阿尔茨海默病抗 Aβ 单抗竞争格局：Leqembi 与 Kisunla 准入、诊断及中国市场蓝图

全球老龄化进程正伴随着中枢神经系统（CNS）退行性疾病发病率的持续走高，其中阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）治疗方案的演进最受瞩目。作为首批能够真正干预病理进程而非单纯改善症状的疗法，靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体已在中美两地完成了关键性的商业落地。

卫材（Eisai）与百健（Biogen）联合研发的 lecanemab（商品名：Leqembi，仑卡奈单抗）于2023年7月6日获得美国 FDA 传统批准，并于2024年1月9日正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（商品名：乐意保）。紧接着，礼来（Eli Lilly）开发的 donanemab（商品名：Kisunla，多奈单抗）于2024年7月2日获 FDA 传统批准，并于2024年12月17日获得中国 NMPA 批准。这两款重磅单抗的中美获批，与血液 p-tau217 诊断试剂盒的获批以及美国联邦医保（CMS）覆盖政策的变化交织在一起，为中国乃至全球的阿尔茨海默病诊疗生态带来了巨大的商业变革。

Leqembi 与 Kisunla 中美获批时间线与临床疗效对比

尽管两款药物都是通过结合并清除大脑中的 Aβ 来发挥作用，但其在靶点选择、给药方式以及停药机制上的设计差异，直接决定了其临床定位与商业竞争策略。

作用机制与清除靶点差异（可溶性原纤维 vs 成熟斑块）

lecanemab 靶向的是可溶性 Aβ 单体向不可溶纤维转化过程中的“中间体”——即 Aβ 原纤维（Protofibrils）。这种原纤维被认为具有极高的神经细胞毒性。通过阻断并降解原纤维，lecanemab 旨在延缓突触损伤和神经元死亡。

donanemab 靶向的则是已经成熟并沉积在大脑皮层的不可溶性淀粉样斑块（Amyloid Plaques），特别是其中含有 N3pG（焦谷氨酸修饰）的 Aβ 斑块。donanemab 能够特异性识别斑块核心，招募微胶质细胞进行吞噬清除。

关键临床试验数据对照

lecanemab 获批主要基于 III 期临床研究 CLARITY AD（1,795 例受试者）。在该研究中，治疗18个月时，lecanemab 组相比安慰剂组，将反映认知与生活自理能力的核心终点——临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分的恶化幅度减缓了 27%。

donanemab 的批准则源于 III 期临床研究 TRAILBLAZER-ALZ 2（1,736 例受试者）。该研究根据患者脑内 Tau 蛋白沉积水平进行分层分析，在主要终点阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）上，donanemab 组在中低 Tau 人群中将认知退化减缓了 35%；在反映主要次要终点的 CDR-SB 量表上，则减缓了 29%。

在临床应用中，donanemab 的“斑块清除后停药”是一项极具吸引力的机制。在 TRAILBLAZER-ALZ 2 中，有接近一半的患者在治疗12个月内即达到了停药标准。这意味着他们可以停止静脉输注，从而减少了患者的往返医院次数以及长期给药的累计费用。

Lumipulse 血液 p-tau217 诊断首批对 AD 市场的人群放大效应

尽管抗 Aβ 单抗的疗效已获证实，但要使患者真正开始接受治疗，必须先通过客观检查确认其脑内存在β-淀粉样蛋白病理。这是这类靶向治疗的底层逻辑。我们在伴随诊断 全球开发注册指南 中讲过，病理确认是精准用药的先决条件。

传统 PET 显像与 CSF 检测的临床瓶颈

传统上，确认 Aβ 病理只有两种手段：正电子发射断层扫描（淀粉样蛋白 PET）或脑脊液（CSF）穿刺检测。

• 高昂成本与低可及性：一次 PET 扫描的费用在美国高达 3000-5000 美元，且需要昂贵的回旋加速器和示踪剂支持，即使在欧美主流医院也面临约排期漫长的问题；在中国，PET 多需自费且主要集中在省会三甲医院。
• 穿刺接受度低：脑脊液穿刺是有创检测，患者对腰穿的依从性较差，且存在头痛、感染等潜在风险，不适合作为大规模筛查工具。

FDA首批 Lumipulse 血液 p-tau217 检测的临床价值

这一瓶颈在2025年5月16日迎来了革命性突破。美国 FDA 正式通过 510(k) 路径，批准了 Fujirebio Diagnostics 开发的 Lumipulse G p-tau217 / β-Amyloid 1-42 血浆比值体外诊断试剂盒。这是全球首个获得 FDA 正式批准、用于 AD 辅助诊断的血液体外诊断（IVD）产品。

