P2X3拮抗剂全球竞争格局复盘：32.5亿美元并购、两次FDA拒绝与GSK退场之后，难治性慢性咳嗽靶点的困局与中国资产的窗口

核心结论与立项速览

场景提问：2026年7月GSK宣布终止camlipixant在难治性慢性咳嗽（RCC）的III期临床开发之后，P2X3这条被跨国药企累计投入超30亿美元重注的神经感觉靶点，对中国药企而言到底是该抄底推进的窗口期，还是应当果断规避的研发陷阱？

直接判断：P2X3并非被生物学机制证伪的靶点，而是一个受困于终点测量学精度不足与高安慰剂效应的特殊领域。

默沙东的先驱药物gefapixant在两项大型III期研究中均达主要终点（COUGH-1安慰剂调整后咳嗽频率降幅18.45%，COUGH-2降幅14.64%），并已在日本（2022年1月全球首批）、欧盟（2023年9月）、瑞士与英国获批上市。然而，美国FDA两次出具完整回应函（CRL），核心分歧在于统计学显著差异折算到临床实际仅相当于每小时减少1至2次咳嗽，未达到FDA对于"实质性有效性证据"的认可门槛。

2026年7月17日，GSK发布官方公告终止camlipixant在难治性慢性咳嗽的开发：CALM-1研究中50mg每日两次给药在第12周达到主要终点，但CALM-2研究在第24周未能达到统计学显著性差异，25mg剂量在两项研究中全部折戟，慢性咳嗽日记等关键次要终点均未达标。加上拜耳在2022年全线终止eliapixant、盐野义sivopixant完成IIb期后未推进III期并转向睡眠呼吸暂停组合疗法，欧美跨国巨头在难治性慢性咳嗽领域的P2X3管线已基本清空。

这一连串退场事件带来了一个显著的行业变化：全球仍处于临床开发阶段的P2X3活跃管线，重心已经转移至中国本土企业（武汉朗来relicpixant、翰森制药HS-10383）及日本盐野义。对于中国创新药企业而言，盲目通过License-In接盘海外受挫资产的逻辑并不成立，因为FDA的监管审查标准并未改变；但若本土管线具备长半衰期、高受体选择性以及更严密的临床试验安慰剂控制设计，当前正是全球跨国药企呼吸管线出现巨大供给真空时的License-Out叙事窗口。

P2X3靶点十年开发关键演进节点：
2015年 ── Lancet概念验证发表 ──► 2016年 默沙东12.5亿美元收购Afferent
2020年 ── 全球临床启动峰值(14项) ──► 2022年 日本首批Lyfnua / FDA出具首次CRL / 拜耳全线终止
2023年 ── 欧盟EMA批准Lyfnua / GSK 20亿美元收购Bellus / FDA AdComm 12:1反对 / 第二次CRL
2025年 ── 恒瑞HRS-2261公开管线除名 ──► 2026年7月 GSK终止camlipixant RCC开发 ──► 中国II期资产站上全球最前排

P2X3靶点十年时间线：从概念验证到GSK退场，32.5亿美元买来了什么

P2X3受体拮抗剂的研发史，是近十年来呼吸系统与神经感觉药物开发领域最波折的案例之一。理解这一靶点的现状，需要厘清从靶点发现、资本并购到监管博弈的完整脉络。

靶点生物学机制：ATP传感、迷走神经C纤维与气道高敏反应

慢性咳嗽在临床上通常定义为持续时间超过8周的咳嗽。在排除哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流病及上气道咳嗽综合征等明确病因，或经规范治疗后咳嗽仍无法缓解的患者，被称为难治性慢性咳嗽（Refractory Chronic Cough, RCC）或不明原因慢性咳嗽（Unexplained Chronic Cough, UCC）。

传统镇咳药物如可待因等阿片类衍生物作用于中枢神经系统，伴随嗜睡、便秘及成瘾依赖等严重不良反应。寻找外周非中枢神经靶点成为呼吸领域的重要方向。

P2X3是由三聚体构成的三磷酸腺苷（ATP）门控阳离子通道受体，选择性表达于支配气道的迷走神经初级传入感觉神经元（主要是无髓C纤维和薄髓Aδ纤维）末梢。当气道黏膜受到机械损伤、炎症刺激或化学物暴露时，损伤的上皮细胞会向细胞外间隙释放高浓度ATP。ATP与初级传入神经末梢的P2X3同三聚体受体结合，触发钙离子和钠离子内流，引起感觉神经元去极化并产生动作电位，信号沿迷走神经传入延髓咳嗽中枢，诱发剧烈咳嗽反射。

当气道处于慢性炎症或神经病理性状态时，P2X3受体表达上调且通道敏化，即使遇到微弱的非伤害性刺激（如吸入冷空气、说话、异味或轻微体位变动），也会触发剧烈且难以控制的阵发性咳嗽。开发高选择性的外周P2X3受体拮抗剂阻断ATP诱发的神经信号传入，在理论上构成了治疗外周咳嗽高敏综合征的理想机制。

默沙东12.5亿美元下注：Afferent收购与gefapixant的先驱历程

2015年，英国曼彻斯特大学Jacky Smith团队在《柳叶刀》（The Lancet）发表了一项具有里程碑意义的IIa期临床研究：Afferent Pharmaceuticals开发的原型小分子AF-219（后命名为gefapixant）在24名难治性慢性咳嗽患者中，使日间咳嗽频率较安慰剂降低了75%。这一概念验证数据在呼吸学界引起震动。

2016年7月，默沙东宣布以最高约12.5亿美元的总交易对价（包含约5亿美元首付款及后续开发与销售里程碑）收购Afferent Pharmaceuticals，将gefapixant收归囊中。

