在跨境药品与医疗器械注册现场，一个极易导致研发进度搁浅或对外授权商务谈判破裂的场景屡见不鲜：
中国企业的法规注册团队拿着国家药监局医疗器械标准管理中心（标管中心）刚公布的属性界定结论，认定自家的预充式单抗或GLP-1注射笔属于“不属于药械组合产品，应按药品申报注册”。团队据此起草出海资料，甚至在跨国对外授权（License-out）合同中写下“本产品在原产国已被官方认定为非组合产品，不适用医疗器械相关合规义务”。对方跨国药企的合规律师随即反驳：该产品在FDA按21 CFR 3.2(e)和OCP类型表，通常落入Type 2或Type 3组合产品，质量体系要叠加21 CFR Part 4，递送装置还要做人因工程（Human Factors）；在欧盟则可能走MDR Article 1(9)整合型给药路径，并在器械部分单独投放时需要公告机构介入的前提下，准备Article 117符合性意见书（NBOp）。双方在核心条款与费用承担上陷入僵局。
不能把中国国家药监局（NMPA）的属性界定结论当成全球出海的通行护照。
中国食品药品检定研究院（中检院）药械组合栏目于2026年7月6日发布《2025-2026年度药械组合产品属性界定结果汇总》，公开的是2025年6月1日至2026年5月31日期间的界定结果。我们按官方HTML逐行清点，四档为：建议按照以药品为主的药械组合产品申请注册18项，建议按照以医疗器械为主的药械组合产品申请注册51项，建议不属于药械组合产品、应按药品申请注册26项，建议不属于药械组合产品、应按医疗器械申请注册4项，合计99项。《中国医药报》2026年7月23日的资讯速览给出了同一组分割。
官方文首写明：相关产品属性界定结果是基于申请人提供的资料得出，不代表对其产品安全性和有效性的认可，仅作为该产品申报注册的参考。它是中国境内的申报路由票，对美国FDA、欧盟EMA或其他海外监管当局没有管辖约束力。
本文基于NMPA 2021年第52号通告、同日发布的官方政策解读、美国FDA 21 CFR Part 3与组合产品办公室（OCP）类型表、欧盟MDR 2017/745关键条款，结合本年度公开界定表中的真实产品族分布，全面梳理中国企业在药械组合跨境注册、质量体系建立与出海交易中必须厘清的监管断层。
关于组合产品的基础分类逻辑与三大主流法域的宏观审批框架，可先参阅药械组合产品全球注册路径通论；关于预充针及自动注射装置的具体工艺、容器密闭完整性与浸出物研究，可交叉参考预灌封注射器组合产品全球注册。
52号通告的“单一实体”和FDA 21 CFR 3.2(e)的四种组合方式差在哪
跨境错位先要从两边怎么定义“组合产品”说起。
中国监管法源：2021年第52号通告与“单一实体”严格约束
中国关于药械组合产品现行有效的核心纲领性文件，是国家药品监督管理局于2021年7月27日发布并即日起施行的2021年第52号通告《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》。该通告正式废止了原国食药监办〔2009〕16号《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》以及2019年第28号《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》。
52号通告第一条给出的定义是：
“药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的医疗产品。”
这一表述中的关键词是“作为一个单一实体生产”。我们认为，在现行52号条文下，单纯把独立包装的药品与独立包装的医疗器械放进同一个外盒（共包装），或只靠说明书相互指引（交叉标示），通常不能直接落入中国药械组合产品通道，而要按药品和器械各自注册。这是对“单一实体”条件的解读，52号没有另写共包装专条。
在申报通道上，52号通告确立了经典的分流原则：以药品作用为主的药械组合产品，按药品要求申报，由国家药监局药品审评中心（CDE）牵头，医疗器械技术审评中心（CMDE）配合审评；以医疗器械作用为主的药械组合产品，按医疗器械要求申报，由CMDE牵头，CDE配合审评。
如果申请人无法自行确定管理属性，应当在正式申报前登录国家药监局医疗器械标准管理中心网站上的“药械组合产品属性界定信息系统”，向标管中心提出属性界定申请。标管中心依托药械组合产品属性界定工作组组织专家审核，在信息系统中告知申请人，并按年度集中向社会公开界定结果。
FDA 21 CFR 3.2(e)：四种法定组合方式的宽口径覆盖
反观美国联邦法规体系，FDA对组合产品的界定载于21 CFR 3.2(e)，eCFR显示Title 21截至2026年9月3日。其外延远比中国的“单一实体”宽泛。依照21 CFR 3.2(e)，组合产品包含以下四种情形：
- 单一实体（Single entity）：由两种或两种以上受不同法规管辖的组分（药品与器械、生物制品与器械、或药品与生物制品）物理、化学或以其他方式结合、并作为单一实体生产（21 CFR 3.2(e)(1)）。
- 共包装产品（Co-packaged products）：两种或两种以上不同的产品包装在同一个包装或成套单元中，由药品与器械、器械与生物制品、或生物制品与药品组成（21 CFR 3.2(e)(2)）。例如将小容量注射剂与空注射器共同放在一个套盒内销售。
- 与已批准产品交叉标示（21 CFR 3.2(e)(3)）：某药品、器械或生物制品单独包装，但其试验方案或拟定标示规定仅能与另一件已获批的指定产品合用，二者都需要才能实现预期用途，并且拟议产品获批后，那件已批准产品的标签需要改动。
- 两件调查性产品交叉标示（21 CFR 3.2(e)(4)）：两件均为试验用药品、器械或生物制品、单独包装，拟定标示要求必须合用才能实现预期用途。
