PD-1/VEGF 双抗竞争格局：依沃西（ivonescimab）HARMONi 验证元年、SSGJ-707 与 BNT327 的靶点臂之争与中国出海

在 2026 年的全球肿瘤免疫（IO）与双特异性抗体赛道中，PD-1/VEGF（以及 PD-L1/VEGF）双抗无疑是商业落地最迅猛、BD 交易体量最大、且最受全球监管与临床关注的中国原创机制类。

作为全球首个在 III 期头对头临床试验中正面击败帕博利珠单抗（pembrolizumab / K 药）的双特异性抗体，依沃西单抗（ivonescimab / AK112）不仅拉开了“后 PD-1 时代”肿瘤一线治疗格局演变的序幕，更带动了一批中国本土研发的 PD-1/VEGF 及 PD-L1/VEGF 双抗分子走向全球。从康方生物与 Summit 达成高达 50 亿美元的海外授权，到三生国健与辉瑞达成约 60.5 亿美元的授权合作，再到普米斯/BioNTech 与 BMS 签署高达 111 亿美元的史上最大双抗共同开发协议，中国药企在此类分子研发与国际化交易中占据了主导地位。

然而，随着 2026 年 Summit 披露 HARMONi-3 全球一线非小细胞肺癌（NSCLC）中期无进展生存期（PFS）分析未达到预设统计学显著性阈值，行业对于 PD-1/VEGF 双抗能否“全面取代”PD-1 单抗一线地位的讨论也进入了冷静理性期。

本文将从 HARMONi 临床验证数据、PD-1 臂 vs PD-L1 臂结构设计、全球管线竞争图谱、四笔百亿级 License-Out 交易估值逻辑、FDA/NMPA/EMA 注册审批窗口 以及 行业冷思辨 六大维度，全面解构 2026 年 PD-1/VEGF 双抗的类级竞争格局。

依沃西 HARMONi 系列数据全盘拆解：从 HARMONi-2 到 HARMONi-6 的临床验证含金量

依沃西（ivonescimab / AK112）是由康方生物自主研发的四价 Fc-null PD-1/VEGF 双特异性抗体，也是全球首个获批上市的同类药物（中国 NMPA 于 2024 年 5 月首次批准上市，商品名：依达方）。在海外，康方生物将依沃西在北美、欧洲、日本及加勒比地区的开发与商业化权益独家授权给 Summit Therapeutics。

进入 2026 年，HARMONi 系列临床试验迎来了密集的数据读数与监管行动窗口，奠定了其在免疫联合抗血管生成领域的标杆地位。

HARMONi-2：首个在 III 期头对头正面击败帕博利珠单抗的中国原创机制

HARMONi-2（AK112-303，NCT05499390）是一项在中国 55 家临床中心开展的随机、双盲、头对头 III 期临床试验，旨在评估依沃西单药对比帕博利珠单抗单药在 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）的局部晚期或转移性 NSCLC 一线治疗中的疗效与安全性。

其研究成果发表于 The Lancet（2025; 405: 839-849），主要临床终点数据如下：

意向性治疗人群（ITT）PFS 显著优效：依沃西组的中位 PFS 达到了 11.14 个月，对比帕博利珠单抗组的 5.82 个月，疾病进展或死亡风险降低了 49%（HR = 0.51，95% CI: 0.38–0.69，p < 0.0001）。
亚组一致性优势：无论患者的 PD-L1 表达水平如何（TPS 1%–49% 亚组 HR = 0.54；TPS ≥ 50% 亚组 HR = 0.48），还是病理类型（鳞状 NSCLC HR = 0.48；非鳞状 NSCLC HR = 0.54），依沃西均展现出统计学与临床意义的双重优效。
客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）：依沃西组的 ORR 达到 50.0%，显著高于帕博利珠单抗组的 38.5%；DCR 达到了 89.9% 对比 70.5%。

这一试验是全球肿瘤免疫治疗史上的里程碑——首次证实了双特异性抗体可以通过单药形式在无化疗干预下显著超越全球标准治疗 K 药。

HARMONi-6：ASCO 2026 全会口头报告 1L 鳞状 NSCLC OS 获益

在 2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，AK112-306 / HARMONi-6 试验（NCT05842785）被选为全会口头报告（Plenary Session）。该试验评估了依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗（tislelizumab）联合化疗在晚期鳞状 NSCLC 一线治疗中的疗效。

根据 2026 年 5 月底发布的官方数据以及 ASCO 现场报告：

总生存期（OS）关键获益：中位 OS 达到 27.9 个月，对比对照组的 23.7 个月，死亡风险降低 34%（HR = 0.66，95% CI: 0.50–0.87，单侧 p = 0.0017）。
PFS 次要终点：中位 PFS 为 11.1 个月 对比 6.9 个月，疾病进展风险降低 40%（HR = 0.60，95% CI: 0.48–0.76）。
安全性特征：虽然 VEGF 靶向相关的 Grade ≥ 3 级高血压和蛋白尿发生率略高，但 Grade ≥ 3 级咯血/出血发生率保持在低于 2.5% 的安全可控水平。