默沙东随后启动了呼吸领域规模庞大的两项国际多中心III期临床研究——COUGH-1和COUGH-2，共入组超过2000例患者。两项研究虽然在主要终点上均取得了统计学显著性改善，但45mg每日两次剂量组在实际临床中的咳嗽频率降幅收窄至15%至18%区间，远低于早年小型II期研究的预期。

GSK 20亿美元重注Bellus：高选择性二代分子的立项逻辑

gefapixant作为初代P2X3拮抗剂，其在体内对P2X2/3异三聚体受体亦具有一定的结合亲和力。而P2X2/3受体广泛分布于舌乳头的味蕾味觉传导细胞中。抑制P2X2/3会导致严重的味觉倒错、味觉减退甚至味觉丧失（Ageusia）。在COUGH-1和COUGH-2研究中，高剂量组超过50%的受试者报告了味觉相关不良事件，成为限制患者依从性与监管审评的关键软肋。

这一局限催生了第二代高选择性P2X3拮抗剂的研发浪潮。Bellus Health开发的小分子camlipixant（研发代号BLU-5937 / GSK5464714）对P2X3同三聚体展现出针对P2X2/3异三聚体数百倍的选择性抑制活性。

在入组约300例（随机310例）患者的IIb期SOOTHE研究（NCT04678206）中，camlipixant 50mg与200mg每日两次给药在第28天使24小时咳嗽频率较安慰剂分别下降34.4%与34.2%，更关键的是其味觉障碍发生率仅为4.8%至6.5%（安慰剂组为0），展现出相对gefapixant优异的耐受性优势。

基于这一差异化优势，GSK于2023年4月宣布以每股14.75美元现金、总计约20亿美元的股权估值全资收购Bellus Health，并火速推进两项大型III期研究CALM-1与CALM-2。

拜耳与盐野义的早期退出：全线终止与适应症重定向

除默沙东与GSK外，另外两家跨国巨头在更早阶段便察觉到了该靶点的潜在风险：

拜耳（Bayer）：其开发的P2X3拮抗剂eliapixant（BAY 1817080）曾在2021年9月宣布IIb期PAGANINI研究达到主要终点。然而在仅仅5个月后的2022年2月4日，拜耳发布官方公告，宣布由于获益-风险比不再支持继续开发，全线终止eliapixant在全部四个适应症（难治性慢性咳嗽、子宫内膜异位症、膀胱过度活动症、糖尿病周围神经病变疼痛）的研发工作。
盐野义（Shionogi）：其自研的sivopixant（S-600918）在完成包含406例患者的IIb期国际多中心研究（NCT04110054）后，未进一步启动III期注册临床试验。盐野义选择将该分子注入与Apnimed建立的合资企业SASS，转向开发用于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的口服组合疗法SASS-001。

资产名称	原研发/申办方	收购/主导方	并购交易金额	核心临床阶段	最新全球状态（截至2026年8月）
Gefapixant (MK-7264 / Lyfnua)	Afferent	默沙东（Merck）	最高约12.5亿美元	III期 (COUGH-1/2)	日本(2022-01)、欧盟(2023-09)、瑞士、英国获批；FDA两次CRL(2022-01, 2023-12)
Camlipixant (BLU-5937 / GSK5464714)	Bellus Health	GSK	约20亿美元	III期 (CALM-1/2)	2026-07-17 GSK官方宣布终止难治性慢性咳嗽开发；IBS试验继续
Eliapixant (BAY 1817080)	拜耳（Bayer）	拜耳（Bayer）	自主研发	IIb期 (PAGANINI)	2022-02-04 官方宣布全线终止全部适应症临床开发
Sivopixant (S-600918)	盐野义（Shionogi）	盐野义 / SASS	自主研发	IIb期 (NCT04110054)	慢性咳嗽未进III期；转向阻塞性睡眠呼吸暂停组合疗法SASS-001
Relicpixant (QR052107B)	武汉朗来科技	武汉朗来科技	自主研发	II期 (CTR20222727)	RCC/UCC国内II期入组完成；另登记亚急性咳嗽II期国际研究（NCT06920836，270例，已完成）
HS-10383	翰森制药	翰森制药	自主研发	II期 (CTR20240165)	每日一次口服；II期进行中(NCT06246565)；I期无味觉障碍
HRS-2261	恒瑞医药	恒瑞医药	自主研发	II期 (NCT05733533)	2025年1月已从公开在研管线中移除，未见再推进

gefapixant的审批分野：日本与欧盟获批，FDA为何两次出具CRL

gefapixant在主要监管辖区的审评结果差异，是全球监管科学中极具讨论价值的案例。同一套临床数据包，为何在PMDA、EMA与FDA得出了截然不同的监管结论？

Gefapixant监管审评路径与关键分水岭：
2020年11月 默沙东向美/日递交NDA ──► 2022年1月 日本MHLW首批 (Lyfnua 45mg BID)
                                └──► 2022年1月 FDA出具第1次CRL (要求补充咳嗽计数设备有效性验证)
2023年9月  欧盟委员会正式授予上市许可 (EMA EPAR)
2023年11月 FDA肺与过敏药物咨询委员会(PADAC)投票 ──► 12:1 绝大多数反对
2023年12月 FDA出具第2次CRL ──► 认定缺乏有效性的实质性证据(与安全性无关)
2023年12月 英国MHRA批准上市 ──► 2024年4月 英国NICE终止成本效益评估

COUGH-1与COUGH-2双III期数据：18.45%降幅与统计学显著性

发表于《柳叶刀》（The Lancet 2022; 399: 909-923）的COUGH-1（NCT03449134，n=730，为期12周）和COUGH-2（NCT03449147，n=1314，为期24周）研究是gefapixant申报上市的核心依据。

