脱落、方案偏离后怎么处理语焉不详，现在需要预先定义。

样本量确定。 终稿明确要求：统计功效应达到0.8或更高，I类错误率控制在0.05。样本量计算应基于log转换后的BE指标（如AUC、Cmax），并考虑脱落和不依从率。从其他研究或文献中获取的变异性估计值，需要考察样本量对这些估计值偏差的敏感性。

一个实操建议：终稿不鼓励在达到预设样本量后额外加做受试者（add-on subjects），除非方案一开始就采用了adaptive design并预设了加做规则和统计方法来控制I类错误。

异常值处理。 终稿的态度很坚决：不能仅因为数据被统计方法判定为异常值就从分析中删除。只有当有实时文档证明存在临床阶段或分析阶段的方案违反时，才能剔除数据。重做研究（redosing study）的数据不能作为剔除异常值的证据。

这条规则对很多中国CRO的临床操作习惯是一个挑战。以前有些BE中心在发现"不合理"数据后习惯性地补充入组，新指南下这种做法需要重新审视。

置信区间的精确计算规则

终稿对未缩放平均BE（unscaled average BE）的置信区间判断标准做了明确表述：90%置信区间的下限四舍五入后应不低于80.00%，上限四舍五入后应不超过125.00%。建议保留两位小数。

这一点看似细节，但实际影响不小。如果置信区间下限计算出来是79.997%，四舍五入到80.00%，算通过；如果是79.994%，四舍五入到79.99%，就不通过。在边界情况下，这个精度要求可能决定整个BE研究的成败。

Adaptive design的规范

统计指南花了相当篇幅讨论adaptive design，特别是Potvin方法和样本量重新估计。FDA的态度是开放的但也是审慎的：可以用，但需要完全预设（包括中期分析的时间点和次数、适应性决策算法、停止标准），需要控制I类错误率在0.05，需要提交完整的data access plan保护研究完整性。

对于想用Potvin C或Potvin D方法的申请人，FDA要求提交文献引用、模拟结果或验证性证据来支持操作特性的合理性。

与ICH M13A的对齐与分歧

对齐的部分

对于速释固体制剂，PK指南和统计指南在以下方面与M13A保持一致：

BE研究设计推荐（单剂量、交叉设计、最高规格）。空腹/餐后条件的判定逻辑（高风险产品做两项、非高风险产品做空腹一项）。非复制设计作为标准BE研究的默认选择。Log转换和90%置信区间的统计方法。最小受试者数量（12人）。

FDA在PK指南中多次直接引用M13A，并指出对于速释固体制剂的BE评估，应同时参照PK指南和M13A。

分歧的部分

对齐并不意味着完全一致。在几个方面FDA的指南比M13A更严格或更具体：

NTI药物的RSABE要求。 FDA要求NTI药物使用四周期、完全重复交叉设计，同时进行RSABE和未缩放ABE的检验，并且要求受试制剂的个体内变异不大于参比制剂的2.5倍。M13A对NTI药物的处理方式在不同监管辖区有差异，FDA的这个要求比部分辖区更严格。

Population BE的应用。 统计指南保留了population BE（PBE）用于体外BE评估（如局部用药的IVRT和IVPT数据），这是M13A未涉及的领域。

高变异药物的混合缩放方法。 FDA采用混合缩放方法：如果参比制剂个体内标准差 <0.294，用标准的未缩放ABE；如果 ≥0.294，用参考标度方法，同时点估计约束在80.00%-125.00%之间。这个阈值和M13A一致，但FDA在统计指南中给出了更详细的公式推导和SAS程序语句。

对中国ANDA申请人的具体影响

研究设计层面

单剂量研究取代稳态研究的趋势更加明确。 很多国内企业在做BE研究时出于"保险"的考虑，会同时做单剂量和稳态研究。新指南明确推荐单剂量，除非安全原因必须使用患者。这意味着资源可以更集中——少做一项稳态研究，节省的不仅是受试者费用，还有分析时间和报告撰写工作量。

复制设计的适用范围扩大。 对于高变异药物和NTI药物，FDA推荐部分或完全重复交叉设计。中国BE中心做重复交叉设计的经验在增加，但样本量管理和周期控制的复杂度也更高。方案中需要明确washout时间（建议超过5个半衰期）、每个周期的受试者管理流程。

