肌抑素/激活素拮抗剂保肌减重竞争格局：bimagrumab、apitegromab、trevogrumab三机制对垒与中国药企LAE102卡位

在GLP-1受体激动剂彻底重构全球减重药市场的进程中，一个长久被掩盖的临床痛点正迅速走向台前：使用GLP-1类药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽）减轻的体重中，约有25%至40%（平均约35%）来自于骨架肌肉与瘦体重（Lean Body Mass, LBM）的流失。对于中老年肥胖患者、肌少症性肥胖（Sarcopenic Obesity）患者以及长期维持治疗群体，肌肉量的大幅下降不仅伴随基础代谢率降低、停药后反弹加快，更增加了跌倒、骨折及代谢功能紊乱的风险。

在此背景下，肌抑素（Myostatin / GDF-8）与激活素（Activin A/B）通路拮抗剂作为“减脂兼顾保肌/增肌”的新一代机制，正被全球大药企与临床开发者视为减重领域的第二块核心拼图。礼来公司（Eli Lilly）在2023年7月以最高19.25亿美元的总对价收购Versanis Bio并获得单抗bimagrumab；Scholar Rock的apitegromab在EMBRAZE II期临床中展示了保住54.9%瘦体重的突破性数据，结果发表于 Nature Medicine 2026；Regeneron的COURAGE II期临床则揭示了trevogrumab联合garetosmab在司美格鲁肽骨架上挽回近半瘦体重流失的效果。与此同时，中国药企来凯医药（Laekna Therapeutics）凭借自主研发的单克隆抗体LAE102（anti-ActRIIA）获得FDA与CDE双IND批准，并与礼来达成全球临床合作，成为该赛道在中国卡位与License-Out出海的代表性资产。

根据我们对ClinicalTrials.gov全量数据库（截至2026年8月，595,630项注册研究）的统计，全球围绕已命名的肌抑素/激活素/ActRII拮抗剂资产（bimagrumab、apitegromab、trevogrumab、garetosmab、taldefgrobep、LAE102、ACE-083、ACE-031、domagrozumab、landogrozumab、stamulumab、GYM329等）开展的临床试验共有67项，其中专门探索肥胖或减重适应症的有12项。本文将从生物学机制、临床数据对比、试验数据库拆解、中国资产卡位以及BD交易窗口等维度，对这一重塑减重格局的赛道进行梳理。

为什么GLP-1减重减掉的是肌肉：肌抑素/激活素通路如何破解

在人体能量平衡调节中，GLP-1受体激动剂与GIP/GLP-1双重激动剂主要通过抑制中枢食欲、延迟胃排空以及改善胰岛素敏感性来降低能量摄入。当人体处于严重的能量负平衡状态时，机体不仅分解脂肪组织，还会通过泛素-蛋白酶体系统和自噬通路加速骨骼肌蛋白质分解。

瘦体重流失的临床代价

临床试验与体成分监测（DEXA扫描）数据一致表明：

司美格鲁肽（Semaglutide 2.4mg）：在STEP-1体成分亚组分析中，患者减重总体重中约39%为瘦体重。
替尔泊肽（Tirzepatide 15mg）：在SURMOUNT-1体成分研究中，瘦体重流失占总减重量的25%至30%左右。
代谢后果：骨骼肌是人体静息代谢率（RMR）与外周葡萄糖处置的主要器官。骨骼肌质量减少会导致机体能量消耗下降，一旦停药，患者极易出现“脂肪快速恢复而肌肉恢复缓慢”的复胖循环（Weight Regain Cycle），最终加剧肌少症与胰岛素抵抗。

在理解这一痛点后，开发者将视线转向了控制骨骼肌质量的内源性负调控因子——肌抑素与激活素 signaling cascade。

肌抑素与激活素通路的信号传导机制

肌抑素（Myostatin，即生长分化因子-8 / GDF-8）与激活素（Activin A、Activin B）同属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族。它们的生物学传导过程可总结为以下步骤：

受体结合：循环中的肌抑素或激活素特异性结合至骨骼肌细胞膜上的II型激活素受体（ActRIIA或ActRIIB）。
辅受体招募与磷酸化：ActRII受体被激活后招募I型受体（ALK4或ALK5），形成异源四聚体复合物。
Smad2/3级联反应：受体复合物磷酸化下游Smad2与Smad3转录因子，Smad2/3与Smad4结合并易位至细胞核内。
抑肌基因表达与合成抑制：核内的Smad复合物上调MuRF1和MAFbx等泛素连接酶基因表达，促进肌肉蛋白质分解；同时通过交叉抑制Akt/mTORC1信号通路，阻断蛋白质合成。

