2022年下半年开始，司美格鲁肽和替尔泊肽在美国陷入短缺，一缺就是两年多。短缺期间，美国的一类特殊玩家——配制药房（compounding pharmacy）——合法地绕过FDA批准药的限制，大量生产这两种GLP-1的"仿制"制剂，养出了一个规模惊人的灰色市场。从2024年底开始，FDA先后判定这两种药的短缺已经解除，配制制剂的合法性基础随之瓦解。到2025年年中，这条灰色渠道基本关闭。
这件事对中国做肽类原料药的企业关系重大。短缺那两年，大量司美格鲁肽和替尔泊肽的原料药（API）以非正规渠道流向美国的503B外包配制机构（outsourcing facility）和503A传统药房。现在渠道关了，这部分需求要往哪走，是这篇文章要拆清楚的问题。
数据和时间线先交代。FDA解除短缺的判定、宽限期、诉讼裁决，全部有官方文件和法院判决可查。本文引用的关键日期——替尔泊肽503A执行宽限2025年2月18日截止、503B 2025年3月19日截止；司美格鲁肽503A 2025年4月22日截止、503B 2025年5月22日截止——均来自FDA的药品短缺声明和后续更新。截至本文写作（2026年6月），FDA又往前走了一步：2026年4月30日提议将这三种GLP-1原料从503B散装原料清单（bulks list）永久排除，公众评议期到2026年6月29日。
先把结论说在前面。对中国肽类企业，这条灰色渠道的关闭是结构性的，不是周期性波动。它意味着靠"短缺—配制—非正规API出口"这条链赚钱的模式在美国市场走到头了。合规的出路只有几条：要么把API和制剂能力往FDA批准药的方向走（ANDA、生物类似药、或作为原研的合同生产商），要么把产能转向管制较松或仍有短缺的其他市场和其他肽类，要么干脆转向下一个爆款肽。继续指望美国配制渠道重新开门，在可见的未来不太现实。
一、短缺与配制：灰色市场是怎么长出来的
要理解这次退场，得先看这个灰色市场当年是怎么合法起来的。美国对药品配制有一套独特的双轨制，源自2013年的《药品质量与安全法》（DQSA）。
503A与503B的分工
503A是传统配制药房（traditional compounding pharmacy），按患者特定处方配药，受州药房委员会监管。它不能批量生产、不能复制已批准的成品药（除非满足严格条件）。
503B是外包配制机构（outsourcing facility），向FDA注册，遵守cGMP，受FDA基于风险的检查。它可以批量生产无菌配制制剂卖给医院和诊所，不需要患者特定处方。但它的关键限制是：正常情况下，503B不能用散装原料（bulk drug substance）配制"实质上等同于"（essentially a copy）已批准药的制剂，除非该原料在FDA的503B散装原料清单上，或者该药当时在FDA的短缺清单上。
| 维度 | 503A传统药房 | 503B外包配制机构 |
|---|---|---|
| 监管主体 | 州药房委员会 | FDA（联邦注册） |
| 处方要求 | 患者特定处方 | 可批量、无需患者处方 |
| GMP要求 | 相对宽松 | 完整cGMP |
| 批量生产 | 不可 | 可，卖给医院/诊所 |
| 用散装原料配"实质复制"制剂 | 通常禁止 | 仅当原料在散装清单上或药在短缺清单上 |
| 对GLP-1的意义 | 短缺期可配小批量 | 短缺期可大规模复制，是灰色渠道主力 |
这两类机构在短缺期都能配制GLP-1，但503B因为能批量、走医院和远程医疗渠道，才是2022-2025年那个灰色市场的真正主力。理解这个分工，就理解了为什么FDA关闭渠道时分两段设宽限期——503B的产能和库存更大，关停需要更长时间。
短缺例外：灰色渠道的合法性来源
这就是整个故事的关键开关。当一种药被列入FDA短缺清单（506E清单），503A和503B都被允许配制该药的仿制版本——503A可以配"实质上等同于"的制剂，503B可以用散装原料配。FD&C法案第506c条把"短缺"定义为"美国国内对该药的需求（含预期需求）超过供给的时期"。
2022年3月Wegovy率先进入短缺清单，8月Ozempic跟进。短缺一开，503A和503B立刻获得了配制司美格鲁肽制剂的合法通道。2022年底替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）上市后供不应求，也进入短缺。庞大的减重需求叠加上短缺例外，催生了一批专做GLP-1配制的503B机构和远程医疗+药房组合，它们对司美格鲁肽和替尔泊肽原料药的需求，一度是个天文数字。