这一血液检测的核心数据来自一项包含 499 例受试者的前瞻性临床研究：

• 阳性预测准确率（Positive Percent Agreement）：91.7%
• 阴性预测准确率（Negative Percent Agreement）：97.3%
• 临床可及性飞跃：该试剂盒在常规化学发光免疫分析仪上即可运行，仅需抽取外周血，检测周转时间由数周缩短至数小时，费用预计仅为 PET 扫描的十分之一。

对于药品渗透率而言，无创血液诊断的普及是一个巨大的市场放大器。原本因为惧怕腰穿或负担不起 PET 扫描而被排除在外的轻度认知障碍（MCI）患者，可以通过血液 p-tau217 筛查快速确诊，进而进入单抗治疗路径。这一“诊断先行”的商业化逻辑与液体活检 出海策略 高度吻合。

美国 CMS 覆盖与中国医保准入现状及经济学分析

即便有了精准诊断，巨额的药品费用仍对患者的最终可及性构成了巨大挑战，这使得医保支付方（Reimbursement）的态度成为决定商业成败的最关键变量。

Medicare Part B 注册登记覆盖与支出预测

在美国市场，CMS（联邦医疗保险和医疗补助服务中心）在 2023 年对 lecanemab 和 donanemab 实施了“有条件覆盖”——即所谓的“注册登记研究覆盖”（Coverage with Evidence Development, CED）。CMS 要求提供治疗的医疗机构必须将患者信息录入统一的临床登记系统，以持续收集在真实世界中的安全性和疗效数据。

尽管存在 CED 的流程限制，但随着人群确诊率的上升，支出已呈现爆发式增长：

• 根据行业媒体 Pink Sheet 的数据，CMS 预计 2025 年 Medicare Part B 在 Leqembi 单一药品上的支出将从 2024 年的约 5.5 亿美元飙升至 35亿美元。
• 这笔预算预计可覆盖大约 13 万名早期的 AD 患者。如此巨大的财政支出，使 CMS 开始重新评估抗 Aβ 单抗的长期成本-效益，也为 donanemab 的“斑块清除后停药”提供了极强的卫生经济学论证支持，因为停药机制可以直接为 Part B 节约数亿美金的持续给药预算。关于 CMS 对新药覆盖决定的深层逻辑，可参阅我们的 CED/NCD 框架指南。

中国 1,700 万潜在轻度患者的市场准入门槛与定价挑战

在我国，AD 的患者基数更为巨大。卫材在 Leqembi 获批之初的投资者关系（IR）文件中披露，中国目前约有 1700万 处于 MCI 或轻度痴呆阶段的 AD 患者。随着我国人口老龄化加剧，这一数字预计将持续走高。

• 高昂的自费压力：乐意保（lecanemab）目前在我国的自费价格约为 18 万元人民币/年（200mg/2ml 规格定价约 2500 元人民币/支）。对于绝大多数国内家庭而言，这构成了极大的经济负担。
• 国家医保谈判博弈：要在我国实现放量，两款单抗必须通过国家医保目录（NRDL）谈判。然而，面对 1700 万的庞大潜在用药人群，医保部门在面对如此高价格的生物制品时，必然会进行极为严苛的卫生经济学博弈。企业需要在降价幅度与全球价格体系（防止串货与降价联动）之间找到平衡，其价格博弈的底层逻辑可参阅 中国药品定价机制指南。

抗淀粉样蛋白 mAb 单抗的安全性风险与监管反转

与疗效相伴随的，是两款单抗都具有不容忽视的脑部毒副作用，这在很大程度上影响了不同国家监管机构的决策态度。

ARIA 风险特征与临床安全警戒

两款抗 Aβ 单抗最具特征性的严重毒性被称为 ARIA（Amyloid-Related Imaging Abnormalities，淀粉样蛋白相关影像异常）。ARIA 主要分为两型：