因此，阻断这一通路中的配体（GDF-8、Activin A/B）或受体（ActRIIA/ActRIIB），能够直接解除对Akt/mTORC1通路的抑制，促进肌肉蛋白质合成并减少分解，从而在减重过程中实现“保肌增肌”的效果。

有关减重基础骨架药的研发进展，可参考我们此前关于下一代减重肠促胰素赛道的GLP-1减重基础与替尔泊肽（tirzepatide）作为保肌联合方案的骨架药的专题分析。

作用机制深潜：肌抑素（GDF-8）、激活素（Activin A/B）与ActRII受体通路的生物学靶标拆解

虽然针对这一通路的药物统称为肌抑素/激活素拮抗剂，但不同分子在靶标选择与干预节点上存在本质差异。当前研发管线主要划分为三条技术路径：

[配体层级]  成熟肌抑素(GDF-8)    潜态肌抑素(Latent GDF-8)    激活素(Activin A/B)
                 │                       │                       │
                 ▼                       ▼                       ▼
            单抗直阻 / 双抗          选择性变构单抗             激活素中和单抗
         (如 trevogrumab)           (如 apitegromab)           (如 garetosmab)
                 │                       │                       │
                 └───────────────────────┼───────────────────────┘
                                         ▼
                               [受体层级: ActRIIA / ActRIIB]
                                         │
                                  受体阻断单抗 / 融合蛋白
                                (如 bimagrumab, LAE102)

1. ActRII受体广谱阻断（ActRIIA/ActRIIB Receptor Antagonists）

代表资产包括bimagrumab（BYM338）与来凯医药的LAE102。这类分子直接竞争性结合ActRIIA或ActRIIB的胞外结合域，同时阻断GDF-8、Activin A、Activin B以及GDF-11等多种配体的结合。

优点：抑肌信号阻断彻底。由于Activin A在棕色脂肪组织和白色脂肪棕色化中也发挥调控作用，阻断ActRII受体除增加肌肉外，还能直接促进脂肪组织分解与能量消耗，产生单药减脂的效果。
挑战：脱靶与副作用管理。ActRII受体与TGF-β超家族多个成员存在交叉结合。早期部分ActRII可溶性受体融合蛋白（如ACE-031）因阻断了BMP9/10信号，导致鼻衄、皮肤毛细血管扩张等血管并发症。第二代高选择性单克隆抗体（如bimagrumab和LAE102）通过精准的表位工程避开了BMP9/10结合位点，显著改善了血管安全性。

2. 选择性潜态肌抑素阻断（Latent Myostatin Inhibitors）

代表资产为Scholar Rock的apitegromab（SRK-015）。肌抑素在体内最初以无活性的前体蛋白（Pro-myostatin）与潜态复合物（Latent myostatin）形式存在，需经前蛋白转化酶与TLD金属蛋白酶两步剪切后才释放出成熟的GDF-8。

优点：高度靶向特异性。apitegromab仅特异性结合潜态前体，阻止其被蛋白酶剪切激活，而不结合成熟的GDF-8或TGF-β超家族其他配体（如Activin A、GDF-11）。这几乎完全避免了血管性出血或内分泌紊乱等脱靶毒性。
挑战：仅能阻断GDF-8，无法阻断Activin A/B引发的补偿性抑肌信号，单药减脂效果较弱，通常需要联合GLP-1受体激动剂发挥协同作用。

3. 双配体联合中和（GDF-8 + Activin A Dual Targeted Inhibition）

代表资产为Regeneron的组合方案：trevogrumab（anti-GDF-8单抗）联合garetosmab（anti-Activin A单抗）。

机制依据：Nature Communications 2025年发表的表达谱研究（Mastaitis et al.）表明，单独阻断GDF-8在成年动物或人类中诱导的肌肉肥大存在上限，原因在于Activin A会发生代偿性上调。同时中和GDF-8与Activin A能够协同解除肌肉抑制，且不干扰GDF-11和BMP通路。
临床策略：通过两种高选择性单抗的自由剂量组合，灵活调节阻断比例，平衡增肌幅度与代谢获益。