这对中国肽类原料药企业，意味着2022到2025年间存在一个不需要走FDA批准药供应链、但体量巨大的非正规出口通道。很多中国API厂的产能扩张，背后有这部分需求的影子。
二、替尔泊肽先行：2024年10月解除的时间线
缺口最先关上的是替尔泊肽。礼来的产能扩张见效较快，FDA在2024年10月判定替尔泊肽注射剂的短缺已经解除。这一判定触发了配制制剂退场的倒计时。
FDA给出的执行宽限期是分段的：对503A传统药房，执行宽限到2025年2月18日截止；对503B外包配制机构，宽限到2025年3月19日截止。之所以给503B更长的时间，FDA的解释是503B遵守cGMP、前期投入更大，关停需要更多过渡时间。
| 项目 | 替尔泊肽 | 司美格鲁肽 |
|---|---|---|
| 短缺起始 | 2022年底 | 2022年3月（Wegovy）/ 8月（Ozempic） |
| FDA判定短缺解除 | 2024年10月 | 2025年2月21日 |
| 503A执行宽限截止 | 2025年2月18日 | 2025年4月22日 |
| 503B执行宽限截止 | 2025年3月19日 | 2025年5月22日 |
| OFA初步禁令被驳 | 2025年3月5日 | 2025年4月24日 |
| 法院支持FDA的实质裁决 | 2025年5月7日 | 待最终裁决（PI已驳回） |
宽限期一过，503A和503B继续配制"实质上等同于"替尔泊肽的制剂就不再受FDA执行宽限保护。这并不意味着完全禁止配制——503A在满足"医疗必需"且"非实质复制"等严格条件时仍可配，但大规模、批量复制已批准药的商业模式，法律基础没了。
三、司美格鲁肽跟进：2025年2月解除与两段式宽限期
司美格鲁肽的体量比替尔泊肽大得多（2024年Part D毛支出超150亿美元，见我们的IRA谈判分析），它的短缺解除影响面也更广。FDA在2025年2月21日正式将司美格鲁肽注射剂从506E短缺清单移除。
FDA签发的"声明令"（Declaratory Order）明确了判定理由：FDA认定司美格鲁肽注射剂的短缺（Wegovy始于2022年3月，Ozempic始于2022年8月）已经解除，并会继续监测供需。执行宽限同样是分段式：503A到2025年4月22日，503B到2025年5月22日。
宽限期的"全包含"性质
有个细节容易被忽略：FDA明确宽限期不仅涵盖"配制"，也涵盖"分销"和"调剂"。也就是说，到截止日之后，既不能再配，也不能继续卖手里囤的库存。对远程医疗平台和分销商，这意味着要在截止日前把渠道里的存货清掉，否则就构成违规。
对仍在接收503A配制司美格鲁肽或503B产品的医疗机构和平台，行业建议是明确停止订购和调剂的内部日期——503A来源不晚于2025年4月22日，503B来源不晚于2025年5月22日。
一个仍开放的口子：利拉鲁肽
需要单独提一句的是利拉鲁肽（Victoza/Saxenda）。截至本文写作，利拉鲁肽注射剂仍在FDA短缺清单上，并未被移除。这意味着通过"短缺清单"这条路径，503B理论上仍可配制利拉鲁肽。但FDA在2026年4月的散装原料清单提案里，已把利拉鲁肽与司美格鲁肽、替尔泊肽一并列入排除考虑——这条口子也在收窄。指望利拉鲁肽长期维持配制渠道，风险很高。
四、OFA诉讼与法院裁决：为什么没拦住
灰色渠道的既得利益方不会坐视。代表503B外包配制机构的行业组织"外包配制机构协会"（Outsourcing Facilities Association，OFA）在得州北区联邦地区法院对FDA提起了两起诉讼，分别挑战替尔泊肽和司美格鲁肽的短缺解除判定。
OFA的核心主张
OFA的主要论点有三条：FDA仅凭原研企业的一面之词就判定短缺解除，没给配制机构事先通知；FDA只看了总供给和总需求，没看月度数据，忽略了患者仍拿不到药的现实；判定缺乏充分说理。OFA要求法院发布初步禁令（preliminary injunction），阻止FDA在诉讼期间对继续配制的机构执法。
法院的回应：两度驳回初步禁令
主审法官Mark Pittman（得州北区）两次站在FDA一边。2025年3月5日，法院驳回OFA关于替尔泊肽的初步禁令动议；2025年4月24日，又驳回关于司美格鲁肽的初步禁令动议。2025年5月7日，法院在实质审理中支持FDA解除替尔泊肽短缺的决定，认为FDA在管理短缺清单上享有裁量权，原告未能证明足够的不利益以获得司法干预。
