在肿瘤免疫共刺激（Co-stimulation）靶点家族中，4-1BB（CD137 / TNFRSF9）曾是一代单抗时代的“遗憾之王”。作为表达于活化CD8:T细胞和NK细胞表面的强效共刺激受体，4-1BB可诱导活化T细胞的扩增、功能维持及记忆T细胞形成。然而，第一代4-1BB单抗（如BMS的urelumab因Fc介导的强效交联引发严重的系统性肝毒性，辉瑞的utomilumab因亲和力与结合表位限制导致效力不足）均在临床早期折戟沉沙，未能成药。
直到以“肿瘤微环境（TME）条件激活”为特征的第二代双特异性抗体（PD-L1 × 4-1BB）架构崛起，4-1BB赛道才真正迎来新生。在这场全球双抗竞赛中，中国企业展现出极其罕见的“领跑与定义标准”能力。
最瞩目的代表是南京立泰生物（Leads Biolabs，港股 9887.HK）开发的LBL-024（opamtistomig，X-Body平台PD-L1 × 4-1BB双抗）。在ASCO 2025口头报告中，LBL-024联合化疗用于一线肺外神经内分泌癌（1L EP-NEC）展现出高达 75.0% 的客观缓解率（ORR）与 92.3% 的疾病控制率（DCR）（52例受试者）。监管层面，该资产于2024年10月获NMPA CDE突破性治疗认定（BTD），同年11月获FDA神经内分泌癌孤儿药认定（ODD），2026年1月再获FDA针对EP-NEC的Fast Track认定与欧盟委员会的EP-NEC孤儿药认定。目前其单药3L及以上EP-NEC的BLA已被CDE纳入130个工作日优先审评程序（计划2026年Q3递交），并已获CDE批准启动一线EP-NEC的确认性Phase 3。需要澄清的是，Leads Biolabs与Dianthus Therapeutics在2025年10月达成的约10亿美元总额（首付及近期款3800万美元）授权合作，针对的是其自免管线资产 LBL-047 / DNTH212（BDCA2 × BAFF/APRIL 双功能抗体），并非肿瘤管线 LBL-024；LBL-024 当前的全球化主要依托 FDA Fast Track、欧盟 ODD 与多中心注册试验推进，并由 Leads Biolabs 2025 年 7 月港股 IPO（募资约 1.89 亿美元）支撑。
与此形成强烈鲜明对照的是，美国Inhibrx开发的PD-L1 × 4-1BB四价双抗INBRX-105（NCT03809624），因在Phase 1临床中出现应答率低迷及持续性肝毒性信号，于2026年正式发表同行评审论文宣告临床开发终止（Park等，Cancer Res Commun，2026）。
根据ClinicalTrials.gov数据库（ctgov_full）截至2026年7月29日的检索与计算，全球4-1BB通路严格以试验标题与干预药物（title & interventions）口径检索，共登记34项干预性临床试验（包含Phase 3试验2项、Phase 2试验8项、Phase 1/2试验10项、Phase 1试验14项）。在申办方排名中，Leads Biolabs以10项临床试验居全球榜首，中国相关申办方（如Leads Biolabs、Eucure、Adagene、Antengene等）临床试验占比高达约47%，形成了中国力量深度主导4-1BB双抗赛道的独特格局。
本文将从一代单抗失败机制、PD-L1 × 4-1BB条件激活原理、LBL-024领跑数据与出海条款、INBRX-105肝毒性终止教训以及中国企业跟随者立项红线等维度，展开全景深度拆解。
4-1BB 一代单抗为何都没成药？urelumab 的肝毒性与 utomilumab 的效力不足分别错在哪？
4-1BB是TNFR超家族的核心成员，在T细胞受体（TCR）识别抗原“第一信号”触发生效后，4-1BB传递的共刺激信号是驱动T细胞发生持续克隆扩增、分泌IFN-γ以及形成长效记忆T细胞的“第二信号”。
第一代 4-1BB 全长单抗失败的“两极困境”
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BMS urelumab (BMS-663513) 辉瑞 utomilumab (PF-05082566)
------------------------- -----------------------------
• IgG1 强交联 FcγR • IgG2 缺乏高效交联
• 肝脏网状内皮系统过度激活 • 结合表位与配体竞争受限
• 严重等级 3/4 肝毒性 (ALT/AST 飙升) • 临床有效性不足 (单药 ORR < 5%)
❌ 因系统性毒性红线终止 ❌ 因临床效力不足终止
在第一代全长单抗的开发中，全球两大巨头分别掉入了两个方向相反的陷阱：
1. urelumab（BMS-663513）：强效激动与系统性肝毒性“捆绑”
