HER3 ADC 竞争格局全景：第一三共/默沙东 patritumab deruxtecan 因 HERTHENA-Lung02 OS 未达标、2025 年撤回 FDA BLA，恒瑞/苏州盛迪亚 SHR-A2009（ruzaltatug rezetecan，DAR 4）III 期 PFS 达标反超——BL-B01D1 84 亿美元交易的中国药企立项与 License-out 地图

在肿瘤创新药开发领域，HER3（人类表皮生长因子受体3，亦称 ErbB3）已成为继 TROP2、B7-H3 之后，抗体偶联药物（ADC）军团集中攻坚的又一核心靶点。然而，在过去的18个月中，全球 HER3 ADC 的开发格局经历了一场戏剧性的反转。

如果企业正在评估是否立项或对外授权一个 HER3 ADC 资产，现在这个靶点到底值不值得做、应该对标谁、又该如何进行商业定价？

目前，HER3 轴的先发者第一三共（Daiichi Sankyo）与默沙东（MSD）联合开发的 patritumab deruxtecan（HER3-DXd）因其关键 III 期临床试验 HERTHENA-Lung02 的总生存期（OS）未能达到统计学显著差异，已于 2025 年 5 月主动撤回了向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的生物制品许可申请（BLA）。全球范围内至今尚无任何一款 HER3 ADC 获得监管机构批准上市。与之形成鲜明对比的是，中国本土药企恒瑞医药（及其子公司苏州盛迪亚）开发的 SHR-A2009（ruzaltatug rezetecan，DAR≈4）在 2026 年 5 月宣布其 III 期临床研究 SHR-A2009-301 达到无进展生存期（PFS）主要终点，在 EGFR 突变经治非小细胞肺癌（NSCLC）领域反超成为监管路径更干净的在研资产。同时，百利天恒/SystImmune 与百时美施贵宝（BMS）联合开发的 EGFR×HER3 双抗 ADC —— BL-B01D1（iza-bren）以最高 84 亿美元的对外授权交易刷新了纪录，且其鼻咽癌适应症已于 2026 年 6 月在中国获批上市，构成了 HER3 轴的估值天花板。

本文将基于 ClinicalTrials.gov 全量数据库的 56 项 HER3 轴 ADC 临床试验分析，深度拆解这一靶点的结构差异、临床数据分野、交易结构以及中国药企的立项与 License-out 决策路径。

为什么 patritumab deruxtecan 拿到突破性疗法却最终撤回 FDA BLA？

第一三共与默沙东联合开发的 patritumab deruxtecan（开发代号：U3-1402，简称 HER3-DXd）是全球首个申报上市的 HER3 ADC。它采用第一三共引以为傲的 DXd-ADC 平台技术：全人源化抗 HER3 单克隆抗体 patritumab，通过可裂解的四肽连接子（GGFG）与拓扑异构酶 I 抑制剂（DXd）偶联，药物偶联比（DAR）设计为 8。虽然该药曾凭借优异的早期数据获得 FDA 授予的突破性疗法认定（BTD），但其监管之路却在后期连续受挫。

HERTHENA-Lung01 的先发优势与 FDA 突破性疗法认定

在前期开展的 II 期单臂研究 HERTHENA-Lung01（NCT04619004）中，patritumab deruxtecan 展示了强大的疗效。该试验共纳入了 225 例接受过 EGFR TKI 和铂类化疗进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者。

根据 2023 年 9 月在世界肺癌大会（WCLC）上公布并在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表的数据，中位随访 18.9 个月时：

• 独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）达到 29.8%；
• 中位缓解持续时间（mDoR）为 6.4 个月；
• 中位无进展生存期（mPFS）为 5.5 个月；
• 中位总生存期（mOS）为 11.9 个月。

基于这些数据，FDA 接受了该药的 BLA 并授予优先审评。然而，由于第一三共委托的第三方合同制造组织（CMO）在 FDA 的现场检查中被发现存在合规性缺陷，FDA 于 2024 年 6 月 26 日发出了完整回复函（CRL）。该 CRL 明确表示，并非因为临床疗效或安全性问题拒绝批准，而是由于生产质量管理规范（GMP）的缺陷。