法院的态度很明确：短缺判定影响患者用药可及性，应当基于合理的推理和可验证的数据，而不是"自利企业想把竞争对手挤出市场的一面之词"。这句判词对FDA是背书，对OFA是打击。司美格鲁肽那起诉讼的最终裁决虽未完全落地，但初步禁令被驳回意味着执行宽限已如期截止，灰色渠道的关闭在事实上已经发生。
五、2026年4月的新动作：503B散装原料清单排除提案
故事到这里还没完。2026年4月30日，FDA宣布一项提案：拟将司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽从503B散装原料清单（bulks list）上排除。公众评议期到2026年6月29日。
这是比短缺解除更彻底的关闭
理解这步棋的分量，要回到503B的两条合法配制通道。一条是短缺清单（药物在短缺时），另一条是散装原料清单（原料在清单上时）。短缺解除关掉了第一条，散装原料清单排除则关掉第二条。两条都关，503B用散装原料大规模配制这三种GLP-1的合法路径就彻底没了。
FDA的判定理由是：没有临床理由让外包配制机构用散装原料配制这些药——已批准的成品药能满足临床需求。FDA强调，散装原料清单上的物质并不意味着FDA像审NDA那样审过这些配制药的安全性和有效性，只是认为有某种临床正当理由让这条散装路径存在。对这三种GLP-1，FDA认为这种正当理由不存在。
这对中国API出口意味着什么
如果该提案最终落实（预计2026年下半年会有结论），中国肽类原料药通过"散装原料→503B配制"这条非正规通道进入美国市场的法律可能性基本归零。这不影响中国API走正规DMF/ANDA供应链——那是完全独立的、FDA批准药用的API路径。但它彻底关闭了过去三年很多API厂依赖的那条灰色增量。
六、对中国肽类原料药企业的冲击与转向
把上面五层叠起来看，对中国做GLP-1原料药和CDMO的企业，结论很直接：美国的GLP-1配制灰色渠道，从供应侧到法律侧，已经基本关闭。靠这条路消化产能的时代结束了。
冲击的量级：一组具体的数字
2022到2025年间，美国配制制剂消化了相当一部分司美格鲁肽和替尔泊肽的原料药需求。这个灰色市场的体量，现在有了可以引用的数字。据FDA航运数据，2024年仅8家中国企业运往美国的司美格鲁肽，就足以生产超过10亿个起始剂量（starter doses）；诺和诺德自己的估算更高，认为半年内流入美国的司美格鲁肽相当于15亿剂。中国作为全球多肽原料药和受保护氨基酸（protected amino acid）的主要供应地，相当一部分增量产能服务于这个渠道。
渠道关闭的效果已经在贸易数据上显现。2025年第二季度，美国自中国进口的司美格鲁肽同比下降约90%，替尔泊肽下降约34%。这种断崖式下滑，直接对应了503B配制渠道的关闭。已经能看到明确的转向动作：Hybio Pharmaceutical（翰宇药业）、Jiangsu Sinopep-Allsino（江苏诺泰澳赛诺）等中国企业，正在把司美格鲁肽产能转向加拿大、巴西等专利即将到期、合规路径更清晰的市场。
渠道关闭后，这部分产能面临三个去向：转向正规批准药供应链、转向其他市场、转向其他肽类。
FDA执法趋严：两份警示信和一个进口警报
灰色渠道关闭的同时，FDA对非正规API供应链的执法在加码。2026年5月1日，FDA向哈尔滨吉祥龙生物技术（Harbin Jixianglong）发出警示信（warning letter），指其从未经批准的供应商处采购司美格鲁肽批次，重新包装贴标后冒充自有工厂生产的产品出口美国——该工厂不在FDA的"绿名单"（Import Alert 66-80 Green List）上。FDA认为这种做法意在规避进口警报的保障措施，可能让消费者拿到不合格的GLP-1原料。另一家中国供应商（New Life）则在检查中拒绝FDA检查员进入其生产司美格鲁肽和替尔泊肽的部分区域。
这些执法动作传递的信号很明确：FDA不仅在关闭配制渠道，也在收紧对非正规API进口的源头管控。FDA甚至检测过部分中国产司美格鲁肽原料，发现肽合成相关杂质（如氨基酸加成）和偏高的微量元素（铝、铁、锌）——这类杂质谱是正规ANDA/DMF供应链不会接受的。对中国API企业，这意味着即使想转向，走正规路径的质量门槛远高于过去服务配制渠道时的标准。