第(3)款管的是“新申报产品去绑一件已上市产品”；第(4)款管的是“两件都还在试验”。二者不要写反。
FDA组合产品办公室（OCP）另有一张类型表（Combination Product Types）。官方页写明共9种类型（Type 1至Type 9），页眉标注content current as of 2018-02-15，这不是2026年新分类法，但OCP仍用这张表。在递送系统领域，最常碰到的是以下两档：
- Type 2（预充药品递送系统，Prefilled Drug Delivery System）：器械组分的唯一目的是递送药品，且药品预先灌装于器械中或二者结合。FDA官方指南列出的典型代表包括：预充式注射器（Prefilled Syringes）、自动注射器（Autoinjectors）、定量吸入气雾剂（MDIs）、干粉吸入器（DPIs）、鼻腔喷雾给药装置（Nasal Sprays）、以及微针递送贴剂（Microneedle Patches）。
- Type 3（预充生物制品递送系统，Prefilled Biologic Delivery System）：器械组分的唯一目的是递送生物制品（如单克隆抗体、重组蛋白、疫苗或细胞治疗产品），容器密闭或给药器械与生物制品整合或共包装。主审部门通常为生物制品评价与研究中心（CBER）或CDER的生物制品审评部门。有关具体审评中心的主管管辖划分机制，可详细参阅CBER与CDER中心归属判断。
两边条文摆在一起，差别就清楚了：FDA把“药品装进特制给药器具”的商品形态，多数从一开始就放进组合产品网络；中国本年公开表里，大量预充针被写成“不属于药械组合产品、按药品申请注册”，实务上是把针筒当药品的容器密闭系统（Container Closure System, CCS）来审。这是对年报表的阅读，不是52号另写了一条“预充针一律非组合”。
属性界定的法律地位：技术路线指南，不是上市批准，更不是全球护照
中检院官网在每次年度汇总的文首都写明：
“相关产品属性界定结果是基于申请人提供的资料得出，不代表对其产品安全性和有效性的认可，仅作为该产品申报注册的参考。”
读这句时，有三点需要分开看。
它不是批准。属性界定并不表示该产品已经完成注册，更不表示已经拿到药品批准文号或医疗器械注册证。企业若在招投标、融资材料或对外宣传里，把“获得属性界定结论”写成“产品已获批药械组合”，会把路由建议说成上市许可。
它绑在申请人当时提交的资料上。作用机理、处方、预期用途或临床宣称若后来改了，原来那一行的参考价值会下降。正式审评时，审评中心仍可能再问管理属性。
它只在中国程序里有效。标管中心的权力来自中国《药品管理法》与《医疗器械监督管理条例》。FDA依据美国《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）第503(g)条和21 CFR Part 3行使管辖权；欧盟依据MDR 2017/745及Directive 2001/83/EC。我们认为，任何主张“原产国已认定非组合，输入国就必须按非组合对待”的抗辩，在海外监管机构那里站不住。这是法域判断，不是某份FDA信函已经这么写。
2025–2026年度99项怎么分四档，和上一年度78项有何变化
标管中心公示的2025年6月1日至2026年5月31日年度数据，是追踪中国药械组合产品研发风向与监管定性尺度的风向标。
四档数据分布：18 / 51 / 26 / 4 结构复算
通过对中检院官网公开的99项完整条目逐行归类复算，本年度四档如下：
- 建议按以药品为主的药械组合产品注册：18项（占比18.2%）。公开名称里反复出现的是：含EGF或外泌体的敷料/凝胶、司美格鲁肽或利多卡因微针贴、吸入喷雾、膀胱给药系统、钇-90微球，以及带过滤组件的输液袋。这是对公开表产品名的归类，不是标管中心另发的品类评述。
- 建议按以医疗器械为主的药械组合产品注册：51项（占比51.5%）。数量仍最多。逐行看，占多数的是含利多卡因或利丙双卡因的透明质酸钠注射剂、敷料和多聚核苷酸凝胶，外加PRP制备装置、胶原蛋白植入剂等。腔道介入只有少数几行：启维前列腺紫杉醇药物球囊、特丰载雌二醇子宫支架；含布洛芬可吸收缝线也只有一行。本年公开表没有冠脉药物洗脱支架或冠脉药物球囊。
- 建议不属于药械组合产品、应按药品申请注册：26项（占比26.3%）。名称里写预充式、预填充或注射笔的占一批，也有吸入粉剂、鼻用喷雾、贴剂和若干未写预充的单抗注射液。公开表只给“应按药品申请注册”的结论，没有另写“装置只起常规注射功能”的机理说明；后文对预充针的出海对照，是产品族类比，不是把26行逐条写成FDA决定。
- 建议不属于药械组合产品、应按医疗器械申请注册：4项（占比4.0%）。公开名称分别是：可降解纤维基质敷料（含聚六亚甲基双胍盐酸盐）、喷剂敷料（含聚己双胍）、一次性使用抗菌热湿交换过滤器、内镜引导胃减容球囊。公开表同样只给结论，没有逐条解释为什么不是药品组分。
| 判定结论归类 | 2024–2025年度（旧版汇总） | 2025–2026年度（最新汇总） | 净变化（件） | 增幅与结构变化特征 |
|---|---|---|---|---|
| 以器械为主的药械组合 | 47项 (60.3%) | 51项 (51.5%) | +4项 | 数量仍最多；本年公开名称以含局麻药的HA/多聚核苷酸注射和敷料为主，腔道药物球囊只有少数行 |
| 以药品为主的药械组合 | 7项 (9.0%) | 18项 (18.2%) | +11项 | 件数从7增到18；公开名称里新增微针贴、吸入喷雾、带过滤输液袋、钇-90微球等 |
| 不属于组合、按药品申请 | 22项 (28.2%) | 26项 (26.3%) | +4项 | 预充针、注射笔仍是高频呈现，但26行里也有吸入、鼻喷和未写预充的单抗 |