试验主要终点为动态声音记录设备测量的24小时每小时咳嗽频率（Coughs per hour）。在45mg每日两次剂量下：

COUGH-1研究：第12周时，gefapixant组24小时咳嗽频率较基线下降62.48%，而安慰剂组下降54.08%。经模型调整后，治疗组较安慰剂组实现18.45%的相对降幅（95% CI: 4.88%至30.01%，p=0.041）。
COUGH-2研究：第24周时，gefapixant组24小时咳嗽频率较基线下降62.77%，安慰剂组下降56.40%。经模型调整后，治疗组较安慰剂组实现14.64%的相对降幅（95% CI: 2.75%至25.07%，p=0.031）。

从统计学假说检验维度，两项研究均达到了预设的主要终点（p < 0.05）。日本厚生劳动省（MHLW）于2022年1月20日批准其上市（商品名Lyfnua，45mg片剂），欧洲药品管理局（EMA）亦于2023年9月15日正式授予上市许可。

FDA再分析的争议核心：每小时1-2次咳嗽的临床获益边界

然而，美国FDA审评团队对上述数据进行了更为严苛的绝对获益折算。

在基线状态下，入组患者的平均24小时咳嗽频率约为每小时25至30次（相当于每两分钟咳嗽一次）。经过治疗后，虽然百分比降幅存在约15%至18%的统计学差异，但将其转化为绝对咳嗽次数时，45mg治疗组相比安慰剂组，每小时仅仅额外减少了1至2次咳嗽。

FDA审评官员认为，在患者每小时仍有20余次咳嗽的严重病态下，减少1至2次咳嗽是否能带来患者主观感知的实质性生活质量改善，缺乏强有力的临床相关性证据支持。

咨询委员会12:1反对票背后：味觉障碍不良反应与获益风险平衡

2023年11月17日，FDA召开肺与过敏药物咨询委员会（PADAC）会议，专门审评默沙东补充了声音记录算法再分析后的NDA申请。

委员会的核心考量落在了获益-风险平衡上：

微弱的绝对疗效：每小时减少1至2次咳嗽的疗效获益极为有限。
高频的不良反应：在两项III期研究中，45mg剂量组受试者中有超过50%报告了味觉倒错（Dysgeusia）或味觉减退等味觉障碍事件，部分患者因无法耐受而停药。

最终，咨询委员会以12票反对、1票支持的悬殊结果，认定gefapixant针对难治性慢性咳嗽的临床获益未能明确超过其不良反应风险。2023年12月20日，FDA正式出具第二次CRL，明确指出提交的数据未能提供药物有效性的实质性证据（Substantial evidence of effectiveness），但确认该决定与药物安全性无关。

英国MHRA批准与NICE终止评估：卫生经济学评价的深层卡点

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2023年12月跟随欧盟批准了gefapixant上市。然而在随后的国家卫生与临床优化研究所（NICE）卫生经济学评估中，该药物遭遇了另一重壁垒。

NICE评估委员会要求申办方提供该药在降低咳嗽频率后带来长期健康效用值（QALY）提升的明确证据。由于申办方无法在规定时间内提供符合NICE增量成本效果比门槛的模型数据，NICE于2024年4月正式宣布终止对gefapixant的价值评估流程。这意味着该药无法进入英国国民医疗服务体系（NHS）公费报销目录，在实际商业流通层面几乎陷入停滞。

CALM-1成功与CALM-2失败：camlipixant折戟的测量学与安慰剂病灶

GSK在camlipixant上的失败，标志着试图通过单纯提高P2X3受体选择性来攻克慢性咳嗽的研发思路遭遇了严峻挫折。深入分析CALM-1与CALM-2两项研究的设计与数据断层，对后续创新药物开发具有决定性的警示价值。

CALM-1与CALM-2临床结果解构：剂量效应缺失与时程衰减

CALM-1（NCT05599191）与CALM-2（NCT05600777）均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期注册试验，设计分别评估camlipixant两个剂量水平（25mg每日两次、50mg每日两次）与安慰剂的疗效与安全性。

两项研究的核心差异在于主要终点的时间节点与给药持续周期：

CALM-1研究（主要终点评估点为第12周）：50mg BID剂量组在第12周成功实现了24小时咳嗽频率较安慰剂的统计学显著下降，达到了研究主要终点。
CALM-2研究（主要终点评估点为第24周）：50mg BID剂量组在第24周的24小时咳嗽频率对比安慰剂未能达到统计学显著性差异，宣告失败。
次要终点与低剂量全线失守：25mg BID剂量在CALM-1和CALM-2两项试验中均未能达到主要终点；包含慢性咳嗽日记（Chronic Cough Diary, CCD）评分、咳痰严重程度及生活质量量表在内的关键次要终点，均未能跨过预设的目标阈值。
安全性与耐受性：两项试验中各剂量组的治疗相关不良事件发生率及严重程度与安慰剂组基本相当，证实高选择性确实有效避免了味觉障碍，但未能转化为决定性的临床疗效胜势。

基于CALM-2在24周未能复制CALM-1在12周观察到的疗效差异，GSK判定camlipixant展现出的临床获益不足以支持其改变现有的临床诊疗实践，并在2026年7月17日果断做出终止RCC适应症开发的商业决策。