• ARIA-E：脑实质水肿或渗出，在核磁共振（MRI）上表现为高信号。
• ARIA-H：脑实质微出血或含铁血黄素沉积。

在 III 期临床试验中，donanemab 组的 ARIA 发生率显著高于对照组：

• donanemab 组的总体 ARIA 发生率高达 36.8%（其中 ARIA-E 发生率为 24.0%），而安慰剂组为 14.9%。
• 尽管大多数 ARIA 为无症状且呈自限性，但临床上仍有大约 1.6% 的患者出现了严重的、甚至危及生命的脑水肿，并导致了数例患者死亡。
• 安全警告：FDA 在处方信息中加入了黑框警告（Boxed Warning），提示 ARIA 风险，并要求在治疗的前几个月内，在第4次、第12次输注前必须进行头部 MRI 监测，对于携带 APOE ε4 基因的纯合子患者（ARIA 风险最高），需进行特别的安全警示。

欧洲药品管理局（EMA）拒批 donanemab 的商业警示

ARIA 带来的安全隐忧导致了中欧监管机构的重大分歧。2025年7月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）对 donanemab 的上市申请给出并在复审中维持了“拒批”（Negative Opinion）的意见。

EMA 认为，donanemab 减缓认知退化的临床获益，不足以抵消其高频率 ARIA 带来的潜在脑出血及死亡风险。与此同时，EMA 虽在 2024 年底经复审批准了 lecanemab（欧盟委员会 2025 年 4 月正式授权），但也收紧了其适用人群，要求用药前进行 APOE ε4 基因分型，并对 ARIA 风险最高的 APOE ε4 纯合子患者作出严格限制。这一审评态度的差异，提示有志于开展全球开发的中国药企，在追求快速清除靶点的同时，必须将安全性红线放在首位。

下一代 AD 抗淀粉样蛋白及替代机制在研管线透视

随着 Leqembi 和 Kisunla 确立了第一代 Aβ 清除标准，下一代管线的竞争已经聚焦于“更方便的给药途径”和“更高的血脑屏障穿透率”。

礼来 remternetug 与罗氏 brain-shuttle 单抗 trontinemab 的 Phase III 竞争

根据我们在 ClinicalTrials.gov 中的数据聚合，目前全球共有 124 项抗 Aβ 单抗的试验在进行。从申办方来看，礼来（28项）、罗氏/Genentech（共24项）和百健（12项）在试验数量上占据绝对主导地位。

在研管线中，有两款处于 Phase III 的下一代资产极具代表性：

• remternetug（LY3372993）：礼来开发的下一代 N3pG-Aβ 单抗，其最大特色在于同时开发了 皮下注射（SC） 剂型，并在 TRAILRUNNER-ALZ 1（NCT05463731）等 Phase III 研究中设置皮下与静脉的头对头给药。一旦皮下注射获批，患者可以在家自行给药，彻底改变了必须去输注中心吊针的商业格局（Leqembi 的皮下注射剂型 IQLIK 也于 2025 年 8 月获 FDA 批准）。
• trontinemab（RG6102）：罗氏研发的脑穿梭体（Brain Shuttle）单抗。它将抗 Aβ 单抗与针对转移铁蛋白受体（TfR）的穿梭体融合，利用受体介导的转胞吞作用穿透血脑屏障。其 Phase I/II 数据显示，在极低的给药剂量下即可实现比 donanemab 更加快速的脑部斑块清除，目前正在全球开展多中心 Phase III 研究（GRADUATE-3），直接头对头对比 donanemab 和 lecanemab。

医药出海通决策建议：中国生命科学企业在 AD 赛道的破局方向

对于中国企业而言，若试图在 AD 赛道复制单抗的研发，将面临跨国巨头极高的专利丛林与极高的 Phase III 临床成本壁垒。因此，我们建议避开红海，从两个高增量维度进行卡位。

诊断先行：血液 p-tau217 等 IVD 出海与全球伴随诊断商业化

由于 Lumipulse 血液 p-tau217 诊断的获批验证了血浆标志物的敏感性，中国优秀的体外诊断（IVD）和化学发光企业（如新产业、安图生物、迈瑞医疗）应：

• 积极开发具有自主知识产权的血浆 p-tau217、p-tau181 及 Aβ 42/40 联合检测试剂盒。
• 通过“诊断出海”模式，争取在欧美市场完成 510(k) 或 IVDR 认证，作为 Leqembi 或 Kisunla 伴随诊断的替代品，进入国际药企的海外供应链。

药品立项：规避“斑块清除”红海，切入差异化下一代机制

中国 Biotech 应当：

• 规避针对单价 Aβ 斑块清除的“MeToo”开发，将研发资源偏向针对其他 AD 病理靶点（如 Tau 蛋白修饰、小胶质细胞 TREM2 激活、或者神经炎症抑制小分子）。
• 在早期探索阶段即融入全球授权（License-out）导向，通过在大鼠或灵长类动物模型中展现出明确的认知功能改善指标，提早完成全球授权，借助跨国企业的财务实力在海外推进 MRCT。

