LAG-3 抑制剂竞争格局：唯一获批的下一代检查点，为何 2026 年遭遇'塌方'——Opdualag 辅助治疗 RELATIVITY-098 失败、fianlimab 一线未达 PFS 后，中国 LAG-3 双抗与三抗的窗口与风险

对于关注肿瘤免疫疗法技术迭代的药企立项团队和 BD 决策者而言，LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）曾是与 TIGIT 并列的“下一代免疫检查点”双子星。然而，与 TIGIT 那样全线崩溃、至今未获批任何药物的悲惨命运不同，LAG-3 早在 2022 年就凭借百时美施贵宝（BMS）的 Opdualag（nivolumab + relatlimab 固定比例共制剂）成功登顶，实现了商业化破局。但进入 2026 年，这块原本被认为已经跑通的赛道却突遭重挫：先是 Regeneron 的 fianlimab 组合在一线黑色素瘤遭遇 PFS 阴性；紧接着 BMS 宣布其重磅的 Opdualag 辅助治疗黑色素瘤的 III 期研究宣告失败。伴随着默沙东（MSD）等巨头砍线、Incyte 终止早期项目，整个 LAG-3 单抗赛道在 2026 年也呈现出了局部“塌方”之势。

这是否意味着 LAG-3 赛道正在重蹈 TIGIT 的覆辙？中国药企手中现有的 LAG-3 双特异性抗体（如岸迈生物 EMB-02、信达生物 IBI110）及三特异性抗体又该何去何从？

为了理清这一系列战略抉择，我们的核心结论如下：

与 TIGIT 的“彻底证伪”不同，LAG-3 靶点并不会陷入全线失败的黑洞。Opdualag 在一线不可切除/转移性黑色素瘤中的标准治疗地位依然稳固，且 fianlimab 仍展现出了极高的客观缓解率（ORR）增量。赛道的“塌方”本质上是单抗联用路线在非黑色素瘤及辅助治疗场景中的有效性窗口过窄，大厂纷纷清仓。后来者的突围窗口在于通过双抗/三抗平台，或者靶向非黑色素瘤等高异质性癌种，且立项估值需从早期的盲目追高回归到理性的“获批但市场受限”中性定价。

1. 2026 年 LAG-3 赛道双重挫折链复盘

要读懂 LAG-3 抑制剂的最新竞争格局，必须首先剖析 2026 年上半年连续发生的两起转折性临床失利：

graph TD
    A[LAG-3 单抗开发路线] --> B[2026-05 fianlimab+cemiplimab 一线黑色素瘤未达 PFS]
    A --> C[2026-06 Opdualag 辅助治疗 RELATIVITY-098 失败]
    B & C --> D[单抗路线商业预期调低 / 赛道局部塌方]

1.1 fianlimab 一线黑色素瘤 PFS 阴性

2026 年 5 月 15 日，再生元（Regeneron）与赛诺菲（Sanofi）官方确认，其在研 LAG-3 单抗 fianlimab 联合 PD-1 抑制剂 cemiplimab（Libtayo），在一线不可切除或转移性黑色素瘤的随机、双盲、关键性 III 期临床研究中，未能达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这一结果出乎了许多人的预料，因为在此前的临床 II 期研究中，fianlimab + cemiplimab 的组合曾在晚期黑色素瘤中读出了接近 56% - 63% 的极高客观缓解率（ORR）。虽然再生元强调该联合疗法在 ORR 终点上依然表现亮眼，且与 Opdualag 的头对头 III 期研究 Harmony（NCT06246916） 仍在进行，但一线 PFS 终点失利表明，高活性单抗联用在转化为长期无进展生存获益时，仍面临难以跨越的异质性阻碍。

1.2 Opdualag 辅助治疗 RELATIVITY-098 临床宣告失败

仅仅一个月后，百时美施贵宝（BMS）于 2026 年 6 月底丢下了另一颗炸弹：评估其已上市双靶点固定共制剂 Opdualag（nivolumab + relatlimab）用于完全切除的 III-IV 期黑色素瘤患者术后辅助治疗的随机、双盲、III 期临床研究 RELATIVITY-098（NCT05002569），在独立数据监察委员会（IDMC）的评估中，未能达到无复发生存期（RFS）的主要终点。

