IL-4Rα 竞争格局：Dupixent 178 亿美元峰值前夜的中国 Biosimilar 与 Next-gen 出海窗口（stapokibart、rademikibart、SSGJ-611）

作为全球自身免疫性疾病治疗领域的超级重磅药物，靶向白介素4受体 α（IL-4Rα）的单克隆抗体度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent，达必妥） 正在逼近其商业销售的历史峰值。由赛诺菲（Sanofi）与再生元（Regeneron）联合开发的这款自免明星，在2025年录得了创纪录的全球净销售额 178 亿美元，同比增长达 26%（其中第四季度单季销售高达 49 亿美元，同比大幅攀升 34%）。随着其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等新适应症上的持续拓展，该资产有望在短期内超越帕博利珠单抗，问鼎全球“药王”宝座。

然而，超级炸弹药物的背后也伴随着专利悬崖的逼近。根据公开的专利法律文件，Dupixent 的美国物质专利将于 2020 年代末陆续到期，首批生物类似药预计将于 2031 年 左右获批上市。这一巨大的市场空白以及自免领域的抗体扎堆，触发了全球自免赛道底层的版图重构。对于中国本土药企而言，以康诺亚（Keymed）的司普奇拜单抗（stapokibart，CM310，2024年9月已在中国首批上市）为代表的创新资产，正面临着“做 Biosimilar 仿制跟随”还是“做 Next-gen 差异化 License-out”的战略抉择。在专利悬崖落地前的这数年黄金窗口期中，理清全球竞争数据、评估出海路径的可行性，是决定本土自免资产商业回报的核心考量。

1. Dupixent 178 亿美元销售峰值与 2031 年专利悬崖前夜

度普利尤单抗的商业奇迹，建立在对 2 型炎症通路（Type 2 inflammation）的垄断性卡位之上。

1.1 赛诺菲与再生元联合开发的商业里程碑

自2017年首次获得 FDA 批准用于治疗中重度特应性皮炎（AD）以来，度普利尤单抗在过敏性哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）、结节性痒疹（PN）以及嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）等特应性自免疾病中实现了一路横扫。其极高的安全窗和持久的临床缓解能力，构筑了高耸的临床壁垒。2025年，随着 COPD（慢性阻塞性肺疾病，伴外周血嗜酸性粒细胞升高）这一大病种适应症的顺利获批，其全球销售直接拉升至 178 亿美元，成为自免领域无可争议的第一抗体。

1.2 2031年前后美国专利到期的法律时间表

根据再生元及赛诺菲的最新财报披露与专利诉讼和解协议，度普利尤单抗的核心物质专利在美国将于 2029 年至 2031 年之间面临保护失效。尽管两家巨头通过“专利丛林”（Patent Thicket，即围绕剂型、给药方案、工艺追加大量外围专利）试图延缓竞争，但行业普遍预测：

• 首批生物类似药上市节点：预计在 2031 年 左右，首批经 FDA 批准的 IL-4Rα 生物类似药将实质性进入美国市场，带来急剧的价格侵蚀。
• 中国专利悬崖时点：中国本土的物质专利到期时间稍早，且国内已有数十家企业开展了仿制或生物类似药的临床申报。

这一巨大的时间窗口不仅吸引了全球大型仿制药企，也促使后来者（Next-gen）加速研发，力求在原研药专利保护到期前，凭借更优的疗效或更便捷的给药方式完成商业迭代。

2. Th2 型炎症的霸主：IL-4Rα 靶点的病理基础与商业壁垒

要理解 IL-4Rα 靶点的商业价值，必须厘清 2 型辅助性 T 细胞（Th2）介导的炎性通路机制。

2.1 IL-4 与 IL-13 双重信号通路的协同调控

IL-4Rα 是异二聚体受体复合物的共同亚基。它既可以与 γc（共受体单链）结合组成 I 型 IL-4 受体，也可以与 IL-13Rα1 结合组成 II 型受体。

• IL-4 的信号传导：通过 I 型受体，介导原始 CD4+ T 细胞向 Th2 细胞分化，并促进 B 细胞发生免疫球蛋白类别转换，产生大量的 IgE 抗体。
• IL-13 的信号传导：通过 II 型受体，直接刺激上皮细胞、成纤维细胞和杯状细胞，导致粘液过度分泌、气道高反应性以及皮肤屏障功能受损。