BMS开发的urelumab为高亲和力的IgG1单抗。由于IgG1的Fc段与肝脏巨噬细胞及网状内皮系统表面的FcγR受体（如FcγRIIb）产生强效交联，诱导4-1BB分子在没有肿瘤特异性锚定的情况下，在全身及肝脏局部发生了非特异性的超强聚体激活。
在临床试验中，当urelumab剂量达到1 mg/kg以上时，受试者出现了高达约10%的3/4级严重肝毒性（表现为ALT/AST剧烈升高、免疫介导的肝炎甚至致命性肝衰竭），被迫将剂量削减至0.1 mg/kg亚疗效剂量，最终无法达到治疗窗口而终止开发。
2. utomilumab（PF-05082566）：安全但效力极度匮乏
辉瑞为了避开urelumab的肝毒性，采用了Fc结合力较弱的IgG2亚型开发了utomilumab。然而，缺乏有效的Fc交联使得4-1BB三聚体无法高效聚集，加上其结合表位无法有效诱导全功能构象改变，导致utomilumab在单药及与PD-1联合治疗中ORR极低（单药ORR不足5%），因效力匮乏在Phase 2后终止开发。
一代单抗的“两极困境”总结如下：无条件激动的强交联带来致命肝毒性，而减弱交联则导致抗肿瘤效力丧失。
PD-L1 乘 4-1BB 条件激活双抗的原理是什么？为什么能降低系统性毒性？
为了破除一代单抗的死结，条件激活型双特异性抗体（Tumor-anchored Conditioned Bispecific Antibodies）应运而生。其核心逻辑在于：将4-1BB的激动活性“封印”在肿瘤微环境（TME）中，只有当双抗的另一端结合了肿瘤表面高表达的抗原（如PD-L1）时，才触发4-1BB分子的局部聚体激活。
PD-L1 x 4-1BB 条件激活双抗的作用机制
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[ 循环系统 / 正常肝脏 (PD-L1 低表达) ] [ 肿瘤微环境 TME (PD-L1 高表达) ]
------------------------------------ --------------------------------
双抗游离存在 PD-L1 端高度结合肿瘤细胞
| |
4-1BB 端呈单体低亲和状态 v
| 多价结合促使 4-1BB 端形成三聚体聚体
v |
无法触发 4-1BB 下游信号 v
| 强效激活 CD8+ T 细胞与 NK 细胞
v |
零/低肝毒性 (系统安全 ✅) v
局域抗肿瘤杀伤 (强效 ✅)
在各类肿瘤锚定分子中，PD-L1是与4-1BB最佳的搭档：
- 协同机制：PD-L1端阻断了PD-1/PD-L1抑制性检查点（解除T细胞刹车），同时4-1BB端提供共刺激信号（踩下T细胞油门），实现“油门与刹车”一体化调控；
- 定位准确：PD-L1在多种实体瘤（如NEC、ESCC、NSCLC、胃癌）细胞表面高表达，但在正常肝组织中表达极低，为4-1BB提供了天然的肿瘤局部桥接介质。
Leads Biolabs LBL-024 凭 ASCO 2025 的 75% ORR 拿到了哪些监管里程碑与出海条款？
在PD-L1 × 4-1BB双抗的全球赛道中，南京立泰生物（Leads Biolabs）的LBL-024（opamtistomig）是目前跑得最快、临床数据最亮眼的资产。
LBL-024 (opamtistomig) 全球开发与监管里程碑
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[ 临床数据突破 ] ──> ASCO 2025 口头报告：1L EP-NEC 联合化疗 52 例 ORR 75.0%、DCR 92.3%
│
[ 中国监管绿灯 ] ──> NMPA CDE 突破性治疗 (BTD) + 130 工作日优先审评 (计划 2026 Q3 BLA)
│
[ 美国监管认同 ] ──> FDA 孤儿药认定 (2024-11) + EP-NEC Fast Track (2026-01)
│
[ 欧盟认可 ] ──> 欧盟委员会授予 EP-NEC 孤儿药认定 (2026-01)
│
[ 全球化推进 ] ──> CDE 批准一线 EP-NEC 确认性 Phase 3；港股 9887.HK 募资约 1.89 亿美元
1. ASCO 2025 临床数据读出（1L EP-NEC 突破）
在ASCO 2025口头报告中，LBL-024联合mFOLFIRINOX或EP化疗方案一线治疗晚期肺外神经内分泌癌（1L EP-NEC）的Phase 1b/2临床数据正式披露：
- 受试者规模：52例可评估患者；
- 客观缓解率（ORR）：达到令人瞩目的75.0%；
- 疾病控制率（DCR）：达到92.3%；
- 单药性能：在早期单药递增阶段（RP2D剂量15 mg/kg），LBL-024单药在后线EP-NEC受试者中展现出33.3%的ORR及48.5%的DCR（2024 ASCO 数据），证明其单药即具备确切的抗肿瘤活性。
2. 中美欧三地监管里程碑梳理