RELATIVITY-098 的定位：该研究原本是 BMS 用以巩固其辅助治疗版图、防守默沙东 Keytruda 的核心武器。
失败的含义：由于黑色素瘤患者术后辅助治疗的生存率基线较高，Opdualag 无法在安全性与无复发生存上表现出显著优于纳武利尤单抗（nivolumab，Opdivo）的统计学获益。这意味着 LAG-3 单抗联用制剂无法将其版图顺利扩张至高价值的辅助治疗场景。

2. 获批背景回溯：Opdualag 凭什么能在 2022 年成功？

要理解为什么 2026 年会出现临床“塌方”，我们需要回溯 LAG-3 唯一获批药物 Opdualag 的上市逻辑：

2.1 RELATIVITY-047 奠定的标准疗法地位

2022 年 3 月 18 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了百时美施贵宝的 Opdualag（nivolumab 480 mg + relatlimab 160 mg 固定比例静脉注射共制剂，每 4 周一次），用于治疗 12 岁及以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。这是继 PD-1 和 CTLA-4 之后，全球首个且唯一获批的针对第三种免疫检查点的抗体药物。该批准基于关键的 III 期随机对照研究 RELATIVITY-047（n=355 对比 n=359）：

疗效数据：与纳武利尤单抗单药组相比，Opdualag 组的中位 PFS 实现了倍增，达到 10.1 个月 对比 4.6 个月（HR 0.75, p=0.0055）。
商业化表现：到 2023 年，Opdualag 的全球销售额已达到约 9.28 亿美元，Leerink 等分析机构预测其销售峰值将在 2028 年达到约 19 亿美元。
剂型边界：截至 2026-07，relatlimab 在美获批的仍是与 nivolumab 的固定比例共制剂 Opdualag，并无独立的"relatlimab 单药（standalone）"上市制剂。业界曾关注 BMS 是否会推出单药剂型以便临床更灵活地与其他免疫药物或生物类似药混搭联用，但目前其商业化形态仍以共制剂为主。

2.2 为什么后续开发陷入瓶颈？

尽管在一线转移性黑色素瘤中证明了价值，但 relatlimab/Opdualag 的成功具有极强的“癌种局限性”。黑色素瘤被公认为对免疫疗法最为敏感的“热肿瘤”，在这一癌种中，微弱的免疫刹车解除便能转化为可观的临床获益。然而，一旦进入非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）或头颈鳞癌（HNSCC）等高异质性肿瘤，单独的 LAG-3 单抗与 PD-1 单抗联用便显得力不从心。

例如，默沙东（MSD）的抗 LAG-3 单抗 favezelimab（MK-4280）在经历了结直肠癌及经典型霍奇金淋巴瘤的多项三期临床失败后，已于 2024 年被实质性放弃；Incyte 公司也于 2024 年 7 月宣布终止其 LAG-3 相关的早期管线。这反映出整个行业判定：LAG-3 单抗联用制剂难以复制其在黑色素瘤中的奇迹。

3. 全球 LAG-3 临床试验的量化数据与竞争结构

基于对 ClinicalTrials.gov 公开登记数据的聚合检索，在全球已登记的介入性试验记录中，靶向 LAG-3 通路的介入性临床研究共计 192 项。这表明该赛道依然是除 TIGIT 之外，最庞大的”下一代免疫检查点”储备池：

3.1 192 项临床试验分期与申办方分布

在临床阶段分布上，LAG-3 呈现出高度向早期和中期富集的特征：

Phase 1：34 项
Phase 1/2：34 项
Phase 2：90 项
Phase 3：14 项
Phase 4：2 项
早期/无明确分期登记：18 项

在申办方（Sponsor）层面，四大巨头与一家专业公司构筑了赛道的主体：

申办方 (Sponsor)	登记试验数 (项)	临床最快阶段	代表资产与特征
百时美施贵宝 (BMS)	32	已上市 / III 期	Relatlimab (单抗) / Opdualag (共制剂)
默沙东 (Merck)	18	III 期 (局部终止)	Favezelimab (单抗，开发重心收缩)
再生元 (Regeneron)	17	III 期	Fianlimab (单抗)
Immutep	10	II/III 期	Eftilagimod alpha (可溶性 LAG-3 融合蛋白)
信达生物 (Innovent)	5	I/II 期	IBI110（抗 LAG-3 单抗，与 PD-1 抑制剂联用）