三机制对垒：bimagrumab、apitegromab、trevogrumab及LAE102的临床数据对比

为了直观评估不同作用机制的临床表现，我们将全球四大核心资产在肥胖及相关适应症中的主要II期临床研究数据整理如下：

资产名称	研发企业 / 合作方	靶点与机制	临床试验编号	组合给药方案	总体减重效果	瘦体重（LBM）变化	脂肪质量（FM）变化	关键安全性与监管状态
bimagrumab	Versanis / 礼来 (Eli Lilly)	人源ActRIIA/B受体阻断单抗	NCT05616013 (BELIEVE) NCT03005288	单药 / 联合司美格鲁肽 2.4mg	单药: -10.8% 联合: -22.1% (72周)	单药增加 +2.5% 联合仅流失 -2.9% (司美单药 -7.4%)	联合脂肪减少 -45.7% (72周) 约92%减重来自脂肪	腹泻、肌肉痉挛、痤疮为主；礼来最高19.25亿美元收购
apitegromab	Scholar Rock	选择性潜态肌抑素(Latent GDF-8)变构单抗	NCT06445075 (EMBRAZE II期)	联合替尔泊肽 (Tirzepatide) 24周	维持显著总体减重	保住 54.9% 瘦体重 (LBM流失占比降至14.6%)	脂肪流失比例提高较安慰剂组少流失1.9kg肌肉	安全性良好，无血管性出血不良事件；数据发表于 Nature Medicine 2026
trevogrumab + garetosmab	Regeneron	anti-GDF-8单抗 + anti-Activin A单抗 (双靶阻断)	NCT06299098 (COURAGE II期)	联合司美格鲁肽 2.4mg 26周	三联组总体减重约 -13.2% (约30 lbs)	双单抗保住约 50% 瘦体重流失三联(trevogrumab+garetosmab)保住 80.9%	三联组脂肪下降 -27.1% 体成分显著改善	安全性可控，注射部位反应与轻度消化道症状为主
LAE102	来凯医药 (Laekna) / 礼来合作	高选择性ActRIIA受体单克隆抗体	NCT06493084 NCT07230496	单药 / 计划联合GLP-1	临床前展示显著减脂增肌	临床前与I期展示增肌趋势	显著降低内脏脂肪	获得FDA+CDE双IND；已公布ADA 2025首次人体SAD数据；与礼来开展联合临床

关键临床数据的深度剖析

1. bimagrumab（Versanis/礼来）：单药增肌减脂的唯一性

bimagrumab的临床证据来自两条独立的II期线索。最早的概念验证是Heymsfield等人在2型糖尿病合并肥胖患者中开展的48周II期研究（发表于 JAMA Network Open 2021，NCT03005288）：单药治疗后脂肪质量下降20.5%（约7.5 kg），瘦体重反而增加3.6%（约1.7 kg），总体重仅下降6.5%——这种“减脂同时增肌”的模式在减重药中几乎是独有的。

更关键的是BELIEVE II期试验（NCT05616013，结果发表于 Nature Medicine 2026）。该研究把bimagrumab与司美格鲁肽2.4mg联用：72周时高剂量联合组总体减重达22.1%，明显超过司美格鲁肽单药的15.7%和bimagrumab单药的10.8%；其中约92%的减重来自脂肪（司美格鲁肽单药约76%）。更值得关注的是瘦体重——联合组仅流失2.9%，而司美格鲁肽单药组流失高达7.4%。脂肪质量与内脏脂肪在联合组分别下降45.7%和58.2%。

正是这些体成分数据，支撑礼来在2023年7月宣布（8月完成）以最高19.25亿美元（含首付款与后续开发及销售里程碑）收购Versanis。

2. apitegromab（Scholar Rock）：精准变构的安全性与EMBRAZE数据

Scholar Rock在 Nature Medicine 2026上发表的EMBRAZE II期研究（NCT06445075）成果，为潜态肌抑素变构抑制剂提供了临床验证：

在为期24周的研究中，在替尔泊肽的基础上加用apitegromab，成功挽回了安慰剂联合组中54.9%的瘦体重丢失。
体成分 DEXA 分析显示，替尔泊肽单药组流失的体重中有接近30%来自肌肉；而加用apitegromab后，瘦体重流失占总体减重量的比例骤降至14.6%。这意味着患者流失的每一磅体重中，超过85%均为纯脂肪。
更重要的是，由于apitegromab不结合ActRII受体及Activin A，全组未观察到毛细血管扩张、牙龈出血或内分泌异常，证明了选择性潜态阻断路线的优异安全性。

关于GLP-1减重试验在ClinicalTrials.gov上的全景布局，读者可交叉参阅GLP-1肥胖临床试验格局的ctgov方法论。

67项试验看格局：按资产、期别、申办方拆解的ClinicalTrials.gov证据

为了揭示该赛道的全球竞争全貌，我们对ClinicalTrials.gov数据库（截至2026年8月的595,630项注册记录）做了全量扫描，提取出干预措施、标题或适应症字段中出现已命名拮抗剂资产（bimagrumab、apitegromab、trevogrumab、garetosmab、taldefgrobep、LAE102、ACE-083、ACE-031、domagrozumab、landogrozumab、stamulumab、GYM329等）的67项注册临床试验。需要说明的是，部分联合方案（如COURAGE同时给药trevogrumab与garetosmab）会被两个资产同时计入，因此按资产加总的计数约70项，略高于去重后的67项独立试验。