FDA 完整回复函（CRL）的真实原因

尽管 CRL 主要是制造端的合规问题，但它直接推迟了该药的上市时间线，迫使第一三共与默沙东必须在重新提交 BLA 前解决 CMO 厂房的缺陷。这一延迟为后发资产的追赶争取了关键的窗口期。

更具决定性的是，FDA 对于加速批准（Accelerated Approval）或基于单臂研究的附条件批准，通常要求验证性 III 期研究必须同步推进，且最终需读出阳性的总生存期（OS）结果。这为后来的撤回埋下了伏笔。

HERTHENA-Lung02 临床试验结果的致命细节

作为验证性 III 期研究的 HERTHENA-Lung02（NCT05338970），旨在对比 patritumab deruxtecan 与双药含铂化疗在 EGFR 突变经治 NSCLC 患者中的疗效。

在 2025 年 ASCO 年会上公布的数据（Abstract #8506，由 Mok 等人报告）显示：

1. PFS 终点达标：BICR 评估的中位 PFS 达到 5.8 个月，显著优于化疗组的 5.4 个月（风险比 HR = 0.77，p = 0.011），达到了试验的主要终点。
2. OS 终点失败（未达标）：中位总生存期（mOS）两组之间几乎没有任何差异，分别为 16.0 个月（ADC 组）vs 15.9 个月（化疗组），风险比（HR）高达 0.98，未达到统计学显著差异。

在肿瘤学 III 期临床试验中，当 PFS 显现出统计学优势，但 OS 的 HR 却接近 1.0 时，这种现象通常被称为“PFS 与 OS 倒挂或脱钩”。究其原因，一方面是化疗组患者在进展后广泛交叉接受了其他后线治疗（包括其他 ADC 或免疫治疗），稀释了 OS 差异；另一方面，则是 patritumab deruxtecan 本身存在较为明显的非靶向毒性，特别是间质性肺病（ILD）的发生，导致部分患者因毒性死亡或提前终止治疗。

鉴于 HERTHENA-Lung02 的 OS 未能达标，默沙东与第一三共在评估了监管风险后，于 2025 年 5 月 29 日宣布主动撤回该药在 FDA 的 BLA 申请。这一事件向整个行业释放了一个强烈信号：在后线肺癌中，仅仅拿到 PFS 优势已无法说服监管机构，OS 才是获批的硬门槛。

SHR-A2009 凭什么在 III 期反超：DAR 4 vs DAR 8 的剂量设计差异在哪里？

在第一三共遭遇挫折之际，中国药企恒瑞医药及其子公司苏州盛迪亚开发的 SHR-A2009（ruzaltatug rezetecan）在临床推进上取得了重要突破。

恒瑞 SHR-A2009-301 的 III 期临床设计与 PFS 达标数据

SHR-A2009 是一款靶向 HER3 的单抗 ADC。其连接子为可裂解型，毒素载荷为新型拓扑异构酶 I 抑制剂（SHR-A2009 payload），药物偶联比（DAR）设计为 4。

2026 年 5 月 19 日，恒瑞医药发布官方公告称，其自主研发的 SHR-A2009 用于 EGFR 突变异常的晚期非鳞状非小细胞肺癌的 III 期临床研究 —— SHR-A2009-301（NCT06671379）已达到主要临床终点。该研究由国内 65 家临床中心联合开展，共计入组 498 例经 EGFR TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 患者，对照组同样为含铂双药化疗。

根据独立评审委员会（BICR）的评估，SHR-A2009 组的 PFS 显著延长，达到了方案预设的优效性标准。虽然恒瑞尚未公布具体的 OS 随访数据，但 SHR-A2009 在国内 III 期试验的阳性读出，使其在 EGFR 突变经治肺癌这一适应症上，反超第一三共，成为目前全球开发进度最快、监管路径最清晰的纯 HER3 单抗 ADC 资产。