从申办方格局可以看出，BMS 和再生元控制了绝大多数单抗注册性 III 期，但大厂在非黑色素瘤的推进上普遍转入防守。中国申办方（如信达生物、岸迈生物等）则大多通过双靶点甚至三靶点双抗切入，巧妙避开了单抗联用的红海。

4. 双抗与三抗路线：为什么是中国 Biotech 的主要窗口？

面对单抗联用的瓶颈，中国药企在立项时普遍做出了向双抗/三抗平台升级的抉择。这一技术进化有其清晰的分子生物学支撑：

graph LR
    A[PD-1 / LAG-3 双特异性抗体] --> B[同时结合活化 T 细胞表面的 PD-1 与 LAG-3]
    B --> C[物理拉近两个受体并促进共聚内吞]
    C --> D[强力阻断双重抑制信号]
    D --> E[外周血非特异性结合少 降低毒性]
    E --> F[临床安全窗拉宽]

4.1 双抗设计的分子优势

传统的 relatlimab 联用 nivolumab 在给药时，由于是两个独立的 IgG4 抗体分子，它们在血液循环中需要各自寻找靶点。在肿瘤局部，两者同时结合在同一个 T 细胞表面的概率高度依赖给药浓度，这限制了其共阻断（co-blockade）的协调效率。而 PD-1 / LAG-3 双特异性抗体（如 EMB-02，以及罗氏的 tobemstomig/RG6139 即原 RO7247669） 在分子层面实现了“二合一”：

诱导共聚内吞：双抗可以同时桥接 T 细胞表面的 PD-1 与 LAG-3。由于两个受体被物理拉近，双抗能显著促进这两个免疫负调控分子的共内吞（co-endocytosis）与降解，阻断信号的强度远超单抗联用。
拉宽安全窗：双靶点物理绑定减少了药物与外周血中不表达 PD-1 的正常免疫细胞的结合，从而在降低免疫相关毒性的同时，支持在实体瘤中尝试更高的给药剂量。

4.2 中国在研 LAG-3 双抗/三抗管线对比

岸迈生物（EpimAb）EMB-02：基于自主研发的 FIT-Ig 平台开发的 PD-1/LAG-3 双特异性抗体（含 LALA 突变的 IgG1 骨架以减弱 Fc 效应）。其首次人体 I 期试验（NCT04618393，n=47）结果已于 2025 年发表于《British Journal of Cancer》，整体客观缓解率（ORR）约 6.4%、3/4 级治疗相关不良事件约 12.8%，安全可控，目前正推进实体瘤拓展。
信达生物 IBI110：一款抗 LAG-3 单克隆抗体，正在开展与信迪利单抗（PD-1 抑制剂）联合用于晚期实体瘤的 I/II 期研究，走的是"单抗联用"路径。
三特异性抗体探索：国内已有企业布局 PD-1 / LAG-3 / TIGIT 三特异性抗体，旨在通过单个分子一次性解除三种免疫刹车，主要针对超重度经治的"冷肿瘤"患者，目前多处于临床前或早期阶段。

需要补充说明的是，业内曾经讨论较多的 tebotelimab（MGD013）实际上是 MacroGenics 基于 DART 平台开发的 PD-1/LAG-3 双抗（大中华区权益曾授给再鼎医药），并非中国本土自研资产；该分子的多项研究自 2023 年后已基本停止推进，立项参考价值有限，不宜作为"中国在研"代表。

5. 中国药企 LAG-3 资产的 BD 交易与估值策略

在 2026 年 2/3 期数据遭遇波折的背景下，中国 Biotech 部门在设计 LAG-3 资产的出海与 License-out 方案时，应当如何自我防卫并实现商业价值最大化？

5.1 估值下调与“联合开发”优先

合理下调 Upfront 预期：鉴于 2026 年 Opdualag 辅助治疗和 fianlimab 一线的挫折，海外买家（如大厂或中型 Biotech）已不可能为早期的 LAG-3 单抗支付巨额首付款。BD 团队应当接受更理性的中性定价，重点考核买家的临床执行力而非单纯的首付款金额。
设计“反向桥接”联合开发协议：在出海协议中，中国 Biotech 可以要求保留大中华区权益，并要求海外买家免费提供联合用药（如其自研的 ADC 或小分子激酶抑制剂）在中国的开发和销售权。这种交易结构能够帮助国内企业以极低成本开展“双抗联合自研 ADC”的尝试，反哺国内临床。