| 不属于组合、按器械申请 | 2项 (2.6%) | 4项 (4.0%) | +2项 | 公开名称集中在PHMB敷料/喷剂、抗菌HME和胃减容球囊 |
| 全年度汇总项总数 | 78项 (100%) | 99项 (100%) | +21项 | 行数增加21；窗口不同，不宜直接读成“行业增速26.9%” |
两年公开数据对比：药品主导与非组合类别的增长信号
把两年公开表并排放，变化主要有三处。
药品主导组合从7项增到18项。新增行里能看到司美格鲁肽微针贴、吸入喷雾、膀胱给药系统和钇-90微球，而不是把常规预充针改写成组合。
两年“不属于组合、按药品申请”分别是22项和26项，预充针和注射笔仍是高频呈现。企业有时会把加装预充针筒理解成必须走组合通道；公开表给出的却是药品路径。公开表没有另写“装置只起常规注射、符合国家标准就一律非组合”的通规则，后文对预充针出海对照只能做到产品族类比。
微针贴走了另一条路。乐普药业的司美格鲁肽可溶微针贴、北京德默高科的司美格鲁肽微针贴，都被建议按以药品为主的药械组合产品申请注册。和常规水针预充不同，微针贴带微针阵列和经皮递送结构，进入CDE与CMDE联合审评后，器械部分通常要接受工程化审评。这是年报表给出的路由，不是对微针力学数据的审评结论。
52号解读“修订主要内容说明”与“能确定属性则无需重复申请”
许多申报团队在实操中存在过度申请的倾向，哪怕产品与已经公布的产品结构完全一致，也盲目提交界定申请，平白消耗数月等待时间。
国家药监局在2021年第52号通告解读“修订主要内容说明”中写道：
“对于拟申报注册的药械组合产品，如申请人不能确定其管理属性，应当在申报注册前向标管中心申请药械组合产品属性界定；如参照既往已注册的药械组合产品或者已发布的药械组合产品属性界定结果可以确定产品管理属性的，则可以按照确定的管理属性申报注册。”
这是减少重复申请的规则，不是“名字长得像就可以免审”。52号通告第五条另规定：申请人根据产品属性界定结果申报注册时，应在申请表中注明“药械组合产品”。解读没有额外要求“勾选并附依据说明”，实操上把所依据的已发布界定行写进申报说明，仍然有用。
举例来说，如果拟申报产品的结构组成、预期用途和作用机理，与已获批或本年公开表中同类产品能够明确对应，企业可以按解读直接向CDE或CMDE申报，而不必再走一遍标管中心。一旦材料、药物浓度或用途跳出已发布结果的范围，技术审评中心仍可能要求先补界定。
预充式注射器和注射笔：中国“不属于组合”为什么在FDA仍是Type 2或Type 3
在99项清单中，跨境认知断层最严重、引发争议最多的，集中在“预充式注射剂（Prefilled Syringes）”和“笔式注射器系统（Pen Injector Systems）”上。
典型公开案例：拜耳、恒瑞、君实、诺泰澳赛诺与豪森
以下汇总了2025–2026年度公示表中代表性预充式给药产品在境内外的法定审评入口对照：
| 代表性申报产品名称 | 申报单位（中检院公开表） | 中国NMPA属性界定建议 | 美国FDA对应类型（产品族类比，非该产品RFD） | 欧盟路径（产品族类比） |
|---|---|---|---|---|
| 阿柏西普眼内注射溶液（预充式） | 拜耳医药保健有限公司 | 不属于组合，按药品申请注册 | Type 3 组合产品，BLA + Part 4 | 药品MAA；器械部分或需 Article 117 NBOp |
| 注射用醋酸亮丙瑞林微球（预填充） | 上海恒瑞医药有限公司 | 不属于组合，按药品申请注册 | Type 2 组合产品，NDA + Part 4 | 药品MAA；器械部分或需 Article 117 NBOp |
| 偌考奇拜单抗注射液（预充式） | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 不属于组合，按药品申请注册 | Type 3 组合产品，BLA + Part 4 | 药品MAA；器械部分或需 Article 117 NBOp |
| 司美格鲁肽注射液（预充式） | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 不属于组合，按药品申请注册 | Type 2 组合产品，NDA + Part 4 | 药品MAA；器械部分或需 Article 117 NBOp |
| HS-20094注射液（单剂量/多剂量预填充注射笔） | 江苏豪森药业集团有限公司 | 不属于组合，按药品申请注册（表内两行） | Type 2 组合产品，NDA + Part 4 | 药品MAA；器械部分或需 Article 117 NBOp |
| 肾上腺素注射液（预充式） | 武汉久安药物研究院有限公司 | 不属于组合，按药品申请注册 | Type 2 组合产品，NDA + Part 4 | 药品MAA；器械部分或需 Article 117 NBOp |
查看本次公布的26项“建议不属于药械组合产品、应按药品申请注册”明细，预充式注射剂和注射笔是其中的高频呈现，但不是全部。表内还包括吸入粉剂、鼻用喷雾、贴剂和若干未在名称中写明预充的单抗注射液。代表行包括：
- 拜耳医药保健有限公司：阿柏西普眼内注射溶液（预充式）。眼科路径细节见眼科药械组合产品注册路径。
- 上海恒瑞医药有限公司：注射用醋酸亮丙瑞林微球（预填充）。
- 上海君实生物医药科技股份有限公司：偌考奇拜单抗注射液（预充式）。公开表没有写适应症；君实后续披露该分子是抗IL-17A单抗，不是PCSK9降脂药。
- 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司：司美格鲁肽注射液（预充式）。杭州九源基因生物医药股份有限公司的司美格鲁肽注射液同档、未在名称中写“预充式”。