临床试验代号	NCT编号	入组样本量	给药方案	评估时点	主要终点（24h咳嗽频率降幅 vs 安慰剂）	终点判定	关键次要终点表现
COUGH-1 (Gefapixant)	NCT03449134	730例	45mg BID vs 安慰剂	第12周	相对降幅 18.45% (p=0.041)	达到主要终点	咳嗽严重程度VAS改善，但伴随>50%味觉不良反应
COUGH-2 (Gefapixant)	NCT03449147	1314例	45mg BID vs 安慰剂	第24周	相对降幅 14.64% (p=0.031)	达到主要终点	咳嗽特异性生活质量(LCQ)改善，味觉障碍停药率高
SOOTHE (Camlipixant IIb)	NCT04678206	310例	50mg/200mg BID	第4周 (28天)	相对降幅 34.4% / 34.2% (p < 0.01)	达到主要终点	味觉障碍发生率仅4.8%-6.5%，支持推进III期
CALM-1 (Camlipixant)	NCT05599191	957例	25mg / 50mg BID	第12周	50mg组显著优于安慰剂；25mg组未达标	50mg达标 / 25mg失败	慢性咳嗽日记(CCD)等次要终点未达预期阈值
CALM-2 (Camlipixant)	NCT05600777	997例	25mg / 50mg BID	第24周	50mg与25mg组均未达到统计学显著性差异	全线未达主要终点	24周安慰剂效应持续放大，组间疗效差异被抹平
PAGANINI (Eliapixant IIb)	NCT04562155	310例	25mg/75mg/150mg BID	第12周	75mg组24h咳嗽计数较安慰剂最多降低27%，剂量-反应信号显著	达到主要终点	拜耳因获益-风险综合考量于2022年全线终止
Sivopixant IIb	NCT04110054	406例	50mg/150mg/300mg QD	第4周	300mg组安慰剂调整降幅12.47%，但各剂量均未达统计学显著	未达主要终点	未启动III期，分子转向睡眠呼吸暂停适应症

难以穿透的安慰剂效应：高达60%的基线降幅与主观偏差

为何P2X3拮抗剂在4周（SOOTHE）或12周（COUGH-1、CALM-1）常能捕捉到疗效信号，但在延展至24周（CALM-2）时信号往往衰减或消失？

核心症结在于难治性慢性咳嗽临床试验中异常强大的安慰剂效应（Placebo Response）。

在包括COUGH系列与CALM系列在内的所有大型慢性咳嗽临床试验中，安慰剂对照组的24小时咳嗽频率较基线自发降幅普遍达到了50%甚至60%。导致这一巨大安慰剂效应的机制包括：

霍桑效应（Hawthorne Effect）：受试者佩戴动态咳嗽记录仪器时，由于明确知晓自己的声音正在被24小时连续采集，会在潜意识层面产生自主抑制咳嗽的心理冲动。
疾病自然波动与向均数回归：患者往往在咳嗽症状最剧烈、生活受到最大干扰的阶段选择加入临床试验，入组后随着病情周期性波动，咳嗽频率天然存在向平均水平回落的倾向。
试验关怀与医学干预效应：规律的临床随访、医护人员的心理支持以及试验期对合并用药的严格规范，均对外周神经敏感状态起到了舒缓作用。

当安慰剂组自身已经出现近60%的降幅时，试验药物必须展现出超过70%至80%的绝对降幅，才能在统计模型中拉开稳定且具有临床意义的疗效差距。在第12周时，药物分子的药理学起效尚能勉强维持与安慰剂的微弱边界；但随着试验周期拉长至第24周，安慰剂组的累积改善进一步累加，药物组的微弱优势最终被完全抹平。

咳嗽临床试验的测量困局：24小时连续声音记录与算法差异

终点测量工具本身的局限性，同样构成了研发壁垒。

目前FDA与EMA认可的客观主要终点，是受试者佩戴的专用便携式动态录音设备（如VitaloJAK系统）记录的24小时音频。该设备记录音频后，需经过自动声音识别算法初筛，再由受过专业培训的独立听评员对疑似咳嗽声音进行人工核对与计数。

这一流程存在以下固有挑战：

咳嗽暴发（Cough Bout）与单次咳嗽（Single Cough）的界定：患者连续剧烈阵咳时，算法与听评员对单次咳嗽计数的切分存在主观判定差异。
声学环境干扰：日常环境中的说话声、笑声、清嗓声、打鼾及背景噪声可能导致假阳性或假阴性识别。
日间与夜间敏感度差异：日间环境噪声大，夜间体位变动导致麦克风移位，直接影响24小时整体计数的信噪比。

慢性咳嗽日记（CCD）与PRO终点的失真难题

除客观音频计数外，监管机构与临床专家高度关注患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PRO），如慢性咳嗽日记（CCD）、咳嗽严重程度视觉模拟量表（VAS）以及莱斯特咳嗽问卷（LCQ）。

在CALM-1与CALM-2研究中，次要终点PRO量表表现不佳，反映出客观音频计数与患者真实生活感受之间的脱节。对于长期遭受咳嗽折磨的患者而言，咳嗽次数从每小时25次减少到20次，在日记填报中很难产生质的改变；只有当咳嗽频率下降70%以上或彻底消除剧烈呛咳暴发时，患者在社交、睡眠及心理维度的困扰才能得到实质缓解。

全球71项临床试验基线盘点：申办方高度集中与退潮曲线

通过对全球权威临床试验注册库的结构化检索，可以还原P2X3受体拮抗剂在全球临床开发中的宏观变迁轨迹。

全球P2X3临床试验申办方分布（共71项）：
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 默沙东系 (25项, 35.2%) ── Afferent (14) + MSD (11)          │
│ 拜耳 (17项, 23.9%)                                          │
│ GSK系 (16项, 22.5%) ── Bellus (13) + GSK (3)               │
│ 中国药企 (7项, 9.9%) ── 翰森(3) + 恒瑞(2) + 朗来(1) + 泰德(1) │
│ 盐野义 (2项, 2.8%)                                          │
│ 学术研究机构 (4项, 5.6%)                                     │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘
三大跨国药企（默沙东、拜耳、GSK）累计占据58项试验，占比达81.7%