度普利尤单抗通过精准结合 IL-4Rα，物理性阻断了 IL-4 和 IL-13 的结合，实现了对两条核心炎性通路的“一箭双雕”。这一靶点机制的优越性在于，它几乎切断了特应性炎症级联反应的上游源头，临床疗效显著优于仅靶向单一白介素（如只靶向 IL-13 的 tralokinumab 或 lebrikizumab）的药物，从而构筑了牢固的疗效壁垒。

3. 全球 IL-4Rα 临床在研试验的量化数据与竞争集中度

为了定量研判“谁在挑战 Dupixent”，我们检索了 ClinicalTrials.gov 的介入性临床研究数据库（截至2026年7月9日）。

3.1 152项非原研介入性试验的分期分布统计

全球已登记的 IL-4Rα 靶向药物相关介入性临床试验共计 349 项。在排除原研药 dupilumab 自身开展的 197 项研究后，全球处于活跃开发状态的非原研/生物类似药/第二代创新 IL-4Rα 试验共有 152 项。

这 152 项临床试验的分期分布呈现出高度的中后期验证特征：

从高达 34.9% 的 III 期占比可以看出，大量生物类似药和国产新一代单抗已进入关键注册阶段，自免抗体扎堆的现象十分显著。

3.2 头部申办方（Sponsor）竞争热度：康诺亚领跑中国

在非原研试验的申办方分布（Sponsor count）中，中国本土 Biotech 及传统药企表现出了极高的立项热情：

数据表明，康诺亚以 23 项登记试验在非原研管线中领跑全球，不仅在国内率先获批，更在海外临床布局上走在了挑战者的前列。

4. 中国首个国产 IL-4Rα 单抗：司普奇拜单抗（stapokibart）的上市与疗效锚点

在这场针对 Dupixent 的挑战中，康诺亚开发的 司普奇拜单抗（stapokibart，研发代号：CM310，商品名：康悦达®） 无疑是国内最成功的出海候选样本。

4.1 司普奇拜单抗（CM310）临床研究及成人特应性皮炎获批

2024年9月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准司普奇拜单抗注射液的上市申请，用于治疗中重度特应性皮炎（AD）成人患者。这是中国首个自主研发并获批上市的靶向 IL-4Rα 单克隆抗体。

• 高选择性阻断：司普奇拜单抗特异性结合 IL-4Rα 亚基，亲和力常数达到皮摩尔（pM）级别，在阻断 IL-4 和 IL-13 通路上的效率与原研度普利尤单抗高度相当。
• III 期关键疗效指标：在针对中国特应性皮炎患者的 III 期临床中，治疗第16周时，达到 EASI-75（特应性皮炎面积及严重度指数改善 ≥75%）的患者比例显著优于安慰剂组，且在瘙痒视觉模拟评分（VAS）的下降幅度上展现了极佳的临床改善。
• 适应症矩阵拓展：目前，康诺亚已在国内完成了针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎、哮喘等多个 2 型炎症适应症的 III 期临床入组或中期读数，力图快速复制度普利尤单抗的“全科化”商业版图。

5. 第二代分子的差异化竞赛：rademikibart 与双特异性抗体探索

除了康诺亚的直接跟随，其他本土企业也在通过表位优化和多靶点协同，推动二代分子（Next-gen）的差异化。

5.1 亲和力优化：rademikibart（CBP-201）的差异化临床数据

由康乃德（Connect Biopharma）研发、并于 2023 年 11 月授权先声药业（Simcere）大中华区权益的 rademikibart（CBP-201） 是差异化单抗的代表：

• 更强的结合亲和力：在体外分子表征中，rademikibart 表现出比度普利尤单抗高出约 2倍 的受体亲和力，这使其在体内能够以更快的动力学速率结合 IL-4Rα，在低表达状态下实现更持久的受体饱和。
• EASI-75 优效信号：在由先声药业主导的中国 Phase III 注册临床（RADIANT-AD）中，rademikibart 第16周的 EASI-75 缓解率达到了 74.2%（安慰剂组仅 34.4%），持续用药至第52周进一步攀升至 96.6%（2026 年 AAD 年会公布）。更值得注意的是，其结膜炎发生率低于同靶点已上市药物，这是 Next-gen 单抗寻求海外 License-out 时最有力的“Best-in-class”差异化证据。