- 江苏豪森药业集团有限公司：HS-20094注射液（单剂量预填充注射笔）与HS-20094注射液（多剂量预填充注射笔），表内占两行。
- 武汉久安药物研究院有限公司：肾上腺素注射液（预充式）；另有一行盐酸肾上腺素注射液，名称未写预充。
这些行的官方结论统一为：“该产品不属于药械组合产品，应按药品申请注册”。中国申报时，注册申请人向CDE走药品路径，预充针筒、活塞、护帽等作为制剂的初级包装，按药包材关联审评和容器密闭研究处理。不要把上一年度公开表里的玻璃酸钠注射液直接算进本年26项。
FDA Combination Product Types：Type 2（药品）与Type 3（生物制品）
如果上述企业要把同一预充呈现送进美国，或把海外权益授出去，中国这张“非组合”票通常不够用。
按照美国FDA的标准，阿柏西普预充针、君实单抗预充针属于生物制品主导的组合产品，落入Type 3（Prefilled Biologic Delivery System）；而恒瑞亮丙瑞林预填充、司美格鲁肽注射液预充针或豪森注射笔则属于Type 2（Prefilled Drug Delivery System）。
一旦被FDA法律界定为组合产品，虽然其主审中心依然是药品审评部门（CDER或CBER），审评的主干申请表依然是NDA或BLA，但申请人通常还要同时处理三件事：
- 质量管理体系适用21 CFR Part 4：生产企业不能只满足药品cGMP（21 CFR Part 210/211）。QMSR已于2026年2月2日生效，21 CFR 4.4(b)的精简路径随之改写：若以药品cGMP为基底，还须证明覆盖QMSR所并入的ISO 13485相关条款，主要包括管理职责、设计开发（Clause 7.3）、采购（Clause 7.4）、数据分析/改进/投诉处理，以及（如适用）安装与服务。这不是旧QSR时代背诵§ 820.30、§ 820.50、§ 820.100、§ 820.70就能交差的清单。关于QMSR检查实践，可参阅FDA QMSR实施后的检查实践。
- 人因工程（Human Factors Engineering, HFE）：在中国按纯药品申报时，常规预充针往往只需提供说明书和操作便利性说明。在FDA，递送装置作为器械组分，申请人通常要按FDA人因提交内容最终指南准备评估包：已知使用问题（KUP）、使用风险分析（URRA）、关键任务、形成性评价，以及覆盖目标用户的总结性人因验证。有没有豁免空间，要看装置复杂度和既有证据，不能用中国非组合身份去申请免做。细节见FDA人因提交内容最终指南。
- 器械组分的工程性能与设计验证：注射推注力、针头刺穿力、剂量准确度（尤其是带刻度的多剂量注射笔）、跌落与抗振、意外针刺防护，需要设计验证报告，而不是只交药包材相容性。
欧盟整合型给药系统：Directive 2001/83/EC与MDR Article 117公告机构意见（NBOp）
在欧洲市场，这一法规路径同样严苛。
根据欧盟MDR 2017/745 Article 1(9)，如果器械构成含药用物质产品不可分割的一部分、且仅能以该结合产品使用，则整机受欧盟人用药品指令（Directive 2001/83/EC）或集中审评法规管辖，走药品上市许可（MAA）。预灌封注射器、不可重复使用的预装注射笔通常落在这条。
MDR Article 117并不是给每支预充针自动盖章。它要求：MA申请须证明器械部分符合MDR Annex I通用安全与性能要求（GSPR）；仅当该器械部分假如单独投放市场将需要公告机构介入时，卷宗才必须纳入公告机构意见书（Notified Body Opinion, NBOp）。无菌注射器、精密剂量机构往往满足这个条件，但不能把条件句写成无条件义务。
在欧洲MDR公告机构产能紧张的环境下，行业里常见的排队量级是数月到一年以上，咨询和审核费用也不是药品卷宗里的零头。具体排期以签约公告机构为准，本文不编造官费表。如果中国企业以为拿着NMPA的“非组合、按药品报”就能在欧洲直接走传统药品通道、并且不评估NBOp是否触发，卷宗缺件的风险会很高。关于跨国卷宗准备，可参阅FDA、MDR与东盟卷宗证据复用。
微针贴、吸入喷雾与钇-90微球：中国已经按药品主导组合，出海还缺什么
分析完预充针的降档错位，再来看第二类产品族：在中国已经被标管中心明确认定为“以药品为主的药械组合产品”的新型技术方案。
司美格鲁肽可溶微针贴的境内外归属一致性
在本年度界定表中，乐普药业与北京德默高科的司美格鲁肽微针贴被划入“以药品为主的药械组合产品”。这一判定与FDA类型表把微针贴列为Type 2例子同向，并不等于美国审评会变快。
虽然境内外的基本属性定性比较接近，中国企业推进此类制剂出海时，证据包仍可能不够：
工程设计控制的深度不同。中国CDE牵头联合CMDE审评时，焦点往往在药学CMC、经皮吸收和局部刺激。FDA协审Type 2微针贴时，更常追问针尖抗断裂、刺入位移-受力曲线、温湿度下的机械性能，以及无菌屏障。这些是产品族层面的审评习惯，不是针对乐普或德默某一行的决定书。
人因失效模式也不同。微针贴有按压不到位、敷贴时间不够、边缘翘起导致剂量不全等误用路径。FDA通常要求针对这些错误做总结性人因模拟；国内早期只做健康受试者贴敷耐受，往往不够。
吸入给药与复杂递送系统：FDA人因工程与器件设计控制
本年度清单中，包含多项定量气雾吸入、干粉吸入（DPI）及经鼻喷雾给药装置与药品的组合。
在国际市场上，吸入制剂一直是公认的技术壁垒极高的复杂组合产品。美国FDA针对吸入器制剂出台了数十项针对特定活性成分的单品种生物等效性指南（Product-Specific Guidances, PSG）。其技术审评不仅要求微细粒子空气动力学粒径分布（APSD）的药物质量控制，而且对给药装置有着极为苛刻的机械一致性要求：