常见问题解答（FAQ）

lecanemab 与 donanemab 哪个先在中国获批？

卫材与百健联合开发的 lecanemab（乐意保）先在中国获批，其获批日期为 2024年1月9日，使中国成为继美国和日本之后全球第三个批准该药的国家。而礼来的 donanemab 则在 2024年12月17日 获得中国 NMPA 的正式批准。

donanemab 凭什么叫“首个支持停药”的抗淀粉样蛋白疗法？

因为 donanemab 采用的是“有限疗程”的设计。在 III 期临床试验中，患者定期接受淀粉样蛋白 PET 扫描。如果扫描确认患者脑内的淀粉样斑块已被清除至影像学阴性水平（达到既定的淀粉样清除阈值），患者即可停止使用 donanemab，转入维持性随访观察。这可以避免无限期持续给药，从而降低累计花费。

AD 的血液 p-tau217 诊断是哪天首批的？

全球首个针对 AD 的体内血液体外诊断产品——Fujirebio 的 Lumipulse G p-tau217 / β-Amyloid 1-42 血浆比值检测试剂盒，是由美国 FDA 于 2025年5月16日 正式批准的。

携带 APOE ε4 基因与 AD 单抗治疗有什么安全风险关系？

APOE ε4 基因是迟发型 AD 最强烈的遗传风险因子。临床数据显示，APOE ε4 基因纯合子（双拷贝）携带者在接受 Aβ 单抗治疗时，发生严重 ARIA（脑水肿/脑微出血）的风险要显著高于非携带者或杂合子携带者。因此，在开始治疗前对受试者进行 APOE 基因分型检测是临床管理的重要安全红线。

礼来的 remternetug 和 donanemab 有什么不同？

虽然两者都是礼来开发的靶向成熟 Aβ 斑块的单抗，但 remternetug 具有更高的斑块清除效率，且礼来针对 remternetug 开发了 皮下注射（SC） 剂型。Remternetug 旨在让患者可以在诊所甚至家中使用自动注射笔自行完成给药，相比 donanemab 必须去输注中心接受静脉输注， remternetug 大大改善了临床的给药便利性。

为什么欧洲（EMA）和美国（FDA）对 donanemab 审批态度截然相反？

这种分歧的核心在于对“利益-风险比”（Benefit-Risk Ratio）的评估标准不同。FDA 倾向于承认其在 CDR-SB 量表上减缓 29% 恶化的确切临床价值，并通过黑框警告和频繁的 MRI 脑部监控来缓释安全风险。而 EMA 评估方则认为，36.8% 的 ARIA 高发率（包括 1.6% 的严重危及生命事件）对处于早期认知受损的轻症患者而言，带来了不可接受的生命危险，且长期使用面临极大的脑出血隐患，因此给出了拒批结论。

参考资源与文献来源

1. Lilly's Kisunla (donanemab) Approved in China for the Treatment of Early Alzheimer's Disease — 礼来官方于2024年12月17日发布的全球新闻发布稿，确认了 donanemab 获中国国家药监局（NMPA）正式批准的信息。
2. Biogen and Eisai Receive NMPA Approval for Leqembi (lecanemab) in China — 卫材与百健联合发布的仑卡奈单抗中国获批官方公告（2024年1月9日），其中包含中国 AD 市场规模及 1700 万轻度认知障碍患者的测算数据。
3. clinicaltrials.gov — NCT04437511 (TRAILBLAZER-ALZ 2 Study Registration) — 美国国立卫生研究院（NIH）中关于 donanemab III 期核心注册性研究的登记资料。
4. FDA Clears Lumipulse G p-tau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio Test as First Blood Test for Alzheimer's — 美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年5月16日发布的官方体外诊断试剂盒 510(k) 批准新闻通告。
5. J Pers Med — Anti-Amyloid Monoclonal Antibodies for Alzheimer's: Efficacy, ARIA Safety, and EMA Rejection Analysis — 归档于 MDPI 的同行评议综述（J. Pers. Med. 2025, 15:437），提供了 donanemab 安全风险与欧洲 CHMP 拒批逻辑的全面评估。
6. Pink Sheet — Medicare Spending Forecast for Leqembi and CED Registry Implementation — 美国加利福尼亚阿尔茨海默平台（GAP）引用的 Pink Sheet 专业分析报告，预测了 2025 年 Medicare Part B 的支出预期。

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