HARMONi-6 的成功补齐了依沃西在“联合化疗”场景下的硬终端 OS 证据链，进一步证明了 PD-1/VEGF 机制在协同协同杀伤肿瘤方面的持续获益。更多关于 ASCO 2026 中国创新药出海的总结可参考 ASCO 2026 中国创新药临床数据与全球策略。

HARMONi-A 与全球 HARMONi 关键试验：EGFRm nsq-NSCLC 适应证突破

针对 EGFR 突变阳性、经第三代 EGFR-TKI 治疗进展的非鳞状 NSCLC，依沃西通过在中国开展的 HARMONi-A（AK112-301）试验获得了 NMPA 的首个上市批准，其结果于 2024 年发表于 JAMA。

在 Summit 主导的全球多中心 HARMONi 试验（NCT05626244）中：

跨国多中心（含美国、欧洲、亚洲）验证：ITT 人群主要终点 PFS HR 为 0.52，与中国 HARMONi-A 的研究结果高度吻合。
最新 OS 趋势：在截至 2026 年 6 月的随访数据中，依沃西联合化疗展示出持续的 OS 延长趋势（HR = 0.76），西方亚组与整体人群表现一致。

这一数据构成了 Summit 向美国 FDA 递交首个生物制品许可申请（BLA）的坚实基础。

靶点臂之争：PD-1×VEGF vs PD-L1×VEGF-A 的结构设计与临床影响

全球进入临床阶段的 PD-1/VEGF 类双抗，在分子结构设计上主要分为两大派系：以依沃西（ivonescimab）、SSGJ-707、LM-299 为代表的 PD-1 × VEGF 双抗，以及以 BNT327/PM8002、IMM2510、HLX301 为代表的 PD-L1 × VEGF-A 双抗。两者在靶点选择、抗体亲和力、Fc 端改造以及肿瘤微环境（TME）定位上存在深刻的生物学机制差异。

                    PD-1/VEGF 双抗两大派系机制对比
┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
│                      靶点臂选择派系                     │
├────────────────────────────┬────────────────────────────┤
│   PD-1 × VEGF-A 双抗       │   PD-L1 × VEGF-A 双抗      │
│ (依沃西, SSGJ-707, LM-299) │ (BNT327/PM8002, IMM2510)   │
├────────────────────────────┼────────────────────────────┤
│ 1. T细胞/免疫细胞结合优先   │ 1. 肿瘤细胞/髓系细胞结合优先│
│ 2. 合作结合增强(Cooperative) │ 2. 高表达 PD-L1 肿瘤富集   │
│ 3. 多采用 Fc-null/静息设计 │ 3. 部分保留 ADCC/ADCP 活性 │
│ 4. 靶向外周/肿瘤双重 VEGF   │ 4. 降低外周游离 VEGF 游离毒性│
└────────────────────────────┴────────────────────────────┤

四价 Fc-null 与合作结合机制：依沃西与 SSGJ-707 的 PD-1 侧结合特性

依沃西的设计核心在于其独特的四价结构与“合作结合”（Cooperative Binding）效应：

合作结合动力学：根据 iScience (2024; 28: 111722) 披露的生物物理学数据，在 VEGF 存在的情况下，依沃西对 PD-1 的结合亲和力可增加 18 倍以上；反之，在 PD-1 存在时，其对 VEGF 的结合亲和力亦增加 4 倍以上。这种双靶点构象协同使得抗体能够特异性地富集于高表达 PD-1 和 VEGF 的肿瘤微环境中，降低外周毒性。
Fc 静息化设计（Fc-null）：为了避免抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）造成表达 PD-1 的效应 T 细胞被免疫系统自身杀伤，依沃西与 SSGJ-707 均采用了消除 Fc 效应功能的工程化修饰（如 IgG1 N297A 或 IgG4 框架）。

三生国健研发的 SSGJ-707 则采用了其自研的 CLF2 双抗平台。与依沃西相比，SSGJ-707 在体外实验中展现出极高的 PD-1 结合亲和力（官方报道为其 PD-1 结合亲和力约为依沃西的 10 倍）。然而，更强的单靶点亲和力是否必然转化为临床上的生存获益，仍需大样本 III 期头对头数据来验证。

肿瘤端 vs T 细胞端定位：PD-L1 臂（BNT327/PM8002）的毒性与肿瘤微环境重塑逻辑

与 PD-1 双抗不同，普米斯生物（Biotheus，已被 BioNTech 收购）研发的 BNT327（PM8002）选择了 PD-L1 × VEGF-A 靶点组合：