1. 全球临床试验的分期分布

在67项研究中，临床研发阶段呈现出“II期为主力、I期紧随、III期集中于罕见病”的特征：

临床期别分布 (Total N = 67)
─────────────────────────────────────────────
Phase 2 (II期)      ███████████████████████████████  33项 (49.3%)
Phase 1 (I期)       ████████████████████             20项 (29.9%)
Phase 3 (III期)     ███████                           7项 (10.4%)
Phase 1/Phase 2     ███                               3项  (4.5%)
Phase 2/Phase 3     ██                                2项  (3.0%)
未明确分期          █                                 2项  (3.0%)
─────────────────────────────────────────────

进入III期的7项研究主要集中在脊髓性肌萎缩症（SMA）和肌营养不良领域（如Scholar Rock的apitegromab用于SMA的SAPPHIRE III期研究，NCT05156320）。而在肥胖与减重适应症中，当前绝大多数项目处于Phase 1与Phase 2阶段，预示着未来2-3年将迎来一波II期数据的密集读出。

2. 核心资产试验数量榜单

根据数据库清洗结果，全球累计开展试验数量前八名的肌抑素/激活素通路资产如下表所示：

资产名称	主要开发靶点	总试验数	肥胖/减重相关试验数	神经肌肉/罕见病试验数	最高研发阶段	核心申办方/原研机构
bimagrumab	ActRIIA/ActRIIB受体单抗	17项	5项	12项（肌少症/COPD/IBM等）	Phase 2	诺华(原研) / Versanis / 礼来
garetosmab (REGN2477)	Activin A中和单抗	10项	2项	8项（FOP为主）	Phase 2	Regeneron Pharmaceuticals
trevogrumab (REGN1033)	成熟GDF-8 (Myostatin)中和单抗	8项	1项	7项（肌少症等）	Phase 2	Regeneron Pharmaceuticals
apitegromab (SRK-015)	潜态GDF-8 (Latent Myostatin)变构单抗	7项	1项	6项（SMA为主）	Phase 3 (SMA) / Phase 2 (肥胖)	Scholar Rock
landogrozumab (LY2495655)	成熟GDF-8单抗	5项	0项	5项（肌少症/术后恢复）	Phase 2（已终止）	Eli Lilly
LAE102	ActRIIA受体单克隆抗体	4项	3项	1项	Phase 1/2	来凯医药 (Laekna Therapeutics)
ACE-083	ActRIIA-Fc配体陷阱融合蛋白	4项	0项	4项（FOP/FSHD）	Phase 2（已终止）	Acceleron（现属默沙东）
ACE-031	ActRIIB-Fc配体陷阱融合蛋白	4项	0项	4项（DMD）	Phase 2（已终止）	Acceleron（现属默沙东）
taldefgrobep alfa (BMS-986089)	GDF-8 adnectin融合蛋白	4项	1项	3项（DMD）	Phase 2/3	施贵宝 → Biohaven
domagrozumab (PF-06252616)	成熟GDF-8单抗	4项	0项	4项（DMD/LGMD）	Phase 2（已终止）	Pfizer
stamulumab (MYO-029)	成熟GDF-8单抗	2项	0项	2项（BMD/FSHD/LGMD）	Phase 1/2（已终止）	Wyeth（后被辉瑞收购）
GYM329 (emugrobart)	潜态GDF-8变构单抗 (SMART-Ig)	1项	0项	1项	Phase 2	中外制药 (Chugai) / 罗氏 (Roche)

上表按资产加总约70项，因COURAGE（NCT06299098）等联合方案同时计入trevogrumab与garetosmab，去重后独立试验为67项。

3. 肥胖/减重适应症的12项核心研究解析

在67项试验中，我们通过适应症关键词（obesity、overweight、weight loss、adiposity 等）筛选出12项专门针对肥胖及减重适应症的研究。它们构成了当前保肌减重赛道的“硬核证据链”：