申办方结构分析：三大跨国药企占据82%试验份额

在全球71项覆盖P2X3靶点的临床研究中，呈现出极高的申办方集中度：

默沙东系（合计25项）：包含Afferent此前开展的14项前期试验与默沙东主导的11项全球试验。
拜耳（合计17项）：围绕eliapixant在呼吸及多个盆腔疼痛适应症展开的庞大早期与中期临床探索。
GSK系（合计16项）：包含Bellus前期推进的13项研究与GSK完成收购后发起的3项研究。
中国本土创新药企（合计7项）：江苏豪森（翰森制药）3项、广东恒瑞医药2项、武汉朗来科技1项、北京泰德制药1项，总计在全部试验中占比9.9%，在全球研发力量中位列第四。
日本盐野义（2项）及学术机构（4项）构成余下份额。

临床分期与适应症演变：从慢性咳嗽到内脏疼痛探索

在全部71项研究中，临床试验分期结构如下：

I期临床试验：28项（占比39.4%），主要针对健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学及味觉敏感度评估。
II期临床试验：27项（占比38.0%），针对RCC/UCC、慢性广泛性疼痛、子宫内膜异位症及过度活动性膀胱的概念验证与剂量探索。
III期注册试验：仅9项（占比12.7%），全部由默沙东（COUGH-1/2等）和GSK（CALM-1/2等）主导，反映出该靶点跨过II期进入III期的高昂门槛与极高失败率。
其他/交叉分期：7项。

在适应症分布上，有47项研究直接针对难治性或不明原因慢性咳嗽（Cough），其余项目则尝试向间质性膀胱炎、子宫内膜异位症、神经病理性疼痛等涉及内脏感觉过敏的领域分流。

启动年份趋势：2020年投资峰值后的断崖式降温

从临床试验启动年份的历史分布来看，P2X3靶点的投资热度呈现出清晰的抛物线走势：

全球P2X3临床试验启动年份分布趋势：
2020年 ── [██████████████] 14项 (年度峰值，三大巨头密集推临床)
2021年 ── [████] 4项
2022年 ── [█████] 5项 (FDA首拒Gefapixant，拜耳全线终止)
2023年 ── [███████] 7项 (GSK收购Bellus推CALM)
2024年 ── [██████] 6项 (以中国药企II期推进为主)
2025年 ── [██] 2项 (降至冰点)
2026年 ── [██] 2项 (截至2026年8月，GSK退场)

2020年是全球P2X3研发的巅峰期，当年单年新启动临床试验达14项。进入2022年，在FDA首次发出CRL以及拜耳果断止损后，行业热情迅速降温。2025年与2026年全球新启动试验均下降至每年仅2项，投资风向已发生结构性转移。

中国在研P2X3管线全景：退潮期的被动站位与竞争分层

伴随海外跨国药企的主动退出与战略收缩，中国在研P2X3管线在全球版图中的站位发生反转：原本处于第二梯队跟进的本土资产，如今被动成为了全球极少数仍在推进实质性临床开发的先头部队。

中国P2X3在研管线梯队演进：
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 第一梯队（自主II期在研 / 全球最前排）                         │
│ ├─ 武汉朗来科技: Relicpixant (QR052107B) ── CTR20222727/NCT06920836 │
│ └─ 翰森制药: HS-10383 ── CTR20240165 / NCT06246565 (支持QD) │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 第二梯队（早期临床 / 差异化结构探索）                        │
│ ├─ 北京泰德制药 (中生制药): TCR1672 ── NCT06213363         │
│ └─ 杭州维坦医药: WT-1108 ── 2023年获批临床                  │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 策略调整 / 退出梯队                                          │
│ └─ 恒瑞医药: HRS-2261 ── II期完成后从2025公开管线除名(止损)   │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

武汉朗来relicpixant（QR052107B）：国内最早推进者的II期布局

武汉朗来科技开发的QR052107B（通用名：relicpixant）是国内起步最早的P2X3受体拮抗剂。该药物于2021年6月获得国家药监局（NMPA）的临床试验默示许可，针对难治性或不明原因慢性咳嗽。

朗来科技随后启动了国内II期临床研究（登记号：CTR20222727，状态为入组完成、随访收尾），并在ClinicalTrials.gov登记了一项针对亚急性咳嗽适应症的II期国际研究（NCT06920836，入组270例，已完成）。作为国内最早探索该靶点的本土创新药企，朗来积累了完整的患者筛选与咳嗽音频数据分析经验。

翰森制药HS-10383：每日一次长半衰期与零味觉障碍信号

翰森制药（03692.HK）自主研发的HS-10383是目前中国在研管线中临床数据披露最为详实的资产之一。

根据翰森制药在亚太呼吸学会年会（APSR 2024）披露的I期临床试验数据（36例健康受试者，涵盖3个剂量组）：

耐受性表现：在所有剂量组中均未观察到任何味觉障碍相关不良事件，展现出对P2X3的高度选择性。
药代动力学特征：终末消除半衰期（t½）达到35至48小时，稳态谷浓度平稳，支持临床采用每日一次（QD）的口服给药方案。相比gefapixant与camlipixant每日两次（BID）的方案，每日一次给药在长期慢病用药中具备依从性优势。

目前，翰森制药正在全力推进一项针对难治性慢性咳嗽的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究（NCT06246565 / 登记号：CTR20240165）。

恒瑞医药HRS-2261的项目除名：大厂止损的策略考量

恒瑞医药在P2X3靶点的动作展现了大型药企严格的管线动态调整逻辑。

恒瑞于2022年2月获得HRS-2261片的临床默示许可，并推进了一项评估HRS-2261在难治性慢性咳嗽患者中有效性与安全性的多中心II期临床试验（NCT05733533 / 登记号：CTR20230367）。

然而在2025年1月的管线更新以及随后的行业数据库信息中，HRS-2261已被移出公开在研管线名录。结合gefapixant二度遭拒与全球P2X3研发环境的巨变，恒瑞在完成II期数据读出后选择果断止损，将研发资源向确定性更高的自免与肿瘤核心管线集中。