5.2 避免 me-too 陷阱，寻求靶点正交出海

避开黑色素瘤和肺癌一线的硬碰硬：不要向海外买家推销针对黑色素瘤的“me-too” relatlimab 单抗。海外买家需要的是能够在非小细胞肺癌耐药、三阴性乳腺癌或头颈部肿瘤中实现突破的差异化资产。
利用“正交数据”打动买家：例如，如果中国药企能拿出 LAG-3 双抗联合自身 ADC 疗效逆转特定耐药实体瘤的临床前/临床 I 期正交证据，其获得的关注度将远高于单药开发数据。

6. LAG-3 抑制剂常见问题解答（FAQ）

截至 2026 年 7 月，全球有几款获批的 LAG-3 抑制剂？

仅有一款。即百时美施贵宝（BMS）的 Opdualag（nivolumab + relatlimab 固定比例共制剂），于 2022 年 3 月 18 日获 FDA 批准用于治疗晚期/转移性黑色素瘤。截至目前，relatlimab 在美获批的仍是与 nivolumab 的共制剂，尚无独立的 relatlimab 单药上市制剂。

2026 年 6 月 Opdualag 在 RELATIVITY-098 研究中的失败，意味着它会被撤市吗？

不会。RELATIVITY-098 是一项评估 Opdualag 用于完全切除的 III-IV 期黑色素瘤患者“术后辅助治疗”（adjuvant treatment）的试验，其未达到 RFS 终点仅意味着药物无法顺利将适应症拓展至术后辅助场景。这并不影响其已批准的“一线不可切除或转移性黑色素瘤”（晚期后线）的标准治疗地位。

fianlimab 一线黑色素瘤 PFS 失败，是否宣告了再生元 LAG-3 管线的死亡？

没有。虽然 fianlimab 一线 PFS 阴性是一个重大挫折，但再生元强调其 ORR 获益依然显著，且两药联用的生存曲线在后段仍有拉开的趋势。目前再生元仍在推进 fianlimab 对比 Opdualag 头对头的 III 期 Harmony 研究，以期在疗效或安全毒性上寻找细分定位。

eftilagimod alpha（Immutep）与常见的 LAG-3 单抗有什么区别？

Eftilagimod alpha 是一款可溶性 LAG-3 融合蛋白，其机制并非传统的拮抗性单克隆抗体。它是通过作为 APC（抗原递呈细胞）活化剂，特异性激活 MHC II 类分子以刺激多克隆 T 细胞反应，属于一种独特的免疫刺激剂。目前其正在开展与各类 PD-1 单抗联合用于一线 NSCLC 等实体瘤的 II/III 期研究。

7. 参考资源与一手文献来源

BMS Updates on Phase 3 RELATIVITY-098 Trial of Opdualag — 百时美施贵宝官方新闻稿（2026 年 6 月），通报 Opdualag 辅助治疗黑色素瘤关键研究未达到无复发生存期（RFS）主要终点的信息。
Regeneron Reports Top-line Results for fianlimab + cemiplimab in Melanoma — Dermatology Advisor 报道（2026 年 5 月 15 日），详细记录 fianlimab 组合在一线转移性黑色素瘤中未达到主要 PFS 终点的临床实证与数据背景。
FDA Approves Opdualag for Unresectable or Metastatic Melanoma — FDA 官方批准公告（2022 年 3 月 18 日），记录首个获批 LAG-3 抑制剂的临床疗效指标（基于 RELATIVITY-047 研究）。
LAG-3 Competitive Landscape Analysis — Eureka PatSnap 对 2026 年全球 LAG-3 抑制剂管线（双抗/三抗占比、申办方分布）的结构性分析，用于交叉核验赛道形态与申办方计数。
ClinicalTrials.gov Protocol Registry Database — 检索并提供全球已登记的 192 项 LAG-3 相关介入性临床研究的完整分期与 Sponsor 计数。