药物偶联比（DAR）的化学设计分野

为什么恒瑞的 SHR-A2009 能够在 III 期试验中取得成功，而第一三共的 patritumab deruxtecan 却在 OS 上受挫？这需要从两者的分子结构设计差异进行剖析。

以下为全球领头 HER3 轴相关资产的分子结构与设计对比：

第一三共的 DXd 平台主打高 DAR（DAR=8）设计，依靠高效的体内旁观者效应（Bystander Effect）来杀伤异质性肿瘤。但在高 DAR 的同时，游离毒素在血液循环中的脱落率也会相应上升，导致严重的全身性毒性。相比之下，恒瑞的 SHR-A2009 采用了中度 DAR（DAR=4）的设计理念。中度 DAR 的优势在于血浆稳定性更强，且单次剂量毒素载量可控。在相同的抗体给药剂量下，进入体内循环的游离毒素总量仅为高 DAR 药物的一半左右。

毒性管理与间质性肺病（ILD）发生率的差异

间质性肺病（ILD）是拓扑异构酶 I 抑制剂类 ADC 最为棘手的毒性之一，也是限制其给药剂量和疗程的关键因素。

根据临床研究披露的数据，我们可以对不同 HER3 资产的安全性终点进行横向对比：

由于 ILD 发生率的降低，SHR-A2009 组的患者在临床试验中因毒性导致的主动停药率和减量率显著下降，这有助于延长药物的实际治疗周期。在 III 期试验中，更低的毒性累积意味着患者能够获得更充分的系统治疗，这也为 SHR-A2009 在未来 OS 数据的读出上提供了更好的安全垫。

BL-B01D1（iza-bren）作为 EGFR×HER3 双抗 ADC，84 亿美元交易的里程碑结构给中国药企什么估值参考？

在纯 HER3 单抗 ADC 之外，药企同样高度关注由中国药企 SystImmune（百利天恒子公司）开发的 EGFR×HER3 双特异性 ADC 药物 —— BL-B01D1（通用名：iza-bren）。

SystImmune 与百时美施贵宝（BMS）的交易细节与里程碑拆解

2023 年 12 月，百利天恒宣布将 BL-B01D1 的大中华区以外全球权益授权给百时美施贵宝（BMS）。该笔交易的潜在总额最高达 84 亿美元，创下了当时中国创新药对外授权（License-out）的单体资产估值纪录。

这笔 84 亿美元交易的达成，为中国药企的靶向 HER3 资产（无论是单抗 ADC 还是双抗 ADC）树立了估值标杆。它证明了国际大牌药企（MNC）对“EGFR/HER3 双靶向”策略在克服 TKI 耐药、扩展实体瘤适应症方面的商业价值给予了极高的认可。

鼻咽癌（NPC）III 期临床数据的优异表现

2026 年 6 月 22 日，BL-B01D1 在中国获得了 NMPA 的附条件批准，用于治疗既往接受过含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。

其验证性 III 期研究 BL-B01D1-303（NCT06118333）的详细数据已发表于《兰格志》（The Lancet）：

• 试验共招募了数百例经治鼻咽癌患者。
• PFS 主要终点：BL-B01D1 组的中位 PFS 达到 8.38 个月，而对照化疗组仅为 4.34 个月，风险比（HR）达到惊人的 0.44（p < 0.0001），疾病进展风险降低了 56%。
• ORR 疗效：BL-B01D1 组的客观缓解率（ORR）达到 54.6%，相比化疗组的 27.0% 实现了翻倍。

这一数据是目前鼻咽癌后线治疗中所取得的突破性进展，也是 BL-B01D1 能够迅速在国内获批的底层支撑。

双特异性 ADC 对单抗 ADC 的代际竞争优势

从作用机制上看，EGFR×HER3 双抗 ADC 相比于纯 HER3 单抗 ADC，展现出了明显的代际竞争优势。双特异性抗体能同时结合两种受体，克服单靶点在空间上的表达异质性，并促进受体的快速协同内吞，从而拓宽治疗的安全窗。