NCT05616013 (BELIEVE)：Versanis/礼来主导，评估bimagrumab单药及联合司美格鲁肽在肥胖成人中的安全性与体成分影响，已发表于 Nature Medicine 2026。
NCT03005288：诺华时代在2型糖尿病合并超重/肥胖人群中开展的bimagrumab单药48周概念验证研究（发表于 JAMA Network Open 2021）。
NCT06901349：礼来开展的bimagrumab联合替尔泊肽（Tirzepatide）II期研究，探索ActRII阻断叠加GLP-1/GIP突破减重上限的可行性。
NCT06643728：礼来针对bimagrumab的体重管理（weight management）II期研究。
NCT06445075 (EMBRAZE)：Scholar Rock主导，apitegromab联合替尔泊肽治疗超重/肥胖的Phase 2研究（已发表于 Nature Medicine 2026）。
NCT06299098 (COURAGE)：Regeneron主导，trevogrumab (anti-GDF-8) 单药或联合 garetosmab (anti-Activin A) 以及司美格鲁肽的Phase 2临床，验证双配体联合阻断在保肌上的优势。
NCT06493084：来凯医药在中国开展的LAE102首个单次/多次给药递增（SAD/MAD）Phase 1研究。
NCT07230496：来凯医药在美国开展的LAE102在肥胖人群中的Phase 1研究（2025年5月完成首例给药）。
NCT07281495：Biohaven公司利用taldefgrobep alfa联合GLP-1受体激动剂启动的II期肥胖保肌试验。
NCT06970405：Regeneron在健康肥胖男性中开展的garetosmab（anti-Activin A）安全性及代谢效应Phase 1研究。
NCT05933499：麻省总医院发起的替尔泊肽+bimagrumab体成分与胰岛素敏感性研究者发起研究（IIT）。
NCT07671391：复旦大学附属中山医院开展的一项随机双盲安慰剂对照LAE102肥胖研究。

中国药企卡位：来凯医药LAE102与保肌减重的License-Out/MNC合作窗口

随着GLP-1代谢赛道在中国进入白热化竞争，同质化的GLP-1/GIP单靶点或多靶点激动剂已难以获得跨国药企（MNC）的溢价关注。来凯医药（Laekna）在肌抑素/ActRII赛道的早期布局与差异化卡位，为中国创新药出海提供了一个典型的案例。

来凯医药LAE102的研发特征与差异化

LAE102是来凯医药自主研发的一种针对ActRIIA的高选择性单克隆抗体。与早期的ActRII通道阻断剂相比，其分子设计具有显著的技术特征：

受体亚型高选择性：LAE102结合ActRIIA的亲和力远高于ActRIIB，能高效阻断Activin A和GDF-8信号，同时降低对ActRIIB下游其他生理通路（如心血管与生殖系统相关信号）的过度干预。
避免血管脱靶毒性：分子工程改造确保其不结合BMP9与BMP10，在临床前及早期临床中未观察到血管毛细血管扩张或出血风险。
减脂与增肌双重机制：临床前模型显示，LAE102单药即可显著增加骨骼肌质量，并促进白色脂肪棕色化、减少内脏脂肪蓄积；与GLP-1受体激动剂联合使用时，展现出协同减脂并完全消除肌肉丢失的潜力。

在监管推进方面，LAE102已相继获得中美两国监管机构（FDA与CDE）的肥胖适应症IND批准，并于2025年美国糖尿病协会（ADA）年会上公布了首个在健康受试者中的SAD（单次剂量递增）数据，证实了良好的安全性与靶点结合动力学。

礼来与来凯合作的战略信号

2024年11月，来凯医药宣布与礼来公司签署一项全球临床合作协议：礼来将依托其Catalyze360-ExploR&D平台，为LAE102的临床研究（包括与替尔泊肽等GLP-1类药物的联合方案）提供试验药物与临床开发支持。

这一合作传递出深刻的商业信号：

MNC急需保肌组合资产：礼来虽已收购bimagrumab，但出于风险分散与靶点亚型（ActRIIA vs ActRIIA/B）的互补需求，仍需在全球范围内扫描高质量的保肌临床阶段资产。
中国临床高效执行力：中国巨大的肥胖受试者池与极具成本优势的早期临床平台，能够为MNC快速验证联合给药的可行性。
许可授权（License-Out）窗口打开：对于具备独立知识产权、通过中美双申报且具有清晰机制验证（POC）数据的中国保肌资产，受赞助的临床合作往往是下一步整体海外权益License-Out或NewCo模式交易的前奏。

关于中国创新药出海策略的整体框架，可延伸参考GLP-1减重药物的全球策略与减肌痛点。

肌抑素研发史反思：从DMD/SMA/FSHD罕见病失败到肥胖/减重赛道的机制重估

对于医药立项决策者而言，盲目跟风赛道往往伴随着巨大的陷阱。肌抑素拮抗剂并非新兴概念——早在2000年代初，该靶点就被视为治疗神经肌肉衰退性疾病（如DMD、SMA、FSHD）的“圣杯”。然而，在过去20年中，这一领域充斥着各大巨头的折戟记录。