转向一：走正规FDA批准药路径
最合规但也最重的路。把原料药和制剂能力往FDA批准药方向走，有三条具体形态。
一是做司美格鲁肽/替尔戈鲁肽的生物类似药或仿制药（肽类注射剂在美国走ANDA或BLA/505(b)(2)，视具体品种和参照药而定）。这是正规赛道，但竞争激烈、审批周期长，且要面对原研的专利丛林——参见我们对司美格鲁肽专利悬崖的拆解。
二是作为原研（诺和诺德、礼来）的合同生产商（CDMO），进入它们的正规供应链。这要求通过原研的供应商资质审核和FDA检查，门槛高但订单稳定。我们的GLP-1 CDMO制造与供应链指南和肽树脂SPPS产能变更控制文章有详细展开。
三是把现有的受保护氨基酸和肽片段原料能力，定向供给走正规ANDA路径的制剂企业。这条链上，受保护氨基酸供应商资质的质量门槛是硬约束。
转向二：其他市场
美国关了，但不是所有市场都关。各国对配制和短缺的监管节奏不同，部分市场对GLP-1的需求仍在快速增长且供给紧张。中国企业可以把产能转向管制相对宽松、或仍有短缺的市场。但要注意：每个市场的合规要求不同，且FDA的这次"严打"可能被其他监管机构效仿，靠"他国灰色渠道"长期赚钱的窗口在收窄。
转向三：下一个爆款肽
多肽赛道从来不缺新热点。从GLP-1/GIP双靶点、三靶点，到口服肽、到大环肽、到偶联肽（peptide-drug conjugate），新机会不断出现。把为GLP-1建起来的固相合成（SPPS）产能、纯化和分析能力，迁移到下一个爆款肽，是多肽CDMO典型的产品迭代逻辑。这比死守GLP-1的灰色渠道更可持续。
| 转向路径 | 门槛 | 周期 | 主要风险 | 适合谁 |
|---|---|---|---|---|
| 正规ANDA/生物类似药 | 高（DMF、BE/临床、专利FTO） | 长（2-5年） | IRA谈判压价、专利丛林、竞争扎堆 | 有完整质量体系和资金的企业 |
| 原研CDMO合同供应 | 高（原研审核、FDA检查） | 中（资质1-2年） | 客户集中、议价权弱 | 工艺和质量过硬的中大型肽厂 |
| 其他市场（加、巴等） | 中（各国注册要求不同） | 中 | 各国也在收紧灰色渠道 | 已有海外注册经验的企业 |
| 下一个爆款肽 | 中（技术迁移） | 中短 | 选错品种、需求不及预期 | 固相合成产能灵活的CDMO |
三条路不是互斥的，多数有韧性的企业会组合走——ANDA保长期正规收入、CDMO稳现金流、新肽品种博增量。关键是别把宝全押在已经关闭的美国灰色渠道上。
七、落地建议
落到具体动作，给三条判断。
第一，把"美国GLP-1配制渠道"从产能规划里剔除。做2026-2028年的产能和营收预测时，不要再把美国503A/503B的配制需求作为增量假设。这部分需求在法律上已经关闭，OFA诉讼没能逆转，散装原料清单排除提案还在收口。继续按旧逻辑扩产，会产能过剩。
第二，认真评估走正规ANDA/生物类似药的成本和周期。这是最合规的路，但也是投入最大、周期最长的路。立项前算清楚：参照药的专利到期和Paragraph IV格局、生物等效性/临床要求、FDA对肽类注射剂的审评口径、以及IRA谈判（司美格鲁肽2027年MFP $274）对定价天花板的压制。三张表叠起来算，比凭热度决策靠谱。
第三，分散到下一个肽和下一个市场。把固相合成产能的灵活性（同一套SPPS产线可切不同序列）作为核心竞争力来经营，而不是绑死在单一品种上。市场端，跟踪哪些市场对GLP-1及相关肽的需求仍在扩张且合规路径可行。
常见问题
Q1：美国现在还能合法买到配制的司美格鲁肽或替尔泊肽吗？
基本不能了。FDA执行宽限期已在2025年上半年全部截止，503A和503B大规模配制"实质上等同于"这两种药的制剂已不受法律保护。503A在极少数满足"医疗必需"且"非实质复制"的严格条件下仍可配，但这不是过去那种批量生产、远程处方、按月寄送的商业模式。利拉鲁肽（Victoza/Saxenda）截至本文仍在短缺清单上，理论上还有一条窄路，但FDA的散装原料清单排除提案已把它纳入考虑，这条路也在收窄。
Q2：短缺解除后，FDA还会再把它列回短缺吗？
理论上可能。FDA声明会"继续监测供需"，如果供给再次跟不上需求，理论上可以重新列入短缺清单，从而重启配制例外。但从原研（诺和诺德、礼来）这两年的产能扩张力度看，短期内重新短缺的概率不高。企业做规划不能押注"重新短缺"。