5.2 靶点联合：AK139 双特异性抗体（IL-4Rα×ST2）的机制拓展

康方生物（Akeso）则将双抗技术引入了自免赛道。其自研的 AK139 是一款靶向 IL-4Rα 与 ST2（IL-33 受体）的双特异性抗体：

• 双通路阻断：ST2/IL-33 通路在哮喘及特应性皮炎的上游免疫启动中扮演关键角色。联合阻断 IL-4Rα 和 ST2，能够同时覆盖上游免疫激活与下游 2 型炎症放大，在难治性哮喘中具有极高的破局潜力。
• 临床前优效：AK139 目前正处于 Phase I/II 期研究中，临床前模型显示其抗炎活性显著优于单靶点抗体的联用。

6. 中国本土 IL-4Rα 扎堆管线与大中华区合作版图

随着 NMPA 审评的常态化，国内 IL-4Rα 赛道呈现出群雄并起的拥挤格局。

下表整理了中国本土处于 Phase II 及以上阶段的代表性 IL-4Rα/Th2 炎症通路管线：

这种高度扎堆的管线分布，意味着国内自免市场的价格战爆发只是时间问题，也反向逼迫国内药企必须将视野投向全球市场。

7. 生物类似药（Biosimilar）跟随 vs. 第二代创新药出海的战略抉择

对于寻求全球化的中国药企，在面对 Dupixent 这一超级靶点时，面临着两条截然不同的商业路径。

7.1 美国 351(k) 通路的精简审批流程与专利诉讼风险

第一条路径是作为生物类似药（Biosimilar）通过 FDA 的 351(k) 审评路径出海：

• 审批简化红利：2026年，FDA 进一步简化了生物类似药的“可互换性”（Interchangeability）评审要求，若中国企业能提供充足的药代动力学（PK）和免疫原性等效性数据，有望免除部分大样本三期临床，大幅缩减上市前的时间与成本（Time-to-market）。
• 专利诉讼红利与雷区：即使通过 351(k) 获批，由于原研药企设置的“专利丛林”，中国仿制药企将面临旷日持久的专利诉讼（如 BPCIA 诉讼）。在 2031 年之前，实质性跨入美国市场并销售的可能性极低，且面临巨大的侵权索赔风险。

7.2 赛诺菲非可仿制后续资产 amlitelimab 的商业包抄

更致命的威胁在于原研巨头的“升级换代”策略。赛诺菲深知 Dupixent 的专利到期将引来群狼蚕食，因此早已在研发布局上完成了商业防御：

• 推出 amlitelimab（抗 OX40L 单抗）：赛诺菲全力推进其非可仿制性的下一代自免王牌 amlitelimab。OX40-OX40L 通路作为特应性炎症的更上游开关，临床数据显示其给药频次可降低至每 12 周一次（Dupixent 通常为每 2 周一次），且能诱导长期的“无药缓解”（drug-free remission）。
• 商业包抄效应：一旦 2031 年 Biosimilar 涌入市场，原研药企大概率已成功将大部分患者切换至 amlitelimab。仿制药企将面临“获批即面临降维打击”的商业窘境。

因此，单纯的生物类似药跟随出海风险极高。相比之下，走第二代创新药（Next-gen）的差异化授权（License-out），将资产在 Phase II 期数据读出后授权给跨国药企，由其利用全球网络开展联合开发，是更为现实的商务路径。

8. 2026年自免领域 BD 交易的价值评估与条款底线

在 2026 年的全球 BD 交易中，自免靶向药呈现出明显的“早期高溢价”特征。

下表梳理了生物类似药出海与第二代自免创新药（Next-gen）授权路径的优劣势对比：

在与 MNC 的对外授权谈判中，中国药企应当坚守以下商务条款底线：

• 保留中国或特定新兴市场权益：如先声药业引进 rademikibart 仅保留大中华区权益，原开发商康乃德保留全球其余地区权益并寻找海外买方。这种区域分割能够确保本土药企在最熟悉的市场拥有绝对控制权。
• 争取合理的特许权使用费（Royalty）比例：自免疾病属于长期用药，生命周期极长。中国药企应争取不低于 10% - 15% 的销售分成，以在 Dupixent 专利到期后的全球仿制浪潮中，凭借差异化疗效持续获取长期、稳定的现金流分账。