历史上重大肌抑素项目的失败档案

肌抑素研发演进与赛道转向历史
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2005-2015 [罕见病探索期]  Stamulumab / MYO-029 (Wyeth) 成人肌营养不良无功能获益，终止
                          ACE-031 (Acceleron) DMD 因鼻衄、毛细血管扩张终止
─────────────────────────────────────────────────────────────────
2015-2022 [机制挫折期]    Domagrozumab (Pfizer) DMD II期未达终点，终止
                          Landogrozumab (Lilly) 老年肌少症/术后恢复未达预期
                          ACE-083 (Acceleron) FOP/FSHD 未达终点
                          GYM329/emugrobart (Roche/Chugai) 神经肌肉未达终点
─────────────────────────────────────────────────────────────────
2023-2026 [代谢重塑期]    Versanis/礼来 (bimagrumab BELIEVE 肥胖II期成功，最高19.25亿美元收购)
                          Scholar Rock (apitegromab EMBRAZE 联合GLP-1保肌54.9%)
                          来凯医药 (LAE102 中美双IND，与礼来临床合作)
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Wyeth · Stamulumab / MYO-029（后被辉瑞收购）：作为首个进入临床试验的抗肌抑素抗体，在Becker型、面肩肱型（FSHD）与肢带型肌营养不良（LGMD）成人患者中虽然安全性良好、血清中可见靶点结合，但未能改善肌肉力量与运动功能，部分原因在于清除过快，最终终止开发。
Pfizer domagrozumab（PF-06252616）：辉瑞继Wyeth项目之后的二代抗肌抑素抗体，在DMD男童中的两项Phase 2研究因未能改善运动功能（如6分钟步行距离）而终止。
Acceleron · ACE-031 与 ACE-083（现属默沙东）：ACE-031（ActRIIB-Fc融合蛋白）在DMD患者中因出现轻度鼻衄和皮肤毛细血管扩张等血管不良反应提前终止；ACE-083（ActRIIA-Fc）在FOP与FSHD中也未达主要终点。这正是第二代高选择性单抗刻意避开BMP9/10结合位点、规避血管毒性的反面教训。
Eli Lilly landogrozumab（LY2495655）：礼来自有的抗肌抑素抗体，在老年肌少症与髋部骨折术后恢复中未达到主要终点。值得一提的是，礼来后来转向收购广谱ActRII阻断剂bimagrumab，而非继续押注单配体肌抑素阻断，本身也反映了靶点策略的修正。
Roche / Chugai GYM329（emugrobart）：潜态肌抑素变构单抗（SMART-Ig）在FSHD等神经肌肉适应症的拓展中未展现出符合预期的肌肉力量改善，逐渐退出近端竞争。

为什么在罕见病失败的靶点，能在肥胖减重中获得“重生”？

反思这些历史失败案例，对于评估当前肥胖赛道的成功概率至关重要：

病理基础的本质差异：在DMD或SMA患者中，骨骼肌细胞本身存在基因缺陷（如缺乏Dystrophin蛋白或SMN蛋白），肌纤维结构严重受损且伴有不可逆的纤维化与脂肪替代。在此类“毁损的工厂”中单纯解除肌抑素抑制，无法从根本上修复损伤的肌纤维。相反，肥胖与GLP-1诱导的肌肉丢失中，患者的骨骼肌基因表达与细胞结构完好，仅处于能量负平衡导致的蛋白质分解大于合成状态。这种生理性萎缩对肌抑素/激活素阻断的响应度极高。
终点指标的变化：神经肌肉疾病要求提升极限肌力（如步行能力、呼吸功能），终点极其苛刻；而保肌减重仅要求在全身大幅减脂的同时维持或少流失 lean mass，DEXA扫描等体成分终点的检测灵敏度与达成难度显著低于罕见病运动功能指标。
与GLP-1的协同效应：GLP-1受体激动剂提供了强效的食欲抑制与减脂底座，肌抑素拮抗剂则精准补齐保肌短板。两者形成“底座减脂 + 靶向保肌”的互补组合，克服了单药在代谢调控上的单薄。

商业化空间与上市时间线评估：联合GLP-1的保肌资产何时成药

潜在商业化市场空间预测

根据EvaluatePharma与IQVIA的预测，到2030年全球减重药市场规模将突破1,000亿至1,300亿美元。按此基数评估保肌减重药物的市场渗透：

目标患者渗透率：假定在所有接受GLP-1/GIP治疗的患者中，有20%至30%存在高风险瘦体重流失（包括65岁以上老年肥胖、基线合并肌少症、并发2型糖尿病以及出现严重乏力症状的群体）。
定价与支付意愿：作为联合治疗药物，保肌单抗的定价通常需低于GLP-1骨架药本身。若按年治疗费用4,000至6,000美元计算，仅在美欧市场，保肌减重资产的潜在峰值市场规模即可达150亿至250亿美元。