肿瘤细胞优先结合：PD-L1 主要表达于肿瘤细胞及抗原提呈细胞（APC）表面。因此，PD-L1 臂将双抗分子优先牵引至肿瘤组织本身，而不是外周循环中的 T 细胞。
VEGF 捕获与血管正常化：在肿瘤局部高效中和 VEGF-A，阻断肿瘤血管异常增生，促进高内皮静脉（HEV）形成和 T 细胞浸润，同时解除 VEGF 诱导的髓系衍生抑制细胞（MDSC）及 Treg 抑制。
毒性分布差异：由于 PD-L1 在正常组织中的表达图谱与 PD-1 不同，PD-L1/VEGF 双抗在部分外周高血压与出血毒性表现上可能与 PD-1/VEGF 存在差异，但同时需关注全身 PD-L1 靶向相关的不良反应。

两种分子架构在临床疗效、出血风险及半衰期的差异对比

下表汇总了 PD-1×VEGF 与 PD-L1×VEGF 两种分子架构在关键生物学与临床参数上的核心差异：

评估维度	PD-1 × VEGF-A 双抗（以依沃西/SSGJ-707为例）	PD-L1 × VEGF-A 双抗（以 BNT327/PM8002为例）
代表候选药物	依沃西（AK112）、SSGJ-707、LM-299	BNT327（PM8002）、IMM2510、HLX301
主要靶向细胞	肿瘤浸润 CD8+ T 细胞、NK 细胞	肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞（APC）
Fc 效应功能	严格 Fc-null / 无 ADCC（保护 T 细胞）	多数消去 ADCC；部分设计保留 ADCP 活性
双靶点协同机制	PD-1 与 VEGF 结合构象互作（合作结合 >18x）	肿瘤端 PD-L1 结合介导局部 VEGF 高浓度清除
出血与高血压风险	低（HARMONi-2 级 ≥3 级出血 < 2.5%）	低至中等（取决于 VEGF 结合臂 Kd 与给药剂量）
半衰期与给药周期	约 6–9 天，临床采用 Q2W 或 Q3W	约 5–8 天，临床采用 Q2W 或 Q3W
最快研发适应证	NSCLC（1L 鳞/非鳞、EGFRm TKI 进展）	ES-SCLC、NSCLC、三阴性乳腺癌（TNBC）

全球 PD-1/VEGF（及 PD-L1/VEGF）双抗管线全景与临床进展对比

目前，全球进入临床阶段的 PD-1/VEGF 及 PD-L1/VEGF 双特异性抗体研发管线呈现出明显的“中国企业研发、全球资本下场”的特征。除了领跑者依沃西外，多家中国药企的后续资产已陆续进入 II/III 期临床。

需要说明的是，本文聚焦已走到 III 期或达成重磅 License-Out 的核心资产。除了下文详述的这几家，赛道里还有科伦博泰 SKB118（中美双 IND、与 Crescent 的“反向授权”模式）、荣昌生物 RC148（AbbVie 引进）等更早期的跟进者，这部分早期竞速与中美双报细节，可参考我们早前的 PD-1 x VEGF 双抗全球竞速：依沃西的 FDA 冲刺与 SKB118 的中美双 IND，本文不再重复展开。

             全球 PD-1/VEGF 及 PD-L1/VEGF 双抗梯队结构
┌───────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 第一梯队：已获批上市 & 全球 BLA 阶段                       │
│ ‣ 依沃西（Ivonescimab / AK112）—— 康方生物 / Summit       │
│   (中国获批, FDA BLA PDUFA 2026-11-14, 15项 III 期布局)   │
├───────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 第二梯队：进入 III 期 / 重磅 License-Out 授权             │
│ ‣ SSGJ-707 —— 三生国健 / 辉瑞 (授权总额 ~60.5 亿美元)     │
│ ‣ BNT327 / PM8002 —— 普米斯 / BioNTech / BMS (111 亿美元) │
│ ‣ LM-299 —— 礼新医药 / 默沙东 (授权总额 ~33 亿美元)       │
├───────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 第三梯队：临床 II 期 & 差异化工程化分子                   │
│ ‣ IMM2510 (宜明细胞) / HLX301 (复宏汉霖) / IBI363 (信达) │
└───────────────────────────────────────────────────────────┘

依沃西（Ivonescimab / AK112）：全球领跑者的 30+ 临床场景布局

根据 ClinicalTrials.gov (ctgov v2 API) 截至 2026 年 8 月的公开检索，与依沃西（ivonescimab）相关的临床试验登记总数已达到约 125 项，其中中国本土开展 63 项，美国及跨国多中心试验 28 项。

康方生物官方披露，依沃西正在超过 30 个临床场景中进行探索，涵盖 15 项 III 期临床试验 及 7 项头对头 PD-1/PD-L1 单抗试验：

HARMONi-2 (AK112-303)：1L PD-L1+ NSCLC 单药头对头 K 药（中国已完成，Lancet 发表）。
HARMONi-6 (AK112-306)：1L 鳞状 NSCLC 联合化疗头对头替雷利珠单抗（OS HR = 0.66，ASCO 2026）。
HARMONi-3 (AK112-305)：全球 1L 鳞状及非鳞状 NSCLC 联合化疗对比 K 药联合化疗（III 期正在进行中）。
HARMONi-7 (AK112-307)：全球 1L 高表达 PD-L1（TPS ≥ 50%）NSCLC 头对头 K 药（III 期）。
扩展适应证：胰腺癌、胆管癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、结直肠癌（mCRC）及肝细胞癌（HCC）。