9. IL-4Rα 抗体竞争格局常见问题解答（FAQ）

Dupixent 的美国专利什么时候到期、首批生物类似药何时上市？

度普利尤单抗（Dupixent）的核心物质专利在美国预计将于2020年代末到期。虽然原研药企赛诺菲与再生元通过制剂、给药工艺等追加了大量外围专利，但根据目前的行业评估与潜在的诉讼和解进程，首批经 FDA 批准的 IL-4Rα 生物类似药预计将于 2031 年 左右实质性进入美国市场。

stapokibart（CM310）和 Dupixent 是什么关系、疗效如何？

司普奇拜单抗（stapokibart，CM310）是康诺亚自主研发的、中国首个获批上市的国产靶向 IL-4Rα 单克隆抗体。它与度普利尤单抗作用于相同的靶点亚基，能高效阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路。在中国开展的特应性皮炎 Phase III 注册临床中，司普奇拜单抗在第16周展现出了极佳的 EASI-75 缓解率与瘙痒改善，安全窗与疗效指标横向对比与原研药高度相当，目前已在国内正式进入商业化销售阶段。

中国 IL-4Rα 资产做 biosimilar 出海和做 next-gen License-out，哪条路更现实？

从商业可行性来看，做 Next-gen（第二代差异化新药）License-out 远比做 biosimilar 仿制药出海更为现实。虽然生物类似药可以通过 351(k) 精简路径申报，但在美国将面临极高风险的专利诉讼“雷区”，且至 2031 年前难以销售；更重要的是，原研药企正在以每 12 周给药一次的下一代自免新药 amlitelimab 转移患者，仿制药获批即面临降维打击。而拥有亲和力优化或双抗设计的 Next-gen 资产，可以在 Phase II 阶段高价授权给 MNC，由买方承担后期临床及诉讼成本，资金回收更快且风险可控。

rademikibart 在临床数据上对比 Dupixent 有何核心优势？

rademikibart（CBP-201）在分子工程设计上重点优化了结合表位，其体外对 IL-4Rα 的受体结合亲和力达到了原研药的 2倍。在中国 RADIANT-AD Phase III 注册临床中，第16周 EASI-75 缓解率达到了 74.2%（安慰剂组 34.4%），第52周进一步升至 96.6%，且结膜炎发生率低于同类 IL-4Rα 药物（2026 年 AAD 年会数据）。这种亲和力优势能够支持更低的给药剂量或更长的给药间隔，是其寻求国际 BD 交易时的核心 Best-in-class 差异化卖点。

什么是 Th2 型炎症？除了特应性皮炎，IL-4Rα 还能拓展哪些适应症？

Th2 型炎症是由 2 型辅助性 T 细胞及其释放的细胞因子（如 IL-4、IL-13、IL-5）驱动的过敏性及自免炎症级联反应。除了最为人熟知的特应性皮炎（湿疹），IL-4Rα 作为 IL-4 和 IL-13 通路的共同阀门，其适应症开发前景广阔，已成功拓展至过敏性哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）、结节性痒疹（PN）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE），以及具有巨大未满足临床需求的慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

赛诺菲开发的 amlitelimab（抗 OX40L 单抗）会对 IL-4Rα 仿制药造成什么冲击？

amlitelimab 靶向 OX40L 信号通路，位于 2 型炎症反应的更上游。由于其可以阻断抗原呈递细胞与 T 细胞的相互作用，它不仅能抑制 IL-4/IL-13 的产生，还能全面抑制 IL-5 和 IL-31，且能够诱导长期“无药缓解”，给药频次有望降至每 12 周一次。一旦该药在 2030 年前后成功转正并完成市场铺路，大部分使用 Dupixent 的中重度患者将被切换至 amlitelimab 平台。这意味着，2031 年后入场的 IL-4Rα 仿制药将只能争夺原研药退出的低端/低价存量市场，其商业天花板将被严重压低。

10. 参考资源与一手文献来源

• Regeneron Reports Full Year and Fourth Quarter 2025 Financial Results — 披露度普利尤单抗（Dupixent）在2025年全年录得 178 亿美元销售额及 Q4 单季 49 亿美元的财务审计数据。
• Connect Biopharma Out-licenses rademikibart to Simcere — 详细记录 rademikibart 大中华区独家开发权益授权先声药业的合同结构与剩余里程碑披露。
• ClinicalTrials.gov Protocol Registration System — 检索并多重对照核查全球 349 项（非原研 152 项）IL-4Rα 靶点介入性研究的登记数据与分期。
• Targeting the IL-4/IL-13 Axis in Th2 Inflammatory Diseases: A Review — 学术综述，系统梳理司普奇拜单抗（CM310）的首批上市循证证据及 2 型炎症生物学级联反应模型。
• Rademikibart Differentiates from Dupilumab with Optimized IL-4Rα Binding Stability — 详细阐释 rademikibart 相较于原研药的 2倍 亲和力提升表现及 Phase III 特应性皮炎 EASI-75 临床结果对比。

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