各主流架构的上市时间线推演

保肌减重核心管线上市与III期读出时间线预测
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2025 H2 - 2026 H1   · Scholar Rock apitegromab (EMBRAZE II期数据发表 *Nature Medicine*)
                    · Regeneron COURAGE II期 52周完整体成分数据公布
                    · 来凯医药 LAE102 完成Phase 1 SAD/MAD，启动Phase 1b/2a联合临床
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2026 H2 - 2027 H1   · 礼来 (Versanis) bimagrumab 关键 Phase 2b/3 (BELIEVE-3) 首患者入组
                    · Scholar Rock 启动 apitegromab 肥胖 Phase 3 临床试验
                    · Regeneron 确定 trevogrumab/garetosmab Phase 3 最终组合剂量
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2028 - 2029         · 礼来 bimagrumab + 司美格鲁肽/替尔泊肽 联合方案提交BLA上市申请
                    · 首个保肌减重复方/联合方案获FDA批准上市
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关键时间节点预判：全球首个联合GLP-1的肌抑素/ActRII保肌减重方案预计将在2028年至2029年间获得FDA批准上市。2026-2027年将是III期临床攻坚与License-Out交易高频发生的黄金窗口期。

减重药企立项与BD决策框架：资产筛选、靶点组合与临床联合策略

对于正在规划减肥代谢管线的中资药企与生物科技公司，面对肌抑素/激活素通路的红海萌芽，我们建议从以下四个维度构建差异化立项决策矩阵：

决策维度	选型考量与评判标准	推荐技术路线	避坑与风险提示
1. 靶点机制选择	是否追求单药减脂增肌，抑或仅作为GLP-1辅助保肌组件	追求强效选 ActRIIA/B高选择性单抗；追求极佳安全性选潜态GDF-8变构单抗	避免开发广谱不选择的ActRII-Fc融合蛋白，防止出血等血管毒性重复发生
2. 分子形态设计	单抗联合给药 vs 长期维持的双特异性/多特异性抗体	早期采用单抗+GLP-1联用；中后期探索 GLP-1/ActRII 双抗或长效融合蛋白	必须考虑患者依从性。若GLP-1为每周一次皮下注射，保肌药物给药频率不宜高于每月一次
3. 临床终点设计	如何向监管机构与支付方证明临床价值	必须包含 DEXA体成分监测；加入握力/6分钟步行/静息代谢率(RMR)	仅证明“少流失肌肉”可能不足以获得独立医保报销，需证明保肌能转化为功能性获益（如改善肌力或降低复胖率）
4. 海外BD策略	何时是最佳License-Out交易时机	中美双IND批准 + 包含DEXA体成分的Phase 1b数据读出	切忌将资产推进至大规模Phase 3后才寻找合作伙伴；MNC倾向在Phase 2初期即入场参与临床设计

常见问题解答（FAQ）

Q1: GLP-1减重到底丢失多少瘦体重？保肌拮抗剂能保住多少？

在司美格鲁肽和替尔泊肽的大型III期临床研究中，体成分分析显示总体重减轻中约有25%至40%（平均约35%）来自于瘦体重（主要是骨骼肌）的流失。根据目前公布的II期临床成果，加用肌抑素/激活素拮抗剂（如apitegromab或trevogrumab）能够挽回约50%至55%的瘦体重丢失，将瘦体重流失占总体重减轻的比例压低至15%以下。在bimagrumab单药治疗中，甚至能实现在减脂肪的同时增加2.5%左右的瘦体重。

Q2: bimagrumab、apitegromab、trevogrumab三类机制有什么本质区别，企业该选哪条？

三者在干预节点上完全不同：

bimagrumab（ActRII受体单抗）：直接封堵ActRIIA/B受体，同时阻断GDF-8和Activin A/B。单药即能促脂肪分解并增肌，但需关注腹泻、肌肉痉挛、痤疮等受体相关不良反应。
apitegromab（潜态肌抑素变构单抗）：仅结合无活性的前体潜态GDF-8，阻止其剪切释放。安全性极高、无脱靶毒性，但需联合GLP-1发挥协同减脂作用。
trevogrumab + garetosmab（GDF-8 + Activin A双单抗组合）：分别精准中和两个关键配体，可通过自由剂量组合平衡增肌与代谢获益，但给药复杂度较高。企业若注重安全性和快速成药，可优先考虑选择性潜态阻断路线；若追求强效与单药重塑体成分，则应聚焦高选择性ActRII受体单抗。