- 中国 NMPA CDE：2024年10月获CDE突破性治疗认定（BTD）；单药3L及以上EP-NEC的BLA已进入CDE 130个工作日优先审评程序（计划2026年Q3递交）；2026年5月再获CDE批准启动一线EP-NEC确认性Phase 3，并由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头。
- 美国 FDA：2024年11月获FDA神经内分泌癌孤儿药认定（ODD），2026年1月再获EP-NEC Fast Track（快速通道）认定，为后续在美国开展多中心注册试验奠定基础。
- 欧盟 EC：2026年1月获欧盟委员会授予EP-NEC孤儿药认定，打开欧洲监管通道。
3. 全球化出海路径：监管认定驱动，而非一次性 License-Out
值得注意的是，与多数中国创新药早期便寻求海外License-Out不同，Leads Biolabs对LBL-024采取了"自主全球化开发"路线：
- 资金支撑：2025年7月港股主板上市（9887.HK），募资约1.89亿美元，为LBL-024的多适应症、多区域开发提供弹药；
- 中美欧三地监管背书：FDA孤儿药认定（2024-11）+ Fast Track（2026-01）、欧盟委员会EP-NEC孤儿药认定（2026-01）、NMPA突破性治疗与优先审评，构成全球同步推进的监管基础；
- 管线分工的启示：Leads Biolabs确有一笔约10亿美元总额的对美授权交易，但标的是其自免管线 LBL-047 / DNTH212（BDCA2 × BAFF/APRIL 双功能抗体，首付及近期款3800万美元），而非肿瘤管线的 LBL-024。这说明在公司战略中，4-1BB 肿瘤双抗因数据稀缺性与全球首创性被保留为自主开发核心资产，跟随者若想拿到同类标的，窗口已极为有限。
对于评估4-1BB双抗出海估值的BD团队而言，更现实的参照是：具备Phase 2/3级别确证数据与三地监管认定的中国首创双抗，其价值已不再由早期首付款定义，而是由全球多中心注册试验的推进节奏决定。
INBRX-105 为何在 2026 因肝毒性终止？它和 LBL-024 的架构差异在哪？
在条件激活双抗赛道中，条件激活架构本身并非“万无一失”。美国Inhibrx开发的INBRX-105终止开发，为全行业敲响了结构设计的警钟。
2026年发表于《Cancer Research Communications》（Park等，2026）的Phase 1试验（NCT03809624）结果显示，INBRX-105作为单药或联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期实体瘤：
- 疗效迷局：在多剂量组中均未展现出足够的临床缓解深度；
- 毒性复发：受试者中频繁出现持续性的3/4级ALT/AST升高（肝毒性），且部分肝毒性事件发生在PD-L1低表达患者中。
下表对比了INBRX-105与LBL-024在分子结构与临床表现上的核心差异：
| 维度 | INBRX-105 (Inhibrx) | LBL-024 / opamtistomig (Leads Biolabs) |
|---|---|---|
| 分子模态架构 | 2+2 四价单重链重组双抗（结合位点较多） | 2+2 或 1+2 优化共刺激对称抗体（X-Body平台） |
| 4-1BB 结合亲和力 | 基础亲和力偏高，容易发生非锚定自交联 | 亲和力经精细调效，高度依赖 PD-L1 顺式/反式交联 |
| Fc 段工程化 | 部分 FcγR 结合（残存交联） | 高度工程化 Fc-silent（完全阻断 FcγR 介导的网状内皮交联） |
| Phase 1 肝毒性发生率 | 高（频繁出现 3/4 级 ALT/AST 升高，具有系统毒性） | 极低（主要为 1/2 级可逆性转氨酶波动，无严重肝衰竭） |
| 核心临床读出 | 低 ORR，因毒性/效力比差，2026年正式宣告终止 | 1L EP-NEC ORR 75.0%，进入 NMPA 优先审评与 FDA Fast Track |
关键教训：
INBRX-105的失败证明：仅仅挂上PD-L1结合域并不自动保证零肝毒性。 若4-1BB端的基线亲和力过高、或Fc段未做彻底的Fc-silent工程化，双抗仍会在正常肝脏组织中通过FcγR受体或基线结合触发自聚交联，重蹈urelumab的肝毒性覆辙。
中国药企为何在 4-1BB 反客为主？跟随者立项红线与差异化适应症在哪？
根据ClinicalTrials.gov数据库（ctgov_full）截至2026年7月29日的检索与计算，全球4-1BB通路的34项干预性临床试验中，申办方分布展现出中国企业的绝对主导地位：
全球 4-1BB 通路干预性试验主要申办方分布 (总计 34 项)
------------------------------------------------
Leads Biolabs (立泰生物) : ██████████ 10 项 (全球居首!)