泰德制药TCR1672与杭州维坦WT-1108：早期资产的选择性探索

北京泰德制药（中国生物制药旗下）：开发了第二代高选择性P2X3受体拮抗剂TCR1672。该项目于2021年10月获美国FDA的IND受理，随后在临床试验平台登记了Ib/II期临床研究（NCT06213363，计划入组72例），聚焦于高亲和力与低味觉副作用的分子构效优化。
杭州维坦医药：其申报的WT-1108片于2023年9月获得NMPA临床试验批准，目前处于早期研发阶段。

研发机构	候选药物	靶点选择性特点	最新临床分期	关键临床注册登记号	药代/临床特点
武汉朗来科技	Relicpixant (QR052107B)	高选择性P2X3拮抗剂	II期（入组完成）	CTR20222727 / NCT06920836	国内首个获批临床的P2X3；RCC/UCC与亚急性咳嗽双适应症II期布局
翰森制药	HS-10383	高选择性P2X3拮抗剂	II期临床进行中	CTR20240165 / NCT06246565	I期零味觉障碍；t½为35-48h，支持每日一次(QD)口服
恒瑞医药	HRS-2261	高选择性P2X3拮抗剂	II期已完成 / 管线除名	CTR20230367 / NCT05733533	2025年1月已从在研管线除名，未见再推进
北京泰德制药	TCR1672	第二代高选择性P2X3	Ib/II期	NCT06213363 (72例)	2021年获FDA IND受理；探索外周感觉神经阻断
杭州维坦医药	WT-1108	P2X3小分子拮抗剂	临床早期申报	2023-09 NMPA获批临床	本土早期跟进管线

对中国药企的BD启示：License-Out叙事窗口与估值陷阱

对于中国药企的商务拓展（BD）、投资与立项决策团队而言，P2X3当前的特殊竞争格局既带来了前所未有的出海合作叙事契机，也隐藏着巨大的估值陷阱。

License-In欧美停滞资产的逻辑评估：证据标准鸿沟

在GSK退场后，海外一级市场与部分Biotech可能会尝试向中国市场转让或授权其早期/中期P2X3资产。在此类交易评估中，决策层应当保持审慎：

核心判断：在中国境内单纯License-In欧美退场资产不具备商业逻辑。

监管证据标准无法跨越：如果一款分子在海外无法证明其能够克服CALM-2式的24周疗效衰减，在中国向NMPA申报同样会面临极高的临床终点审评阻力。
商业化支付天花板受限：慢性咳嗽属于长期改善生活质量类用药，在缺乏医保公费报销支撑的前提下，自费市场对有限咳嗽缓解效果的支付意愿相对脆弱。

License-Out本土资产的叙事窗口：全球稀缺性与尽调焦点

与License-In的逻辑相反，本土自研且具备高质量早期数据的P2X3资产，正在迎来绝佳的License-Out叙事窗口。

跨国大型药企在呼吸领域（如阿斯利康、赛诺菲、GSK、罗氏等）均面临成熟重磅产品专利悬崖与管线接续压力。在难治性慢性咳嗽这一全球数千万患者的巨大空白市场中，Bellus资产折戟之后，跨国药企在P2X3靶点上的自研管线出现了断档。

中国在研资产若能向潜在MNC买家清晰解答以下尽调核心问题，将具备极强的议价权：

分子差异化：是否具备真正的QD每日一次给药能力？能否在维持高靶点结合力的同时彻底避开P2X2/3介导的味觉异常？
临床试验方案的防陷阱设计：是否在II期试验中建立了严谨的安慰剂效应控制手段？

在制定跨境授权策略时，可以横向参考我们在《BMS-恒瑞150亿美元交易分析》中总结的跨国交易估值模型：将首付款与里程碑拆分，将早期临床风险有效转移给海外合作伙伴。

临床试验设计重构：规避CALM-2陷阱的四大临床优化方向

中国企业若要继续推进P2X3资产走向国际化，必须从临床试验设计源头进行重构：

规避CALM-2式失败的临床试验设计四重防御：
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 1. 导入期安慰剂洗脱 (Run-in Placebo Washout)                │
│    设置2-4周单盲安慰剂导入期，剔除基线自发降幅>30%的高反应者   │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 2. 富集高基线咳嗽频率人群 (Baseline Frequency Enrichment)     │
│    入组门槛设定为24h咳嗽>25次/h，且要求剧烈咳嗽暴发占比>40%   │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 3. 终点测量仪器双轨交叉校验 (Sensor Multi-Modal Validation)   │
│    结合可穿戴声学传感器与连续胸阻抗/肌电监测，剔除环境噪声干扰  │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 4. 复合终点设计 (Composite Endpoint)                        │
│    将客观咳嗽计数降幅(≥50%)与PRO主观量表改善(LCQ≥1.3分)绑定   │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

设置安慰剂单盲导入期（Run-in Phase）：在正式随机化前设置2至4周的单盲安慰剂导入期，严格剔除在导入期内咳嗽频率降幅超过30%的"高安慰剂反应受试者"，净化试验基线人群。
富集高基线咳嗽负荷受试者：设定严格的入组门槛（例如要求24小时平均咳嗽频率大于每小时25次，且阵发性咳嗽暴发占比显著），避免轻度患者的自然波动稀释药物疗效信号。
引入多模态声学与运动传感器：结合现代AI声学识别模型与胸壁加速度传感器，区分主动咳嗽与环境杂音，提高数据采集的信噪比。
将客观计数与主观PRO构建为复合主要终点：将24小时客观咳嗽计数下降≥50%与LCQ问卷改善≥1.3分进行联合绑定，确保统计学改善能够直接转化为患者可感知的临床获益。