例如，每吸喷量均匀度（Dose Content Uniformity through container life）、计数器（Dose Counter）防误读与卡死防范机制、阀门回弹动力学、喷雾模式（Spray Pattern）和羽流几何形状（Plume Geometry）。国内许多企业在标管中心完成了以药品为主的界定后，仅按照常规吸入制剂开展体外理化对比，而忽视了对阀门、促动器（Actuator）等器械部件建立独立的设计历史文件（DHF），导致在海外申报时无法回答FDA关于器械组分设计变更控制的完整性缺陷。
放射性核素给药微球与腔道给药的跨法域挑战
本年度界定表中还出现了一类高门槛产品：钇-90（90Y）微球给药系统以及特定消化道/膀胱灌注给药系统。
以放射性微球为例，在不同法域的定性极度微妙。某些国家将其视为放射性药物（Radiopharmaceutical），某些国家则视其为具有内照射功能的植入式医疗器械（Brachytherapy device）。中国标管中心将含特异性装置的给药微球系统认定为药品主导的组合产品。
出海时，该类产品不仅涉及药物或器械审评机构，还深度交织着各国原子能机构、核安全监管委员会（如美国NRC）对于放射性同位素转运、医院内配制、废弃物处置的专用准入许可。如果企业仅凭国内单一主体的组合属性进行海外管线规划，极易漏算核监管维度的准入成本。
玻尿酸加利多卡因、药物球囊与含药缝线：器械主导不等于美国510(k)
在本年度界定表中，51项“建议按以医疗器械为主的药械组合产品注册”占据了最大份额。然而，“器械为主”常常在商业团队中催生另一种极其危险的幻觉：误以为只要在原产国是医疗器械，去美国就可以走相对廉价、快捷的510(k)上市前通知程序。
玻尿酸加利多卡因：中国器械主导 vs 美国PMA路径
在51项器械主导条目中，医美相关的透明质酸钠注射剂、含局麻药创面敷料和多聚核苷酸凝胶占了很大一块。明确写成含利多卡因的注射用交联透明质酸钠凝胶，只是其中若干行（例如艾尔建的含利多卡因注射用透明质酸钠交联重组人弹性蛋白原凝胶、常州药物研究所的含利多卡因注射用交联透明质酸钠凝胶），不能把整张表读成“玻尿酸填充剂获批目录”。利多卡因在填充剂里通常被写成辅助镇痛，主要预期用途仍是透明质酸的物理占位。
许多初次出海的医美器械企业会问：既然中国按医疗器械审评，美国能不能找一个已上市玻尿酸填充剂当predicate，走510(k)？
我们认为不能把中国“器械主导”直接翻译成美国510(k)。
用于纠正中重度面部皱纹或面部填充的注射用真皮填充剂（Dermal Fillers），产品代码常见为LMH，在FDA一般是Class III，历史路径是PMA，不是510(k)。PMA要美国目标人群的前瞻临床、长期安全性随访和上市前工厂检查，规费也远高于510(k)。具体费率和IDE安排，见既有专文中国玻尿酸填充剂出海FDA PMA与CE MDR，本文不重复那张规费表。
如果把“国内拿到器械主导界定”写进给投资人的时间表，按510(k)的数月周期做美国上市预算，项目在实质申报阶段会撞墙。
相邻的中国香港市场把注射用玻尿酸纳入MDACS表列，申请逻辑与FDA/CE资质挂钩，但香港表列不等于美国器械身份。路径见玻尿酸填充剂出海香港MDACS表列。
药物涂层球囊（DCB）与药物洗脱支架（DES）：FDA PMA与欧盟Article 1(8)科学意见
清单中的代表产品还包括启维医疗技术（深圳）有限责任公司的前列腺药物球囊扩张导管（含紫杉醇）、特丰制药有限公司的载雌二醇球囊子宫支架。注意：公开表写的是前列腺药物球囊，不是冠脉药物球囊；二者在FDA都常按高风险介入器械管理，但不能把前列腺球囊的临床包直接当成冠脉DCB的临床包。
血管与腔道介入类的药物球囊和支架，在原产国属于典型且成熟的器械主导组合产品。然而出海时，其面对的技术门槛依然极为严苛：
- 美国FDA路径：与医美填充剂类似，冠脉或外周血管药物涂层球囊在FDA均属于Class III器械，受PMA管辖。其药物洗脱动力学曲线（In vivo PK/PD）、组织药物浓度留存率、药物涂层脱落颗粒（Particulate matter）导致远端微血管栓塞的风险评估，要求极其严密的体外模拟台架测试与长周期大动物（通常为猪或羊）血管内皮愈合组织病理学研究。有关药物洗脱介入产品的临床评价与前沿监管要求，可参阅药物洗脱支架与药物涂层球囊注册。
- 欧盟MDR路径：在欧盟MDR 2017/745 Article 1(8)下，此类器械被称为“合并作为辅助药用物质的医疗器械”（Devices incorporating, as an integral part, an ancillary medicinal substance）。虽然整机按Class III医疗器械进行CE符合性评估，但公告机构在颁发CE证书前，必须启动冗长的“咨询程序”（Consultation Procedure）：由公告机构将器械中药物部分的质量、安全性和临床价值评估卷宗，正式呈交欧盟其中一家国家药品主管当局（NCA）或欧洲药品管理局（EMA）进行审查并出具科学意见。如果药品主管机构认为药物的辅助获益不足以覆盖其潜在毒性，整个CE申请将被一票否决。
含布洛芬可吸收缝线：辅助药物成分的安全性评估要求
本次清单中还包含南通华利康医疗器械有限公司的“可吸收性外科缝线（含布洛芬涂层）”。布洛芬作为非甾体抗炎药（NSAID），被添加到手术缝线上用于局部抗炎镇痛。
标管中心将其建议认定为“以医疗器械为主的药械组合产品”。从产品形态看，缝线的主功能是物理对合伤口；布洛芬涂层通常被写成局部辅助抗炎镇痛。公开表没有展开这段机理，这是对名称的阅读，不是标管中心另发的说明书。