临床数据横向对比：不同靶向策略的疗效与安全性表现

为了给企业立项提供更直观的数据参考，下表汇总了 HER3 轴关键临床研究的有效性与安全性数据：

从上表的数据可以看出，中国本土开发的两个资产（SHR-A2009 与 BL-B01D1）在安全窗（尤其是 ILD 毒性控制）上表现出明显的优势，这是它们能顺利推进 III 期并在临床上取得成功的重要原因。

中国药企做 HER3 ADC，应该选纯 HER3 单抗 ADC 还是 EGFR×HER3 双抗路线？

面对第一三共、恒瑞医药和百利天恒不同的研发成果，中国药企在立项 HER3 轴资产时，面临着路线抉择：是开发纯 HER3 单抗 ADC，还是开发双抗 ADC？

纯 HER3 单抗 ADC 的靶点优势与安全性瓶颈

纯 HER3 单抗 ADC（如 patritumab deruxtecan、SHR-A2009）的开发逻辑非常明确：靶向高表达 HER3 的肿瘤。

• 优势：抗体分子结构相对简单，表达与纯化工艺成熟，生产成本（COGS）较低；在 EGFR 突变 TKI 耐药的 NSCLC 中，HER3 的代偿性高表达比例超过 80%，具有极高的靶点覆盖率。
• 瓶颈：HER3 在正常组织中同样有微量表达。高 DAR 值的单抗 ADC 在靶向杀伤时，容易引起脱靶毒性，主要表现为 ILD、腹泻以及血小板减少症。

双抗 ADC 的双靶向协同效应与肿瘤选择性

EGFR×HER3 双抗 ADC（如 BL-B01D1）则通过共表达设计来规避上述毒性。

• 优势：肿瘤细胞表面通常同时高表达 EGFR 和 HER3，而正常组织细胞极少同时高表达这两种受体。因此，双抗 ADC 对肿瘤组织的特异性识别能力更强，能显著降低全身毒性。
• 挑战：双特异性抗体的工艺开发难度大，错配率高，产率偏低，导致 CMC 开发周期长、商业化生产成本高昂。

差异化适应症选择：NSCLC vs 鼻咽癌 vs 乳腺癌

不同路线的资产在适应症布局上应体现出差异化。对于纯 HER3 单抗 ADC，立项企业应重点关注乳腺癌（特别是三阴性乳腺癌 TNBC 和 HR+/HER2- 乳腺癌）和 EGFR 突变 TKI 耐药的 NSCLC。在这些瘤种中，HER3 单一表达即可提供足够的内吞通道。对于 EGFR×HER3 双抗 ADC，则应优先布局鼻咽癌（NPC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。

HER3 ADC 立项与 License-out 的避坑清单有哪些？

立项不是目的，成功商业化或完成高价值的 License-out 才是核心。中国药企在推进 HER3 ADC 管线时，必须警惕以下三大陷阱。

避免陷入“OS 未达标”的后期注册死胡同

第一三共的撤回事件给所有药企敲响了警钟。在立项之初，研发团队不能仅以 PFS 作为唯一终点来设计临床开发计划。首先要早期引入 OS 预测模型，其次要合理选择对照组，防止对照组 OS 稀释导致 HR 无法达标。另外，还要做好毒性前置管理，降低因不良事件导致的试验非正常脱落率。

全球多中心临床试验（MRCT）与数据桥接的早期布局

想要顺利将资产授权给 MNC，必须具备符合国际标准的数据包。在制造端，需要确保 CMC 开发符合多地 GMP 要求；在临床端，应前置布局 MRCT 队列，收集不同人种间的 PK/PD 桥接数据。

知识产权（IP）冲突与专利围栏防范

随着第一三共、恒瑞、百利天恒等企业在 ADC 领域的专利交叉，知识产权冲突已成为 License-out 尽职调查中的首要红旗（Red Flag）。在立项前，必须针对连接子、毒素载荷以及特定抗体序列进行全球范围内的专利排查；同时需注意规避与国际大厂在三复合偶联平台方面的专利冲突。