Genmab : ███ 3 项
MSD R&D China : ██ 2 项
Eucure (佑和医药) : ██ 2 项
Adagene (亚盛/亚裕) : █ 1 项
Pfizer : █ 1 项
ABL Bio / HBM : █ 1 项
Antengene (德琪医药) : █ 1 项
------------------------------------------------
中国相关申办方占比 : 近 47.0% (形成反客为主的主导格局)
与其他靶点中国企业多数充当跟随者（Fast-follower）不同，在4-1BB双抗领域，中国企业（以Leads Biolabs为首，涵盖佑和医药Eucure的YH004、和铂医药/ABL Bio的ABL503、德琪医药ATG-101等）凭借深厚的双抗抗体工程积累，在国际上实现了反客为主。
面对LBL-024立下的标杆与INBRX-105留下的红线，后续中国跟随者在立项时必须严格恪守以下三大红线与差异化策略：
4-1BB 双抗跟随者立项决策矩阵
|
+---------------------------------+---------------------------------+
| |
[ ❌ 绝对禁忌红线 ] [ ✅ 推荐差异化路径 ]
| |
1. 严禁做未做 Fc-silent 的全长单抗 1. 探索新型双抗 / 三抗结合对:
2. 严禁使用高基线亲和力的 4-1BB 端 - EGFR x 4-1BB (针对 ESCC / 结直肠癌)
3. 避开与 LBL-024 在 EP-NEC 正面硬碰硬 - Claudin18.2 x 4-1BB (针对胃癌)
- B7-H3 x 4-1BB (针对小细胞肺癌)
2. 聚焦高表达 TAA 的冷肿瘤适应症:
食管鳞癌 (ESCC)、MSS 结直肠癌、胆管癌
1. 分子设计红线：
- 4-1BB 亲和力调效：4-1BB结合端必须保持中低亲和力，确保在无肿瘤抗原（如PD-L1、EGFR、Claudin18.2）结合时不发生自发同聚；
- 完全 Fc-silent 突变：必须引入LALA-PG、N297A等完全灭活FcγR与C1q结合力的突变，彻底阻断肝脏巨噬细胞的交联；
- 条件激活倍数验证：临床前必须严格验证“有肿瘤抗原存在 vs 无肿瘤抗原存在”下4-1BB激活倍数（理想Conditioned Factor > 50倍）。
2. 适应症与靶点结合对差异化：
- 寻找替代 TAA 结合对：除PD-L1外，积极探索 EGFR × 4-1BB、Claudin18.2 × 4-1BB、B7-H3 × 4-1BB 及 B7-H4 × 4-1BB 等新一代双抗结合对；
- 拓展富集 TME 的肿瘤类型：避开LBL-024已占据先机的EP-NEC，转向中国高发的食管鳞癌（ESCC）、胃癌/ Gastroesophageal Junction (GEJ) 腺癌、MSS型结直肠癌及头颈鳞癌（HNSCC）。
常见问题解答 (FAQ)
Q1: 4-1BB 和 CD137 是同一个靶点吗？为什么叫共刺激激动剂？
是的，4-1BB和CD137是同一个受体的不同名称（官方基因名为TNFRSF9）。它被称为共刺激激动剂，是因为它的作用是在T细胞受体（TCR）识别抗原的“第一信号”之后，向CD8:T细胞和NK细胞提供持续活化、增殖与抗凋亡的“第二信号（共刺激信号）”。
Q2: LBL-024 的 75% ORR 是单药还是联合化疗的数据？能不能外推到其他瘤种？
75.0%的ORR是在ASCO 2025口头报告中公布的LBL-024联合化疗（mFOLFIRINOX或EP）一线治疗肺外神经内分泌癌（1L EP-NEC）的52例受试者数据；其单药在后线EP-NEC中的RP2D ORR为33.3%。该高应答率与EP-NEC高度依赖免疫与化疗协同有关，外推至胃癌或ESCC时需视具体瘤种的PD-L1表达与TME免疫浸润状态而定。
Q3: 条件激活型双抗和无条件激活型 4-1BB 单抗的主要安全性差别是什么？
无条件激活型单抗（如urelumab）在全身血液与肝脏中即发生交联，导致严重的系统性3/4级肝毒性；而条件激活型双抗（如LBL-024）仅在结合肿瘤微环境中的PD-L1后才触发4-1BB交联，循环系统中保持惰性，因此肝毒性发生率大幅降低。
Q4: INBRX-105 的肝毒性是分子特异还是 4-1BB 激动剂的类效应？