关于全球双抗出海的大格局框架，可参考双抗出海 License-Out 全局格局。

SSGJ-707（三生国健 / 辉瑞）：高亲和力 PD-1×VEGF 的快速追赶

SSGJ-707 是三生国健研发的重组抗 PD-1 和 VEGF 人源化双特异性抗体。

临床进展：已在 1L NSCLC、妇科肿瘤及消化道肿瘤中展开 II/III 期研究。在 2025 年 ASCO 年会上公布的数据显示，SSGJ-707 单药在推荐剂量组中治疗晚期 NSCLC 的 ORR 在非鳞状患者中达到 54.5%，鳞状患者中达到 75%。
突破性认定：获 NMPA 授予突破性治疗认定（BTD），用于 PD-L1 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。
临床试验计数：ClinicalTrials.gov 登记试验为 11 项，主要集中在中国与美国。

BNT327 / PM8002（普米斯 / BioNTech / BMS）：PD-L1×VEGF 的百亿级重磅标的

普米斯生物自研的 PM8002（现编号 BNT327）是目前进展最快、临床积累样本量最大的 PD-L1/VEGF 双抗。

试验布局：ClinicalTrials.gov 登记试验共 26 项（BioNTech / BMS 推进中）。
III 期临床推进：已在中国及全球展开多个 III 期注册临床，包括联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，NCT06712355）、一线非小细胞肺癌（NSCLC，NCT06712316）以及复发难治小细胞肺癌（NCT06616532）。
临床数据：II 期临床显示其在 TNBC、小细胞肺癌及 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 中展现出单药与联合化疗的高应答率，且高血压与蛋白尿等外周 VEGF 毒性在可调控范围内。

LM-299（礼新医药 / 默沙东）与 IMM2510（宜明细胞）等第二梯队候选

LM-299（LaNova / Merck）：礼新医药研发的分子，同样采取 PD-1×VEGF 结构。其特点在于通过分子工程改造优化了抗体在酸性肿瘤微环境下的解离速率，目前处于临床 I/II 期阶段。
IMM2510（ImmuneOnco 宜明细胞）：PD-L1×VEGF 双抗，采用了修饰的 Fc 结构以增强 ADCC 作用，在消化系统肿瘤与妇科肿瘤中开展临床试验。
HLX301（复宏汉霖 Henlius）：PD-L1×VEGF 双抗，目前正处于临床 II 期研究中。

全球核心 PD-1/VEGF 及 PD-L1/VEGF 双抗候选管线横向对比表

药物名称	原研企业	全球权益/合作方	靶点组合	临床最高阶段	代表性适应证	ClinicalTrials.gov 登记数
依沃西（Ivonescimab / AK112）	康方生物（Akeso）	Summit Therapeutics	PD-1 × VEGF-A	中国获批 / 美 EU BLA 阶段	1L NSCLC、EGFRm NSCLC、1L 鳞癌	~125 项
SSGJ-707	三生国健（3SBio）	辉瑞（Pfizer）	PD-1 × VEGF-A	Phase II/III	1L PD-L1+ NSCLC、妇科肿瘤	11 项
BNT327 / PM8002	普米斯（Biotheus）	BioNTech / BMS	PD-L1 × VEGF-A	Phase III	1L ES-SCLC、1L NSCLC、TNBC	26 项
LM-299	礼新医药（LaNova）	默沙东（Merck / MSD）	PD-1 × VEGF-A	Phase I/II	晚期实体瘤、NSCLC	6 项
IMM2510	宜明细胞（ImmuneOnco）	原研/寻找海外伙伴	PD-L1 × VEGF-A	Phase II	消化道肿瘤、妇科肿瘤	8 项
HLX301	复宏汉霖（Henlius）	原研	PD-L1 × VEGF-A	Phase II	晚期实体瘤	5 项

四笔超大体量 License-Out 交易复盘：海外巨头的估值锚点与战略考量

中国 PD-1/VEGF（及 PD-L1/VEGF）双抗的出海浪潮，直接催生了四笔在生命科学跨国授权史上具有里程碑意义的交易。跨国制药巨头（MNC）出资百亿美元购买中国双抗权益，其背后的核心驱动力是 面对 K 药 / OPDIVO 专利悬崖（2028-2030 年）的护城河重塑需求。