出海时，只拿布洛芬口服制剂的药理毒理文献往往不够。缝线在深部创面局部释放布洛芬，审评更可能追问：会不会抑制成纤维细胞、影响切口拉伸强度；水解产物会不会与游离布洛芬发生局部相互作用。这些要靠局部组织相容性和局部毒代数据回答，中国属性界定通知书替不了。
创面敷料分叉：含EGF/外泌体为何被拉入药品主导，与PHMB敷料如何区分
本年度界定表中极富戏剧性且最具法理深度的一组对照，是外用创面敷料类产品的定性分化。
52号解读对药理活性成分的兜底规则：未单独获批成分的定性
在行业日常认知中，医用敷料、水胶体、凝胶贴膏通常被归入二类或三类医疗器械管理。然而，在本次99项清单中，多款含有重组人表皮生长因子（rhEGF）或含有动物/植物组织提取外泌体（Exosomes）的医用液体敷料、创面修复贴，被标管中心一致建议界定为“以药品为主的药械组合产品”。
为何同样是外用敷料，一旦加入EGF或外泌体，本年公开表就把整机建议拉到药品主导组合？
法定依据要分两层看。52号通告解读“其他”只写到：
“在产品实际申报中，存在具有药理活性的成分与医疗器械组合的情况，该类活性成分通常不单独使用或仅为组合产品开发，无法获得单独的药品上市证明。该类活性成分不论是否收录于药典中，其与医疗器械组合为单一实体均视为符合药械组合产品定义。”
解读确认这类活性成分可以构成组合产品，并没有写成“一律按药品主导申报”。本年公开表里，桂林华诺威、上海昊海的含人表皮生长因子敷料，以及含脐带间充质干细胞外泌体的冻干纤维、含外泌体的注射用凝胶，被建议按以药品为主的组合产品申请注册。那是年报表上的路由结果，不是把解读“三、其他”扩写成药品强制通道。
生长因子和外泌体通过受体通路起药理或代谢作用。当敷料的主要宣称是“促进创面愈合、修复黏膜”时，审评更可能认为首要治疗目的不是物理覆盖。企业仍应按具体宣称和组成判断，不要把“含EGF”当成自动获批药品的捷径，也不要说外泌体已经按药品上市。
生物活性敷料在境内的药品联合审评
按药品主导申报，意味着CDE牵头，企业要按药品路径准备活性成分的CMC、免疫原性和临床试验，周期通常长于常规二类敷料。具体长短取决于分子和适应症，本文不把“1至2年变成5至8年”写成监管时限。
4项非组合器械的边界：PHMB抗菌敷料、胃减容球囊与HME滤过器
与上述被拉入药品主导组合的生物活性敷料对照，本年度公示中仅有4项“建议不属于药械组合产品、应按医疗器械申请注册”：
- 北京凯瑞科祺医疗科技有限公司：可降解纤维基质敷料（含聚六亚甲基双胍盐酸盐）
- 贝朗爱敦（上海）贸易有限公司：喷剂敷料（含聚己双胍）
- 山东威高瑞新医疗技术有限公司：一次性使用抗菌热湿交换过滤器
- 波科国际医疗贸易（上海）有限公司北京分公司：内镜引导胃减容球囊
公开表只给结论，不给逐条机理说明书。从现有信息判断，PHMB在创面敷料或呼吸回路过滤器里，更常被写成防止基材滋生微生物、提供局部屏障，而不是全身抗感染治疗。胃减容球囊则是物理占位，表内也没有写出药理活性物质。这4行是中国非组合器械路由，不能当成FDA 510(k)或欧盟低风险绿灯；海外仍可能因宣称或全身吸收问题再问药品组分。
波士顿科学（波科）的内镜引导胃减容球囊，公开结论是不属于药械组合、按医疗器械申请注册。出海时仍要按输入国对减重植入器械的类号和临床证据准备，不能只附中国界定截图。
| 产品族与代表产品 | 中国NMPA属性界定（52号） | 美国FDA分类与监管定位（21 CFR 3.2） | 欧盟MDR分类与审评要求（2017/745） | 核心跨境合规断层与陷阱 |
|---|---|---|---|---|
| 单抗/多肽/化药预充式注射器 （阿柏西普、亮丙瑞林、司美格鲁肽） | 不属于组合 按药品单独注册（CDE主审） | Type 2 / Type 3 组合产品 受21 CFR Part 4管辖 | 药品MAA + Article 117 NBOp（若器械单独投放需NB介入） | 中国非组合结论不能免除FDA Part 4和人因准备，也不能自动取消欧盟NBOp评估 |
| 可溶性微针递送贴片 （司美格鲁肽微针贴） | 以药品为主的组合 CDE主审，CMDE联合审评 | Type 2 组合产品（类型表举例） | 药品MAA + 器械组件安全性能验证 | 属性定性接近，但FDA对微针机械和人因的测试深度通常高于国内 |
| 玻尿酸填充剂+局部麻醉药 （含利多卡因的注射用交联透明质酸钠凝胶） | 以器械为主的组合 CMDE主审，CDE协审 | 面部真皮填充剂多为 Class III / PMA | Class III（Rule 8/14常见） + Article 1(8)药品当局咨询 | 中国器械身份不等于美国510(k)；PMA规费与IDE见既有玻尿酸专文 |
| 腔道介入药物球囊与支架 （前列腺紫杉醇球囊、载雌二醇子宫支架） | 以器械为主的组合 CMDE主审，CDE协审 | 高风险介入器械，美国常走PMA；不能把前列腺球囊直接当成冠脉DCB | Class III + Article 1(8)咨询程序 | 本年公开表没有冠脉DES行；临床包按具体适应症准备 |
| 生物活性创面敷料 （含rhEGF、含外泌体） | 以药品为主的组合 本年公开表路由，不是解读“一律药品主导”的单独命令 | 按药品或生物制品组分监管 | 通常不能按常规CE敷料申报 | 海外与国内都要按药物或先进治疗产品准备CMC |
| 外用抗菌辅料与物理减容器械 （PHMB纤维基质敷料、抗菌HME、内镜引导胃减容球囊） | 不属于组合 按医疗器械单独注册（CMDE审评） | 视具体作用机理和宣称，可能是纯器械；不能把中国4行写成全球绿灯 | 按MDR对应规则进行符合性评估 | 无需中国联合审评，但海外仍可能追问抗菌剂吸收和植入器械长期风险 |
跨国申报、License-out与质量协议：合规避坑与条款锁定
在充分理解了各产品族在境内外的法律错位后，核心任务是将这些法规差异转化为企业在全球研发运营、跨国对外授权（License-out）和质量协议中的风控动作。