空腹/餐后研究的判定变得更清晰。 以前不少企业在不确定是否需要做餐后研究时选择"都做"，新指南的风险判定框架给了明确的决策树。如果你的产品不是高食物效应风险的速释制剂，只做空腹就够了。

统计报告层面

Estimand框架需要纳入方案。 这可能是最大的变化之一。以前国内很多BE方案对缺失数据的处理只有一句话："脱落病例不纳入分析。"现在需要在方案中预先定义：什么类型的intercurrent event出现后怎么处理，primary analysis用什么方法（complete case还是available case），sensitivity analysis用什么方法。

异常值处理规则收紧。 不再允许仅凭统计检验结果剔除数据。方案中需要预设异常值的处理流程，包括：什么情况下可以剔除（需要实时记录的方案违反），剔除后怎么报告（所有数据仍然要提交，异常值需要标记并附文档）。

置信区间的四舍五入规则。 两位小数的精度要求意味着统计分析程序需要调整输出格式，确保80.00%和125.00%的边界判定准确。

成本影响

短期来看，适应新指南可能增加方案设计的工作量和统计审核的要求。中期来看，规则更清晰意味着返工概率降低。FDA自己估计这些指南"will help generate savings by reducing duplicative efforts, regulatory delays, development costs"。我们认为这个判断大体成立——规则越明确，因方案缺陷被FDA发补的概率越低。

NTI药物与高变异药物

NTI药物：三重检验

NTI药物的定义是：小剂量或血药浓度的差异可能导致严重的治疗失败和/或危及生命的不良反应。华法林、左甲状腺素、苯妥英、环孢素、他克莫司、地高辛、锂盐都属于这一类。

对于NTI药物，统计指南要求同时通过三项检验：

（1）参考标度平均BE（RSABE）。 使用四周期完全重复交叉设计，通过缩放后的标准判定BE。基本思路是：根据参比制剂的个体内变异性来调整BE的接受标准。

（2）未缩放平均BE。 90%置信区间仍需落在80.00%-125.00%之内。

（3）个体内变异比较。 受试制剂与参比制剂个体内标准差之比的上限需满足要求（δ设为2.5）。

三重检验意味着NTI药物的BE论证门槛比普通药物高得多。对国内企业来说，如果你的ANDA产品涉及NTI药物，BE研究的样本量设计和统计方法选择需要格外谨慎——建议在启动研究前通过controlled correspondence与FDA确认方案。

高变异药物：混合缩放方法

高变异药物的定义是：个体内变异系数 ≥30%的PK指标（Cmax、AUC或两者），且不属NTI药物。

统计指南采用混合缩放（mixed scaling）方法：

如果参比制剂个体内标准差 <0.294，使用标准的未缩放ABE（80%-125%）。如果参比制剂个体内标准差 ≥0.294，使用参考标度方法，同时点估计约束在80.00%-125.00%。

这意味着：高变异药物的BE接受区间可以根据参比制剂的变异性放宽，但几何均值比的点估计仍然必须落在80%-125%之内。点估计约束是一个"安全网"，防止接受区间放得过宽。

研究设计方面，可以使用部分重复（三周期）或完全重复（四周期）交叉设计。需要注意的是，三周期设计为了达到与四周期设计相同的统计功效，需要入组更多受试者。

BE研究方案怎么改

如果你正在准备一个ANDA BE研究方案，以下是基于新终稿需要调整的关键环节：

研究目的和estimand声明。 在方案开头增加estimand框架的描述：明确治疗条件、分析人群、主要终点、intercurrent events处理策略、人群汇总指标。不需要很复杂，但需要预先定义。

样本量计算部分。 明确power ≥0.8、α=0.05、基于log转换后的BE指标。列出变异性估计值的来源（文献/预试验），并提供敏感性分析——如果变异性比预期高20%，样本量是否足够。

缺失数据处理策略。 预设primary analysis的方法（比如complete case analysis用GLM，或available case analysis用MIXED），以及sensitivity analysis的方法。说明脱落和方案偏离后数据如何处理。