              中国 PD-1/VEGF(L1) 双抗出海四笔重磅交易估值
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 111 亿美元 ── BMS ✕ BioNTech (BNT327/PM8002, 2025)        │
│ [15亿首付 + 20亿非或有 + 76亿里程碑] ──── 史上最大双抗合作  │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 60.5 亿美元 ─ Pfizer ✕ 三生国健 (SSGJ-707, 2025)            │
│ [12.5亿首付 + 48亿里程碑 + 1.5亿中国Option] ─────────────── │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 50.0 亿美元 ─ Summit ✕ 康方生物 (Ivonescimab, 2022)          │
│ [5亿首付 + 45亿里程碑] ──────────────── 首开中国原创破局先例 │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 33.0 亿美元 ─ Merck ✕ 礼新医药 (LM-299, 2024)               │
│ [5.88亿首付 + 27.12亿里程碑] ────────── 默沙东防守后K药时代 │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

更详细的 BD 交易数据与趋势，请参阅 2026 上半年中国创新药 BD 复盘。

Akeso → Summit：50 亿美元交易奠定中国原创双抗出海先例

2022 年 12 月，康方生物与 Summit Therapeutics 达成独家许可协议：

交易结构：5 亿美元首付款（含现金及股票），总交易金额高达 50 亿美元。
许可范围：Summit 获得依沃西在北美、欧洲、日本及加勒比地区的开发与商业化独家权益。
战略意义：这笔交易创造了当时中国单药海外授权的首付款纪录，并由 Bob Duggan 领导的 Summit 团队全力推向 FDA 注册流程。

3SBio → Pfizer：~60.5 亿美元创 2026 上半年出海单品交易纪录

2025 年 7 月，三生国健（3SBio）及其关联公司与辉瑞（Pfizer）就 SSGJ-707 达成全球（除中国大陆及港澳台部分权益外）开发与商业化合作：

交易结构：12.5 亿美元首付款，最高可达 48 亿美元的开发、监管及销售里程碑付款，同时辉瑞支付 1.5 亿美元获得中国区域的选择权，并对三生国健进行 1 亿美元的股权投资，交易潜在总额约 60.5 亿美元。
战略意义：辉瑞在经历了 COVID 疫苗/口服药收入下滑后，急需在 IO 领域补充具有主导力的重磅单品，SSGJ-707 的高亲和力与临床数据完美契合了辉瑞的肿瘤管线补强需求。

Biotheus → BioNTech / BMS：111 亿美元史上最大双抗合作结构拆解

普米斯生物（Biotheus）的 PM8002 / BNT327 经历了“收购 + 共同开发”的两阶段价值释放：

BioNTech 收购：2024 年 11 月，BioNTech 以 8 亿美元预付预付款（现金加股权）及最高 1.5 亿美元里程碑付款，全资收购普米斯生物，获得 BNT327 的全球完全权益。
BMS 联手共同开发：2025 年，BioNTech 与 Bristol Myers Squibb（BMS）达成全球共同开发与商业化协议。BMS 支付 15 亿美元首付款，承诺在 2028 年前支付 20 亿美元非或有付款，以及最高 76 亿美元的里程碑付款，总交易结构高达 111 亿美元。
分工安排：BMS 与 BioNTech 按 50:50 分担全球研发费用与利润，BMS 将其强大的全球肿瘤临床开发网络注入 BNT327 的 20 多项临床试验中。

这是迄今为止全球双特异性抗体领域交易金额最大、商业结构最复杂的授权合作案。关于 PD-1/PD-L1 领域的全球竞争格局，详见 PD-1/PD-L1 肿瘤免疫全球竞争格局。

LaNova → Merck (MSD)：33 亿美元补充默沙东后 K 药时代的 IO 护城河

2024 年 11 月，礼新医药（LaNova Medicines）与默沙东（Merck & Co.）达成独家许可协议：

交易结构：默沙东支付 5.88 亿美元首付款，以及最高 27.12 亿美元 的研发、监管与销售里程碑付款，总金额达 33 亿美元。
战略意义：作为 K 药的原研方，默沙东在面对依沃西头对头击败 K 药的临床压力下，迅速引入礼新医药的 LM-299 布局 PD-1/VEGF 赛道，旨在确保其在 2028 年 K 药关键专利到期后的 IO 龙头地位。

中国四大 PD-1/VEGF(L1) 双抗 License-Out 授权交易对比表

药物 / 资产	转出方（原研）	受让方 / 合作方	协议签署时间	首付款 / 预付款	总交易金额	授权地理范围	关键战略考量
依沃西（Ivonescimab）	康方生物	Summit Therapeutics	2022 年 12 月	$5.00 亿	$50.0 亿	美、欧、日等	首开头对头 K 药先例，推动 FDA BLA
SSGJ-707	三生国健	辉瑞（Pfizer）	2025 年 07 月	$12.50 亿	~$60.5 亿	全球（除中国部分权益）	辉瑞重塑 IO 管线核心，高亲和力设计
BNT327（PM8002）	普米斯 / BioNTech	Bristol Myers Squibb	2025 年	$15.00 亿	$111.0 亿	全球共同开发（50:50）	BMS 应对 OPDIVO 专利悬崖，史上最大双抗案
LM-299	礼新医药	默沙东（Merck / MSD）	2024 年 11 月	$5.88 亿	$33.0 亿	全球独家权益	默沙东防御性布局，防守后 K 药时代