失败模式1：在FDA RFD或IND申请中直接援引NMPA非组合结论
在向美国FDA提交产品分类认定（Request for Designation, RFD）或递交新药临床试验申请（IND）时，有的注册材料会写：“该产品在中国已由中检院医疗器械标准管理中心认定为非药械组合产品，仅作为纯药品注册，因此在美国也应参照原产国认定，免除针对递送装置的额外器械工程与质量体系资料。”
这类表述帮不上忙。OCP按美国法规看身份，不会把外国路由票当指定书。
根据21 CFR 3.2(m)，FDA判定主审中心的标准是主要作用模式（Primary Mode of Action, PMOA）。预充针的药理作用通常构成PMOA，因此由CDER或CBER主审而不是CDRH。产品是不是组合产品，则看21 CFR 3.2(e)，不受外国机构意见约束。
正确做法是：按产品族承认该预充呈现在美国通常属于Type 2或Type 3组合产品，同时把国内已完成的CCIT、E&L和相容性研究，改写成FDA器械设计验证能读的文件，并按Part 4说明质量体系覆盖。不要把中国界定附进RFD当否定证据。
失败模式2：BD交易中承诺“以中国界定免除境外组合义务”
在近年蓬勃发展的中国创新药License-out出海大潮中，跨国合作协议（Cooperation Agreement）的商务与合规博弈异常激烈。
一种并不罕见的失败模式是：国内团队为促成交易，在“监管合规性陈述与保证（Representations and Warranties）”里，根据中国属性界定结论，保证该产品“不构成医疗器械或药械组合产品，被许可方在欧美无须承担额外的医疗器械合规审查”。
交割后，被许可方准备EMA MAA时发现可能要补Article 117 NBOp，工厂还要补器械质量条款。对方就可能以陈述不实为由卡住里程碑付款。我们没有把某个具体仲裁案写进本文；这是合同结构上的风险，不是已经判决的案例。
在包含给药装置的资产转让里，不要用中国界定去保证输入国的组合产品身份。条款写法见创新药License-out交易与合同条款。
质量协议实操：如何叠加21 CFR Part 4与欧盟GSPR技术卷宗
在跨国对外授权与委托生产合同中，针对药械组合产品应建立专项质量协议，关键条款建议约定如下：
| 合同责任维度 | 关键条款约定要点 | 常见合规漏洞与履约风险 | 推荐风险防范措施 |
|---|---|---|---|
| 质量管理体系适用标准 | 明确生产线以药品cGMP为基座，叠加21 CFR 4.4(b)对器械的ISO 13485相关条款 | 仅约定满足原产国GMP，在FDA检查时拿不出设计开发与采购记录 | 在质量协议中附具4.4(b)要素矩阵与现场核查配合承诺 |
| 器械设计历史文件（DHF） | 明确约定DHF的法定所有权、维护更新职责及技术保密接口 | 境外被许可方无权获取上游给药装置供应商的底层工程图纸与验证报告 | 选用具备FDA Device Master File (MAF)备案的标准化给药装置 |
| 人因工程（HFE）与标签 | 明确由境外被许可方或境内授权方承担总结性人因验证的实施与费用 | 沿用国内说明书阅读测试，FDA因缺乏目标用户验证而发补 | 在开发里程碑中单列人因预算 |
| 欧盟Article 117 NBOp | 明确是否触发NBOp、公告机构选任和费用分担 | 未评估“单独投放是否需NB”就把NBOp当成必定或必定没有 | 达成BD协议前先做触发判断，并把NBOp（如需要）列为里程碑 |
| 设计与工艺变更控制 | 针管、活塞、润滑剂发生变更时，明确跨国双向通知时限 | 药企单方更换注射针供应商而未评估推注力与密封性 | 重大变更经双方质量受权人会签，并按输入国要求申报 |
更稳妥的做法是：质量协议按目标市场里要求最严的那一套来准备，而不是按中国四档标签就低。落到药械组合产品，合同里至少要写清下面几条：
- 质量体系叠加规范：明确约定生产场地（无论是自主工厂还是委托的CDMO）以药品cGMP为基底，但必须正式引入21 CFR 4.4(b)所要求的器械控制要素。质量协议中应白纸黑字列明：谁负责维护设计历史文件（DHF）？谁负责定期审查并更新设计失效模式与效应分析（dFMEA）？当针管供应商发生模具或原材料微小变更时，按照何种变更控制流程通知双方？
- 人因工程与包装标签责任：明确约定海外注册用的人因工程（HFE）方案由哪一方主导设计并实施。若由海外被许可方主导，国内研发团队有义务在规定期限内提供具有代表性批次的原装器械与安慰剂制剂，供海外开展总结性人因实验；产品的最终标签、纸盒与使用说明书（IFU）必须经过人因测试确认不存在严重使用混淆风险。
- 欧盟Article 117 NBOp：先判断器械部分单独投放是否需要公告机构；若触发，再约定选任、费用和供应商技术卷宗接口。不要把NBOp写成每支预充针的无条件义务。
常见问题解答（FAQ）
对照已发布界定结果能确定属性时，还要不要再向标管中心申请？
从法规要求来看，不需要再走一遍界定申请。52号通告解读写明：参照既往已注册的药械组合产品或已发布的属性界定结果能够确定管理属性的，可以按照确定的管理属性申报注册。这不等于“名字像就可以免审”。结构、用途或作用机理一旦跳出已发布结果，仍应先申请界定。52号第五条要求根据属性界定结果申报时注明“药械组合产品”；对照已发布结果直接申报时，把所依据的公开界定行写进说明，实操上更稳妥。
剂量、释放机制、配方或适用人群一旦改到主要作用模式说不清，直接申报仍可能在技术审评中被要求补界定。边界模糊的产品，立项或申报前先向标管中心申请，通常更稳妥。
预充式司美格鲁肽在中国按药品报，到FDA还要不要按组合产品做人因和容器密闭？