BD决策三档评估矩阵：抄底、观望与回避的触发条件

针对中国药企管理层与投资机构，我们提供以下三档决策评估矩阵：

决策档位	适用标的与场景特征	核心前置触发条件	行动建议与风控边界
积极推进 / License-Out (抄底/出海)	本土自主研发、分子具备QD长半衰期、I期证明零味觉损伤且II期设计具备安慰剂洗脱机制的管线	1. 具备明确结构专利保护 2. II期入组严格控制安慰剂效应 3. 海外买家有补强呼吸管线的迫切需求	果断推进海外授权：主打全球活跃P2X3第一梯队的稀缺性叙事，优先争取高首付款结构。
保持观望 / 探索分流 (观望/重定向)	已有早期分子处于IND至I期阶段，但未开展大规模II期临床的概念验证资产	1. 评估分子对内脏感觉神经的组织分布 2. 观察盐野义睡眠呼吸暂停试验（SASS-001）结果	暂停重资产RCC III期盲目推进，转向评估间质性膀胱炎、慢性盆腔痛等竞争缓和的适应症。
坚决回避 / 终止止损 (回避/砍线)	1. 计划从海外引进已被淘汰的初代/二代未改进分子 2. 本土在研分子缺乏QD优势且伴随显著味觉障碍	1. 无法解答24周疗效衰减机制 2. 临床设计沿用传统CALM模式	坚决回避引进或果断止损：避免重蹈跨国药企数亿美元沉没成本的覆辙。

P2X3之外：难治性慢性咳嗽的替代靶点与非阿片新药版图

在P2X3遭遇挫折后，全球呼吸与神经科学界并未停止对难治性慢性咳嗽机制的探索。一系列新兴靶点正在成为新的研发焦点。

难治性慢性咳嗽非阿片新药研发版图演进：
┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 1. 离子通道与感觉神经元受体 (外周神经脱敏)                   │
│    ├─ NaV1.8抑制剂 (如Vertex Suzetrigine在疼痛获批后向外周感觉外推)│
│    ├─ TRPV4 / TRPA1 拮抗剂 (靶向温度与机械敏感性阳离子通道)   │
│    └─ P2X2/3 / P2X7受体调节剂                                │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 2. 神经肽与神经激肽信号通路 (神经源性炎症阻断)                │
│    ├─ NK-1受体拮抗剂 (如Orvepitant / Serlopitant)           │
│    └─ CGRP受体拮抗剂 (阻断降钙素基因相关肽介导的气道神经敏化) │
├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ 3. 靶向气道炎症的生物制剂 (下游亚型炎症控制)                 │
│    ├─ 抗IL-5 / IL-5Rα单抗 (嗜酸粒细胞性咳嗽)                 │
│    └─ 抗TSLP / 抗IL-4Rα单抗 (上皮源性警报素通路)             │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

感觉神经离子通道：NaV1.8与TRPV4抑制剂进展

电压门控钠通道NaV1.8：NaV1.8高选择性表达于外周伤害性感觉神经元。正如我们在《NaV1.8非阿片镇痛靶点竞争格局》中所分析的，Vertex开发的suzetrigine（Journavx）在非阿片急性疼痛领域获批上市，证明了阻断外周特异性钠通道的成药可行性。目前已有研究探索将NaV1.8抑制剂用于阻断迷走神经C纤维的动作电位传导，从而发挥镇咳效果。
瞬时受体电位通道（TRPV4 / TRPA1）：TRPV4作为机械敏感和渗透压敏感离子通道，在气道上皮细胞和感觉神经末梢中高度表达。GSK等企业曾推进TRPV4拮抗剂（如GSK2798745）的临床探索，虽然在慢性咳嗽中同样面临疗效波动，但其在特定气道高反应性亚群中仍具探索价值。

神经肽与神经激肽系统：NK-1受体拮抗剂的临床探索

速激肽（如P物质和神经激肽A）在气道神经源性炎症中起关键作用。神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂（如orvepitant、serlopitant）曾用于止吐和抗抑郁，随后被重新定位用于难治性慢性咳嗽与肺纤维化相关咳嗽的临床评估。

前期II期研究表明，中枢与外周双重穿透的NK-1受体拮抗剂能够显著降低难治性咳嗽患者的日间咳嗽频率，目前正在进行更大规模的剂量优化研究。

神经感觉疾病靶点的跨适应症迁移：CGRP与阿片受体偏向激动剂

CGRP通路：降钙素基因相关肽（CGRP）在神经性血管扩张与感觉敏化中扮演核心角色。正如《CGRP偏头痛药物全球竞争格局》中所阐述的，CGRP小分子受体拮抗剂（Gepants类）在神经感觉调控方面建立了成熟的成药范式，部分科研团队正在探索其对气道感觉神经元敏化的调节作用。
外周限制性阿片受体偏向激动剂：通过化学结构修饰，使分子无法跨越血脑屏障，仅在外周迷走神经末梢激活κ-阿片受体（KOR）或μ-阿片受体（MOR），既能阻断外周咳嗽反射传入，又完全杜绝了中枢镇静与成瘾风险。

炎症亚型分流：生物制剂在气道高反应性咳嗽中的定位

对于合并嗜酸粒细胞浸润或过敏性气道炎症的亚型患者，生物靶向制剂展现出确切疗效。我们在《IL-5嗜酸粒细胞炎症竞争格局》中探讨过美泊利珠单抗（mepolizumab）与本瑞利珠单抗（benralizumab）的作用机制，在伴有嗜酸粒细胞性支气管炎的咳嗽患者中，靶向清除嗜酸粒细胞可显著降低咳嗽严重程度。