全球注册路径与监管审批窗口：FDA、NMPA 与 EMA 准入策略

在中国药企主导研发、海外伙伴推向国际审评的模式下，PD-1/VEGF 双抗面临着不同监管机构对临床数据、安全性、以及单一国家数据外推性的差异化审查要求。

              全球主要监管机构准入与审批窗口对比
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 美国 FDA (US FDA)                                           │
│ ‣ Summit BLA 接受递交 (2026-01-29)                           │
│ ‣ PDUFA 目标行动日：2026-11-14                              │
│ ‣ 审评焦点：HARMONi 全球 MRCT 数据外推性 & 独立西方亚组   │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 中国 NMPA                                                   │
│ ‣ 依沃西已获批上市 (2024-05，EGFRm NSCLC)，进入 NRDL         │
│ ‣ HARMONi-6 1L 鳞癌新适应证申报 (优先审评通道)             │
│ ‣ SSGJ-707 / BNT327 获突破性治疗认定 (BTD)                  │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 欧盟 EMA (EU EMA)                                           │
│ ‣ 依沃西已提交 MAA 申请                                      │
│ ‣ 关注：全因死亡率与长效心血管安全性 (高血压/出血)          │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

FDA 审评现状：Summit BLA 获受理与 2026-11-14 PDUFA 目标行动日

2026 年 1 月 29 日，Summit Therapeutics 正式宣布 FDA 已受理依沃西联合化疗治疗经 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 的生物制品许可申请（BLA）。

PDUFA 窗口：FDA 确定的 Prescription Drug User Fee Act（PDUFA）目标行动日为 2026 年 11 月 14 日。
适用患者规模：根据 Summit 在美国市场的推算，该适应证在美国每年覆盖约 14,000 名以上 的三代 TKI 进展后患者。
若顺利获批：依沃西将成为全球首个在美国批准上市的中国原创双特异性抗体，为后续所有中国双抗出海打通 FDA 的审批路径。

单一国家数据争议与 FDA 跨国多中心试验（MRCT）注册门槛

自 2022 年 FDA 拒绝信达生物信迪利单抗（sintilimab）基于单一国家临床数据的上市申请（ODAC 听证会）以来，能否提供充分的跨国多中心（MRCT）临床数据以及西方人种亚组分析，成为中国药企出海的关键合规门槛：

HARMONi-2 的局限性：HARMONi-2 虽然在头对头中击败 K 药，但其 398 例患者全部来自中国 55 家临床中心。因此，FDA 未直接接受 HARMONi-2 用于美国单药一线 NSCLC 批准。
HARMONi 全球试验的设计补强：Summit 在接过海外权益后，迅速发起了 HARMONi（全球试验，含美国和欧洲研究中心）以及 HARMONi-3 / HARMONi-7。Summit 在 2026 年提交的 BLA 中，成功整合了全球 HARMONi 试验中的西方人种亚组数据，显示其 PFS HR（0.52）与中国人群高度一致，从而规避了单一国家数据的合规陷阱。

中国创新药全球化的更多案例对比，可参阅中国创新药出海案例（百济/传奇）。

中国 NMPA 优先审评与突破性治疗认定（BTD）加速通道

相比于美国 FDA 的谨慎，中国 NMPA 对本土创新机制给予了高效的支持：

首发获批与医保：依沃西于 2024 年 5 月获 NMPA 批准上市，并在同年通过国家医保谈判（NRDL）纳入医保目录，极大地推动了其在国内医院的临床渗透。
BTD 与优先审评：SSGJ-707 获得 NMPA 突破性治疗认定（BTD），用于 1L PD-L1+ NSCLC。依沃西基于 HARMONi-6 的 1L 鳞状 NSCLC 新适应证补充申请已获得 NMPA 优先审评资格，预计将于 2026 年底前在国内获批。

行业冷思辨：HARMONi-3 中期失手提示了什么？双抗真能全面取代 PD-1 单抗吗？

在 2024–2025 年全球对依沃西及 PD-1/VEGF 双抗一片赞誉之后，Summit 在 2026 年 4 月底的 Q1 业绩中披露的一项冷数据，为过度乐观的资本市场敲响了警钟：HARMONi-3 全球 1L NSCLC 试验中，鳞癌队列（squamous cohort）的中期 PFS 分析未达到预设的统计学显著性阈值。需要先把一个常被混淆的细节说清楚——HARMONi-3 把鳞癌与非鳞癌设计成两个独立统计效能、各自驱动的队列，此次"失手"只发生在鳞癌队列；非鳞癌队列的入组仍在推进，PFS 数据要到 2027 年上半年才会读出，谈不上失败。