常见问题解答（FAQ）

1. patritumab deruxtecan 到底有没有在任何国家获批？

答：没有。 截至 2026 年 7 月 15 日，patritumab deruxtecan（HER3-DXd）全球零获批。该资产在 2024 年 6 月收到 FDA 发出的完整回复函（CRL，原因为第三方 CMO 现场检查缺陷），随后在 2025 年 5 月 29 日因验证性 III 期研究 HERTHENA-Lung02 的 OS 未能达到统计学显著差异，由第一三共与默沙东宣布主动撤回了 FDA BLA 申请。

2. SHR-A2009 的 INN 是什么、DAR 是多少？

答： SHR-A2009 的国际非专利药品名称（INN）为 ruzaltatug rezetecan。其药物偶联比（DAR）设计为 4（中度偶联），偶联的载荷为恒瑞自研的新型拓扑异构酶 I 抑制剂。其申报主体为苏州盛迪亚生物医药有限公司（恒瑞医药全资子公司）。

3. 第一三共-默沙东 220 亿美元交易覆盖哪三个靶点、日本权益归谁？

答： 该笔交易于 2023 年 10 月 19 日达成，涵盖第一三共的三个 DXd-ADC 资产：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifindirectrogene deruxtecan（I-DXd，靶向 B7-H3）和 raludotatug deruxtecan（R-DXd，靶向 CDH6）。根据协议，全球商业化权益归默沙东，但第一三共保留在日本市场的独家权益。

4. 什么是间质性肺病（ILD），在 HER3 ADC 中发生率如何？

答： 间质性肺病（ILD）是拓扑异构酶 I 抑制剂类 ADC 常见的一种严重不良反应。在 patritumab deruxtecan（DAR 8）的临床研究中，治疗相关 ILD 的发生率高达 10.8%；而在恒瑞 SHR-A2009（DAR 4）的临床数据中，ILD 发生率显著降低，维持在 4.5% 左右，体现了中度 DAR 设计在毒性管理上的优势。

5. EGFR×HER3 双抗 ADC BL-B01D1 在国内的审批进展如何？

答： BL-B01D1（iza-bren）已于 2026 年 6 月 22 日 获得中国国家药监局（NMPA）附条件批准上市，用于治疗既往接受过铂类化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。这是全球首个获批上市的 EGFR×HER3 双抗 ADC。

6. 为什么 HER3 靶点适合用于治疗 EGFR 突变经治的非小细胞肺癌？

答： 在非小细胞肺癌中，EGFR 突变患者接受 EGFR TKI（如奥希替尼）治疗后，肿瘤细胞会通过激活旁路信号通路来产生耐药，其中 HER3 的异常代偿性高表达（表达率超 80%）是最主要的耐药机制之一。因此，通过 HER3 ADC 靶向清除这部分耐药肿瘤细胞，在机制上具有极强的合理性。

参考文献与数据来源

1. FDA CRL on Patritumab Deruxtecan: Daiichi Sankyo Press Release (June 26, 2024). Press Release Link
2. Voluntary BLA Withdrawal: Merck & Co. Press Release (May 29, 2025). Press Release Link
3. HERTHENA-Lung02 Phase 3 Data: Mok T, et al. ASCO 2025 Annual Meeting. Abstract #8506. Published in Journal of Clinical Oncology, 43(16_suppl). ASCO Pubs Link
4. SHR-A2009 Phase 3 Announcement: Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Official Announcement (May 19, 2026). Hengrui Media Link
5. BL-B01D1 Phase 3 (BL-B01D1-303): The Lancet (2025). NPC Phase 3 Efficacy and Safety of Iza-bren. The Lancet Link
6. Daiichi-Merck Collaboration Agreement: Merck & Co. Global Collaboration Announcement (October 19, 2023). Merck Deal Link
7. Antibody Society Database: Ruzaltatug Rezetecan Entry DB-1283. Antibody Society Link
8. ClinicalTrials.gov Records: NIH study registries NCT05338970 (HERTHENA-Lung02) and NCT06671379 (SHR-A2009-301).

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