Q3：中国肽类原料药走正规DMF/ANDA路径，和走配制渠道有什么不同？
完全不同的两条路。配制渠道是：原料药作为"散装原料"卖给503B机构，机构在短缺例外下配制成制剂，不经过FDA对制剂的批准。这条路对原料药的GMP和质量要求相对宽松（虽然503B也受cGMP约束）。正规DMF/ANDA路径是：原料药先在FDA登记DMF，制剂企业用它做ANDA，整个链条在FDA批准药监管下，原料药要符合完整的ICH Q7、杂质谱、稳定性要求。门槛高得多，但也稳定合规。配置渠道关了，正规路径是正路。
Q4：OFA的诉讼还有翻盘可能吗？
可能性不大。法院已两次驳回初步禁令、并在实质审理中支持FDA对替尔泊肽的判定。司美格鲁肽那起虽最终裁决未完全落地，但PI被驳回意味着执行已经生效。OFA可以继续上诉，但即便上诉，也很难改变灰色渠道已实质性关闭的事实。企业不应等诉讼结果来规划产能。
Q5：散装原料清单排除提案什么时候落地，对中国API厂有什么实质影响？
FDA在2026年4月30日发布提案，公众评议到2026年6月29日，预计2026年下半年会有最终结论。一旦落实，503B用散装原料配制这三种GLP-1的最后一条合法路径关闭。对中国API厂的实质影响是：通过"散装原料→503B配制"这条非正规出口通道彻底关闭。它不影响正规DMF/ANDA供应链，但关掉了过去三年很多API厂依赖的灰色增量。
Q6：中国企业怎么判断自己的API是否还在流向美国的配制渠道？
查你的美国客户的资质和终端用途。如果你的API买家是FDA注册的503B外包配制机构，或向其供货的经销商，且没有对应的ANDA/BLA批准药关联，那很可能走的是配制渠道。建议在销售合同里明确终端用途条款，要求买家声明是否用于FDA批准药，并保留追溯记录。这既是合规风控，也是在灰色渠道关闭、FDA执法趋严背景下保护自己的必要动作。
参考资源
- FDA: Clarifying Policies for Compounders as GLP-1 Supply Stabilizes — FDA对替尔泊肽和司美格鲁肽短缺解除后503A/503B执行宽限期的官方时间线（含诉讼裁决后的更新）。
- FDA: Declaratory Order on Resolution of Semaglutide Shortage（PDF） — FDA判定司美格鲁肽短缺解除的正式文件，含执行宽限期理由。
- FDA proposes to exclude semaglutide, tirzepatide, and liraglutide from 503B Bulks List — 2026年4月30日503B散装原料清单排除提案，公众评议至2026年6月29日。
- Pharmacy Times: FDA Moves to Permanently Close the Door on Compounded GLP-1s — 短缺解除、宽限期、OFA诉讼与散装原料清单排除提案的完整时间线综述。
- Foley & Lardner: Court Denies PI in OFA v. FDA Tirzepatide Case — 2025年3月5日法院驳回OFA替尔泊肽初步禁令的法律分析。
- McDermott: Court Backs FDA in Tirzepatide Compounding Case — 2025年5月7日法院实质审理支持FDA解除替尔泊肽短缺的裁决解读。
- Orrick: FDA Moves to Shut the Door on Large-Scale Compounding of GLP-1 Drugs — 503B散装原料清单排除提案的法律机制与对503B机构影响的解读。
- PharmaSource: Chinese API Suppliers Pivot to Generics After FDA Crackdown — 2024年8家中国企业运美司美格鲁肽可制10亿+起始剂量、2025年Q2进口下滑90%、翰宇药业与诺泰澳赛诺转向加拿大/巴西市场等行业数据。
- FDA Warning Letter: Harbin Jixianglong Biotech（2026-05-01） — FDA对非绿名单供应商采购并贴标出口司美格鲁肽的执法案例，含CGMP与标识违规的具体指控。
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