INBRX-105的肝毒性主要源于其分子特异性的架构缺点（四价分子亲和力偏高且残留FcγR交联），导致其在非肿瘤组织中仍发生了未受控的4-1BB交联。LBL-024与ABL503等资产的临床安全数据证明，只要条件激活架构设计得当，4-1BB双抗完全可以实现零严重肝毒性。
Q5: LBL-024 为什么没有像其他中国双抗那样早期 License-Out？它的出海路径有什么不同？
LBL-024 是全球首个进入单药关键注册试验的 4-1BB 双抗，且在 EP-NEC 这一无药可治的适应症中拿到 75.0% 的 ORR，数据稀缺性与全球首创性极高。Leads Biolabs 因此选择以港股 IPO（9887.HK，募资约 1.89 亿美元）自主支撑其多适应症、多区域开发，并通过 FDA Fast Track、FDA 与欧盟孤儿药认定打通全球监管路径，而非在早期以首付款变现。值得注意的是，该公司那笔约 10 亿美元总额的对美授权（首付及近期款 3800 万美元）针对的是自免管线 LBL-047 / DNTH212，并非 LBL-024——这恰恰说明 4-1BB 肿瘤双抗被保留为核心自研资产。对跟随者而言，4-1BB 双抗的出海估值已更多取决于全球注册试验的推进节奏，而非早期首付款。
参考来源
-
PRNewswire & Leads Biolabs. Breakthrough Clinical Data for LBL-024 in First-Line Treatment of Advanced EP-NEC Unveiled at 2025 ASCO Oral Session. PRNewswire Official Release.
支持事实：LBL-024 1L EP-NEC 52例ORR达75.0%，DCR达92.3%，单药RP2D ORR为33.3%。 -
Park JC, et al. Phase 1 Study of INBRX-105, a TNFRSF9 (4-1BB) and PD-L1 Bispecific Antibody, in Patients with Select Solid Tumors. Cancer Research Communications, 2026; 6(2): 374-382. DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-25-0577. PMID: 41724817.
支持事实：INBRX-105因低应答率与肝毒性信号，作者结论为"不支持进一步临床开发"。 -
Cancer Network. FDA Grants Fast Track Designation to LBL-024 in Extrapulmonary NEC. Cancer Network News.
支持事实：FDA正式授予LBL-024 EP-NEC快速通道认定。 -
Dianthus Therapeutics. Dianthus Announces Exclusive License Agreement with Leads Biolabs for DNTH212 (LBL-047), a BDCA2 & BAFF/APRIL Inhibitor for Severe Autoimmune Diseases. Dianthus IR.
支持事实：Leads Biolabs 对美授权（首付/近期款 3800 万美元、总额至约 10 亿美元）的标的为自免管线 LBL-047 / DNTH212，而非肿瘤管线的 LBL-024；用于澄清两类资产的出海路径差异。 -
ClinicalTrials.gov. ABL503 (TJ-L14B) Phase 1 in Advanced Solid Tumors. NCT04762641.
支持事实：ABL Bio PD-L1 x 4-1BB 双抗 Phase 1 试验登记与临床状态。 -
You G, et al. Next-generation 4-1BB bispecific antibodies: mechanism, architecture and clinical evolution. mAbs, 2026. DOI: 10.1080/19420862.2026.2622746.
支持事实：4-1BB双抗条件激活机制综述，对比一代单抗毒性改善与分子工程学红线。
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