异常值处理预案。 写明：仅在临床阶段或分析阶段有实时记录的方案违反时可剔除，统计异常值判定不能作为唯一依据。重做研究数据不支持异常值剔除。

统计分析部分。 对于未缩放ABE，注明90% CI四舍五入到两位小数的规则。如果涉及NTI或高变异药物，明确RSABE的三重检验或混合缩放方法的选择依据。

体外溶出报告。 增加溶出方法开发验证报告，展示方法的区分力。如果用了PBPK建模支持BE safe space，在申报资料中一并提交。

正在进行的BE研究怎么办

这是很多企业关心的问题。两份指南都是终稿（final guidance），发布即生效，代表FDA的"current thinking"。

对于已经完成入组、正在进行中的BE研究，FDA通常不会追溯要求重新设计。但如果数据分析和报告撰写阶段还在进行中，建议统计分析部分按照新指南的要求来写——特别是estimand框架、缺失数据处理和异常值处理部分的描述。

对于尚未启动的BE研究，应当完全按照新指南设计。如果你之前的方案是基于2021年草案或2001年统计指南写的，需要对照终稿逐条核查差异。

一个实用的做法：如果你的BE方案在5月28日之前已经通过了伦理委员会审批但尚未入组第一例受试者，考虑提交一份方案修正，至少更新统计分析和异常值处理部分。这不是强制的，但可以减少FDA审评时的质疑。

如果不确定自己的方案是否需要调整，最稳妥的路径是通过controlled correspondence提前与FDA确认。FDA在两份指南中都多次建议申请人遇到不确定的情况时主动沟通。

常见问题

1. 这两份指南和ICH M13A是什么关系？

M13A只覆盖速释固体制剂。PK指南的适用范围更广（速释、缓释、透皮、直肠、鼻用制剂），统计指南覆盖所有BE的统计方法。对于速释固体制剂，三者保持一致，可以同时参照。

2. 2021年草案中的NTI和高变异药物附录去哪了？

被整合到了统计指南中。内容没有减少，反而更详细——统计指南给出了完整的公式推导、假设检验框架和SAS程序语句。如果你之前习惯在PSG中找这些内容，现在直接查统计指南即可。

3. 我们之前按2001年统计指南做了BE研究，数据还能用吗？

如果研究已经完成并且数据已经在申报中提交，不影响。如果正在准备新的申报，统计分析应按照新指南进行。核心差异在于：estimand框架、样本量论证、异常值处理和置信区间精度。平均BE的核心标准（80%-125% CI）没有变。

4. 高变异药物的s0=0.294这个阈值和以前一样吗？

是的，阈值没有变。变的是统计指南对混合缩放方法的描述更加系统化了，把以前分散在PSG中的内容统一到了一份文件里。实际操作中，如果你的PSG中有特定产品的建议，PSG仍然优先。

5. 稳态BE研究是不是完全不能做了？

不是。指南说"FDA recommends single-dose studies"，不是"requires"。如果安全原因不能在健康受试者中做单剂量研究，也不能在患者中做单剂量研究，稳态研究仍然是可接受的。但需要有合理的理由。

6. 对于中国BE中心，最大的实操变化是什么？

在我们看来，异常值处理规则的收紧影响最大。以前部分中心有"做完发现数据不好→补做几个受试者→替换掉异常值"的操作习惯，新指南下这种做法的合规风险很高。方案中必须预设异常值处理流程，删除数据必须有临床或分析阶段的实时记录支持。

7. Adaptive design（如Potvin方法）还能用吗？

能用，但要求更规范。需要完全预设adaptive的规则（包括中期分析的时点和决策算法），控制I类错误率在0.05，提交完整的data access plan。建议使用前通过controlled correspondence与FDA确认。

8. 如果产品有PSG，按PSG做还是按新指南做？

PSG优先。两份指南都在多处注明"if a PSG is available, the recommendations in that PSG generally supersede those described in this guidance"。但PSG通常不会覆盖统计方法的细节，统计分析部分仍然需要参照统计指南。

参考资源

FDA: Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (May 2026) — PK终点BE研究终稿指南全文
FDA: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (May 2026) — BE统计方法终稿指南全文
Federal Register: PK Endpoints指南发布通知 (May 29, 2026) — 含终稿相对草案的变更说明
Federal Register: Statistical Approaches指南发布通知 (May 29, 2026) — 含终稿相对草案的变更说明
FDA: M13A Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms (October 2024) — ICH M13A终稿，速释固体制剂BE方案参考
FDA Product-Specific Guidances for Generic Drug Development — 各产品特定指南查询页面
RAPS: FDA finalizes two guidances for industry on establishing bioequivalence — 行业分析报道
American Pharmaceutical Review: FDA Finalizes Two Key Bioequivalence Guidances — 行业分析报道