这一事件促使行业重新评估 PD-1/VEGF 双抗的真实边界。

              PD-1/VEGF 全面替代 PD-1 单抗的三大现实阻力
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│ 1. 临床异质性与全人群挑战                                   │
│ ‣ HARMONi-3 中期 PFS 未达标：全球多中心人群/病理异质性高于预期│
│ ‣ 非鳞状 NSCLC 对比鳞状 NSCLC 对 VEGF 依赖性存在显著差异   │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 2. 安全性与毒性窗口限制                                     │
│ ‣ VEGF 靶向高血压 (Grade ≥3 发生率 10%-15%)                 │
│ ‣ 中央型鳞癌或大血管侵犯患者的致命性出血风险，限制用药人群   │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 3. 商业化成本与 PD-1 专利悬崖价格战                         │
│ ‣ 双抗表达量与纯化收率低于单抗，COGS 显著偏高               │
│ ‣ 2028 年后 PD-1 仿制药/生物类似药上市，单抗日均费用骤降    │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

HARMONi-3 全球 1L NSCLC 中期 PFS 未达预设阈值的深层原因剖析

HARMONi-3（AK112-305）是一项评估依沃西联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗在一线鳞状及非鳞状 NSCLC 全人群中的全球多中心 III 期试验。

中期分析未达标的实质：根据 Summit 披露，鳞癌队列的中期 PFS 分析中，Hazard Ratio 虽然显示依沃西组较优，但其 p 值未突破预先设定的严苛 Alpha 消耗阈值。独立数据监察委员会（iDMC）建议试验按原计划继续，鳞癌队列的最终 PFS 与中期 OS 预计在 2026 年下半年读出。
原因剖析：
- 中期门槛极高：为支持更早与 FDA 沟通，Summit 在修订方案时加入了这次中期分析，其预设的单侧 p 值门槛被业内估计在 0.001 量级，本身就是一个相当苛刻的统计关卡。
- 全球人群异质性：HARMONi-2 的惊艳数据来自纯中国人群；而 HARMONi-3 是真正的跨国多中心试验，西方患者在 EGFR/KRAS 突变背景、烟草暴露史以及肿瘤微环境血管密度上与中国人群存在差异，有分析人士直言"默认假设应当是全球人群的表现不及中国人群"。
- 对照臂更强：HARMONi-6（鳞癌、成功）对照的是替雷利珠单抗联合化疗，而 HARMONi-3 鳞癌队列对照的是帕博利珠单抗联合化疗——后者是全球公认的最强一线标准，更强的对照臂本身就会压缩依沃西的获益幅度，不能把两份鳞癌数据简单等同。

这一结果表明：PD-1/VEGF 并不是对所有 PD-1 一线适应证都能无差别压倒性胜出。

心血管与出血风险安全性边界：VEGF 靶向毒性对全人群推广的限制

VEGF 抑制剂在带来抗肿瘤协同的同时，也引入了抗血管生成的固有副作用：

高血压与蛋白尿：依沃西在临床试验中 Grade ≥ 3 级高血压的发生率在 10%–15% 左右，需要定期的降压药物干预。
出血风险禁忌：对于肿瘤紧邻大血管、存在中央型空洞的鳞状 NSCLC 患者，或有活动性出血/消化道溃疡病史的患者，VEGF 抑制剂存在致命性大出血风险。这一禁忌症自动排除了一部分原本可以使用 PD-1 单抗的肿瘤患者。

商业化落地阻力：生产成本、医保支付与 PD-1 专利悬崖价格战

双特异性抗体要在临床大规模取代 PD-1 单抗，还面临着残酷的药物经济学挑战：

生产成本（COGS）：四价双抗或不对称双抗分子的表达量、错配率及下游纯化收率普遍低于标准单克隆抗体，导致其单位克重生产成本显著高于单抗。
PD-1 专利悬崖价格战：随着 2028–2030 年帕博利珠单抗（K 药）和纳武利尤单抗（O 药）在全球主要市场的专利到期，PD-1 生物类似药（Biosimilar）将以原研药 20%–30% 的价格涌入市场。

如果 PD-1/VEGF 双抗在某适应证上仅能带来 2-3 个月的边际 PFS 改善，而费用是 PD-1 仿制药的 5-10 倍，各国的医保支付方（如英国 NHS、德国 GKV、中国 NRDL）将很难为其全额买单。

因此，PD-1/VEGF 双抗不会在一夜之间全面颠覆 PD-1 单抗，而是将在特定的优效人群（如鳞状 NSCLC、EGFR-TKI 耐药人群、高表达 PD-L1 且高 VEGF 血管增生人群）中实现精准替代。

类似在 IO 领域探索新靶点竞争格局的分析，读者也可参考下一个免疫检查点：TIM-3 竞争格局以及 CD47 抗体竞争格局。

常见问题解答（FAQ）

Q1: ivonescimab（依沃西）何时获 FDA 批准？PDUFA 目标行动日是哪天？

FDA 已于 2026 年 1 月 29 日正式受理 Summit Therapeutics 递交的依沃西 BLA，用于治疗经 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC。FDA 设定的 PDUFA 目标行动日为 2026 年 11 月 14 日。如果顺利通过审评，依沃西将于 2026 年底在美国商业化上市。