Q3: 中国有哪些肌抑素/激活素拮抗剂资产在研？来凯LAE102是什么？

目前中国药企在该赛道布局最快的是来凯医药（Laekna Therapeutics）的LAE102。LAE102是一款自主研发的ActRIIA选择性单克隆抗体，已获得中美两国（FDA与CDE）的IND批准。临床前及I期数据显示其具备显著的减脂增肌效应，且无血管出血风险。目前来凯医药已与礼来达成全球临床合作，共同探索LAE102与替尔泊肽的联合减重方案。此外，国内亦有多家制药企业与生物科技公司正在进行针对GDF-8/ActRII靶点的双抗或长效蛋白研发。

Q4: 肌抑素拮抗剂历史上多次失败（DMD/SMA/FSHD），为什么肥胖赛道被重新看好？

历史上肌抑素项目在DMD和SMA等罕见病中失败，核心在于这些疾病患者的骨骼肌细胞本身存在致命的基因缺陷和不可逆的纤维化，单纯解除抑肌信号无法修复受损的肌纤维结构。而在肥胖人群中，GLP-1诱导的肌肉减少属于生理性能量负平衡导致的蛋白分解增加，肌细胞结构完整，对肌抑素阻断的生理响应极其敏感。此外，GLP-1提供了强效的减脂底座，与保肌药物形成了强大的机制协同。

Q5: 联合GLP-1的保肌减重资产预计何时上市、商业化空间多大？

目前领跑的研发项目均处于Phase 2阶段。预计礼来bimagrumab和Scholar Rock apitegromab将在2026-2027年进入Phase 3临床，全球首个联合GLP-1的保肌减重方案预计将在2028-2029年前后获得FDA批准上市。考虑到全球GLP-1市场的体量以及中老年/肌少症肥胖患者的需求，业界预估全球保肌减重辅助药物的峰值市场空间可达150亿至250亿美元。

Q6: 研发保肌减重药物在临床试验终点上有什么特别要求？

与常规减重药物仅测量体重变化不同，保肌减重临床试验必须将双能X射线吸收仪（DEXA）或磁共振成像（MRI）测量的体成分（脂肪质量与瘦体重变化）设为核心二级终点或共 primary 终点。此外，监管机构（如FDA）越来越鼓励开发者加入肌肉功能性指标（如握力测试、腿部推力、6分钟步行距离）以及静息代谢率（RMR）的变化，以证明瘦体重的保留能够转化为实质性的健康获益。

参考资源与权威来源（Official Sources & Citations）

Eli Lilly and Company Investor Relations
- Lilly Completes Acquisition of Versanis Bio (July 2023). 官方通稿确认最高19.25亿美元收购Versanis，获得bimagrumab（anti-ActRIIA/B）全球权益。
- 链接：https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-completes-acquisition-versanis-bio
Scholar Rock Investor Relations & Nature Medicine
- Scholar Rock Reports Positive Phase 2 EMBRAZE Trial Results for Apitegromab in Obesity & Nature Medicine 2026 Publication. 证明apitegromab联合替尔泊肽保住54.9%瘦体重流失。
- 链接：https://investors.scholarrock.com/news-releases/news-release-details/scholar-rock-reports-positive-phase-2-embraze-trial-results
Regeneron Pharmaceuticals Investor Relations
- Results from Phase 2 COURAGE Trial Demonstrating Potential of Trevogrumab and Garetosmab to Improve Quality of Weight Loss. 通报COURAGE II期26周数据，挽回约半数司美格鲁肽引起的瘦体重丢失。
- 链接：https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/results-phase-2-courage-trial-demonstrating-potential-improve
Nature Communications (Peer-reviewed Research)
- Nunn et al., Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss in models of diet-induced obesity. 阐明ActRII阻断在减脂保肌上的分子生物学基础。
- 链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10832506/
ClinicalTrials.gov Registry
- 美国国立卫生研究院（NIH）临床试验注册数据库。包含bimagrumab (NCT05616013, NCT03005288, NCT06901349)、apitegromab (NCT06445075)、trevogrumab/garetosmab (NCT06299098) 以及来凯医药LAE102 (NCT06493084, NCT07230496) 等约67项相关研究注册记录（按资产加总约70项）。
- 链接：https://clinicaltrials.gov/
来凯医药官网 (Laekna Therapeutics Official Announcement)
- Laekna Announces Clinical Collaboration with Lilly to Develop LAE102 for Obesity Treatment.
- 链接：https://www.laekna.com/new/685.html