要按组合产品准备，不能用中国结论去向FDA申请豁免。
中国公开表将诺泰澳赛诺的司美格鲁肽注射液（预充式）写成“不属于药械组合产品，应按药品申请注册”。这只决定中国向CDE申报。在美国，OCP类型表把预充药品注射器列为Type 2例子；这是产品族类比，不是对该公司该规格的RFD决定书。
FDA申报除了CCIT、E&L和微生物限度，通常还要准备人因评估和Part 4覆盖。中国非组合身份不是人因豁免理由。
中国写了器械主导的玻尿酸填充剂，能不能对美国投资人说走510(k)？
不能。把PMA项目说成510(k)，在监管尽调里站不住。
中国把部分含利多卡因的注射用透明质酸钠凝胶写成以医疗器械为主的药械组合产品。美国面部真皮填充剂一般是Class III，路径是PMA，不是510(k)。PMA的临床和工厂检查成本远高于510(k)，具体规费见中国玻尿酸填充剂出海FDA PMA与CE MDR。
99项是不是代表这99个产品已经在中国获批上市？
不是。
中检院公示的99项，是2025年6月1日至2026年5月31日期间的属性界定结果，文首写明基于申请人资料、不代表安全性和有效性认可、仅作申报注册参考。它指出该向CDE还是向CMDE申报，不等于已经通过技术审评，也不等于已经取得批准文号或注册证。
License-out合同里能否约定“以NMPA属性界定为准、美国不再按组合产品管理”？
不能。
各法域监管机构按各自法典行使管辖权。私法合同改不了公法义务。约定“输入国必须按原产国非组合管理”，履行时几乎必然撞上输入国的真实要求，里程碑付款和质量责任会卡住。合同应分别写清各方在各目标法域要承担的合规职责，而不是用中国界定去覆盖美国或欧盟身份。
输液袋带精密过滤组件在境内被定为组合，出海是否必然也是组合产品？
不必然，需视输入国对容器密闭系统的技术定义而定。
在本次99项中，佛山晴朗、佛山昊朗的葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液、甘露醇注射液（均含过滤式三层共挤输液用袋包装系统）被建议认定为以药品为主的药械组合产品。美国FDA对带过滤组件的输液软袋，有时会把它放进NDA模块3的容器密闭系统里审，而不一定按独立器械组分把Part 4全部打开。这一行尤其不能外推。出海前用RFD或Pre-Sub把问题问清楚，比引用中国组合结论更有用。
境外进口到中国的药械组合产品，申请属性界定和境内申报有何区别？
进口药械组合产品的境外制造厂商在中国申请属性界定时，程序原则上与境内产品一致，同样通过标管中心的网上系统提交申请资料。
但关键区别在于：境外进口产品往往已经有原产国或欧美的上市证明。把FDA类型或欧盟NBOp历史附进中国界定申请，可以作为作用机理的参考材料。标管中心仍依法独立判定，海外结论对它没有约束力。不要指望用一份美国批准信换来中国“非组合”或反过来。
参考资源与官方依据
在准备药械组合产品的境内外申报与尽职调查时，建议直接查阅以下权威官方机构的法源原文与在线数据库：
- 国家药品监督管理局：关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2021年第52号） —— 单一实体定义、申报分流、标管中心界定职责；2021年7月27日起施行。
- 国家药品监督管理局：《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2021年第52号）官方解读 —— 可对照已发布界定结果直接申报；未单独上市的药理活性成分与器械组成单一实体仍符合组合定义。
- 中检院：2025-2026年度药械组合产品属性界定结果汇总 —— 官方HTML，2026年7月6日发布；覆盖2025年6月1日至2026年5月31日，99行四档。本文计数以此页为准。
- 中检院药械组合栏目 —— 历年年度汇总入口；上一年度为2024-2025年78项。
- U.S. FDA: Combination Product Definition & Combination Product Types —— OCP类型表，官方写明9种类型（Type 1至Type 9）；Type 2含预充药品注射器、自动注射器、吸入器、鼻喷和微针贴。页眉content current as of 2018-02-15。
- U.S. eCFR: Title 21 CFR Part 3 Product Jurisdiction (§ 3.2 Definitions) —— 组合产品四种构成方式及PMOA；eCFR显示Title 21截至2026-09-03。
- eCFR: 21 CFR 4.4 —— 单一实体或共包装组合产品的精简cGMP路径；QMSR生效后叠加的是ISO 13485相关条款，不是旧§ 820.70环境控制清单。
- U.S. FDA: Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products (guidance) —— Part 4实施指南，预充注射器是常举的单一实体例子。
- European Medicines Agency (EMA): Medicinal products used in combination with a medical device —— 整合型与共包装给药系统；质量文件指南2021年7月；页面更新日志称2026-03-02重组发布。
- EUR-Lex: Regulation (EU) 2017/745 on Medical Devices (MDR) —— Article 1(8)、1(9)与Article 117；NBOp以“器械单独投放将需公告机构介入”为条件。
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