Q2: HARMONi-3 中期 PFS 分析未达阈值意味着什么？是否否定 PD-1/VEGF 类机制？

并不否定该类机制。先厘清一个常被混淆的点：失手的是 HARMONi-3 的鳞癌队列中期 PFS，且其预设统计门槛（单侧 p 值约 0.001 量级）本身极为苛刻；非鳞癌队列的 PFS 数据要到 2027 年上半年才读出，谈不上失败。iDMC 建议试验继续，鳞癌队列的最终 PFS 与中期 OS 预计 2026 年下半年读出。结合 HARMONi-2（单药头对头 K 药 PFS HR=0.51）和 HARMONi-6（1L 鳞癌 OS HR=0.66）的确定性获益来看，更稳妥的判断是：该机制在特定人群的优势明确，但能否在全球全人群复制，仍要等最终 OS。

Q3: SSGJ-707 是否比依沃西更优？其“10 倍 PD-1 亲和力”说法能否转化为临床优效？

三生国健的 SSGJ-707 在体外结合实验中表现出比依沃西更高的 PD-1 亲和力（官方报道约为 10 倍）。但在双特异性抗体中，极高的单靶点亲和力并不等同于更好的临床疗效。依沃西利用的是“PD-1 与 VEGF 的合作结合”机制（在肿瘤局部相互促进结合），而更强的单靶点结合可能改变外周分布和半衰期。两者谁更优，需要等 SSGJ-707 的 III 期头对头临床数据公布。

Q4: PD-1/VEGF 双抗会取代 PD-1 单抗的一线地位吗？在哪些人群最先替代？

不会在短期内实现全适应证的无差别取代。PD-1/VEGF 双抗将优先在以下人群中取代 PD-1 单抗：(1) 晚期鳞状 NSCLC（HARMONi-6 验证 OS 显著获益）；(2) 第三代 EGFR-TKI 耐药后的 NSCLC；(3) PD-L1 高表达且伴有肿瘤高血管增生特征的实体瘤。在价格敏感、患者高龄或伴有严重心血管/出血禁忌的群体中，PD-1 单抗仍将占据重要份额。

Q5: BNT327/PM8002 到底是 PD-1 还是 PD-L1 双抗？BMS 111 亿美元交易怎么拆分？

BNT327（原 PM8002）是 PD-L1 × VEGF-A 双特异性抗体，而非 PD-1 双抗。它由普米斯生物原研，2024 年被 BioNTech 以 8 亿美元收购。2025 年 BioNTech 与 BMS 达成全球共同开发合作，交易潜在总额达 111 亿美元（包括 15 亿美元首付款、20 亿美元非或有付款及 76 亿美元里程碑），双方按 50:50 分担全球研发费用与利润。

Q6: 为什么默沙东、辉瑞、BMS 等 MNC 巨头都要在 2024–2025 年高价买入中国 PD-1/VEGF(L1) 双抗？

核心动力在于防御 2028–2030 年的 PD-1 专利悬崖。帕博利珠单抗（K 药）年销售额超 250 亿美元，纳武利尤单抗（O 药）超 90 亿美元。随着专利即将到期，巨头急需引入能在临床疗效上超越或替代现有 PD-1 单抗的“下一代 IO 柱石药物”，而中国药企在该赛道上拥有最成熟的临床数据和最丰富的候选管线。

参考资源与延伸阅读

为方便读者深入查阅原始数据与监管记录，以下汇总了本文引用的主要官方、同行评审及临床注册数据库资源：

The Lancet 论文（HARMONi-2 结果）：
- Ivonescimab versus pembrolizumab in PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (HARMONi-2) — Xiong et al., The Lancet, 2025.
FDA 官方审评与监管数据库：
- U.S. Food and Drug Administration (FDA) — FDA 药品审评与研究中心（CDER）BLA 审评指南。
中国 NMPA 药品审评中心（CDE）：
- 国家药品监督管理局药品审评中心 — 突破性治疗认定（BTD）与优先审评公示。
ClinicalTrials.gov 官方注册库：
- ClinicalTrials.gov - Ivonescimab (AK112) Studies — 依沃西全球登记临床试验列表。
- ClinicalTrials.gov - BNT327 / PM8002 Studies — BNT327 全球登记临床试验列表。
企业官方新闻稿与投资者关系：
- 康方生物（Akeso）官方新闻中心 — HARMONi-6 ASCO 2026 全会报告与 NMPA 批准信息。
- Summit Therapeutics Press Releases — FDA BLA 受理与 PDUFA 日期更新。
- BioNTech Media Room — 普米斯生物收购与 BNT327 全球进展。
- Bristol Myers Squibb News Center — BMS 与 BioNTech 111 亿美元 BNT327 合作案。