作用机制类别	关键靶点	代表性药物/在研分子	开发机构	核心作用机制	相对P2X3的差异化优势
电压门控钠通道	NaV1.8	Suzetrigine / 分支在研分子	Vertex / 国内药企	阻断外周感觉神经元动作电位去极化	成药性已获FDA镇痛批准验证，完全不影响味觉系统
神经激肽受体	NK-1	Orvepitant (GW679769)	Nocion / 早期Biotech	阻断P物质介导的气道神经源性炎症与咳嗽中枢投射	兼具中枢与外周调控作用，针对特发性肺纤维化咳嗽
瞬时受体电位	TRPV4	GSK2798745	GSK	阻断渗透压与机械张力诱发的感觉通道开放	针对气道物理刺激引起的阵发性咳嗽
外周阿片受体	外周MOR/KOR	分子早期探索	科研机构 / Biotech	不入脑激活外周神经阿片受体，抑制神经递质释放	具备经典阿片强效镇咳效果，杜绝中枢成瘾与呼吸抑制
嗜酸性炎症通路	IL-5 / IL-5Rα	Mepolizumab / Benralizumab	GSK / AstraZeneca	清除嗜酸粒细胞，消除气道上皮嗜酸性炎症刺激	针对嗜酸粒细胞性气道咳嗽表型，临床终点明确稳定

常见问题解答（FAQ）

截至2026年8月，全球有哪些P2X3受体拮抗剂获批上市、分别在哪些国家？

截至2026年8月，全球仅有默沙东开发的gefapixant（商品名：Lyfnua，45mg片剂）在部分国家和地区获得上市批准。其于2022年1月20日获得日本厚生劳动省（MHLW）批准（全球首批），2022年获瑞士批准，2023年9月15日获得欧盟委员会（EMA）正式上市许可，2023年12月获得英国MHRA批准。但在美国，FDA于2022年1月和2023年12月两次出具完整回应函（CRL），目前美国市场仍无任何P2X3拮抗剂获批。中国国家药监局（NMPA）截至2026年8月亦未见获批公开记录。

GSK为什么终止camlipixant？具体是哪项试验、哪个剂量、哪个终点失败？

根据GSK于2026年7月17日发布的官方公告，终止camlipixant难治性慢性咳嗽开发的直接原因是其关键III期临床试验CALM-2（NCT05600777）在第24周未能达到主要终点。在CALM-2研究中，50mg每日两次（BID）与25mg BID两个剂量组在24周时均未能使24小时咳嗽频率较安慰剂展现出统计学显著性差异。虽然另一项为期12周的III期研究CALM-1（NCT05599191）中50mg BID在第12周达到了主要终点，但25mg剂量在两项研究中均失败，且包括慢性咳嗽日记（CCD）在内的关键次要终点均未达标。GSK据此认定其临床获益无法支持改变现行诊疗方案，果断终止该适应症开发。

中国有哪些P2X3在研药物？恒瑞医药是不是已经退出了？谁的进展最快？

中国目前在研的P2X3管线中，进展最快的处于临床II期阶段。主要在研资产包括：

武汉朗来科技的relicpixant（QR052107B）：国内最早获批临床（2021年6月），其国内II期临床试验（CTR20222727）已完成入组，另在ClinicalTrials.gov登记了针对亚急性咳嗽的II期国际研究（NCT06920836，270例，已完成）。
翰森制药的HS-10383：I期临床展现出长半衰期（35-48小时）与零味觉障碍，支持每日一次口服，正在开展随机双盲II期临床试验（CTR20240165 / NCT06246565）。
北京泰德制药的TCR1672与杭州维坦医药的WT-1108处于早期临床阶段。关于恒瑞医药：恒瑞的HRS-2261在完成多中心II期临床研究（NCT05733533）后，已于2025年1月从公司公开在研管线名录中移除，行业数据库信息显示其项目已停止推进。

FDA两次拒绝gefapixant的根本理由是什么？与欧洲、日本的审批逻辑分歧在哪里？

FDA拒绝批准gefapixant的核心理由是缺乏支持有效性的实质性证据（Lack of substantial evidence of effectiveness），而非安全性问题。虽然两项III期研究（COUGH-1/2）在主要终点上达到了统计学显著性（p < 0.05，相对降幅14%-18%），但FDA审评团队与外部咨询委员会（以12:1投票反对）认为，将其换算为绝对数值时，治疗组相比安慰剂每小时仅仅额外减少了1至2次咳嗽。在入组患者基线咳嗽高达每小时25-30次且伴随>50%味觉障碍的前提下，FDA认定这微弱的频次改善不足以转化为具有实质临床价值的生活质量获益。相比之下，EMA和日本PMDA更侧重于统计学显著性达成与患者群体的未满足需求，因此给予了附带说明的上市许可。

P2X3靶点接连受挫，主因是药物无效还是临床试验设计与终点测量问题？

行业专家与监管共识普遍认为，P2X3并非生物学机制无效，而是受困于临床试验设计与终点测量的特殊复杂性。主要原因包括：

高达50%-60%的安慰剂效应：受试者佩戴音频记录仪产生的心理暗示与疾病自然波动，使安慰剂组产生巨大改善，极大地压缩了药物组的相对获益空间。
时程衰减效应：短期（4-12周）可观察到药理学疗效，但拉长至24周后安慰剂累积效应将微弱优势抹平。
连续声学计数的噪声干扰：目前动态录音设备与算法对复杂日常环境中的咳嗽识别存在误差。
PRO主观感受与客观计数的脱节：微弱的咳嗽频次减少无法在患者主观量表中产生跨越阈值的改善。

对计划开展慢性咳嗽临床试验的药企，有哪些关键的设计建议？

结合跨国药企数亿美元的试错教训，后续开展慢性咳嗽临床试验的药企应当重点落实以下改进：

设置2-4周单盲安慰剂导入期（Run-in Phase），严格清洗并剔除基线自发改善率超过30%的高安慰剂反应受试者。
富集重度受试者，要求24小时平均咳嗽频率大于每小时25次，且阵发性剧烈暴发占比较高。
升级数字化测量工具，将可穿戴声学传感器与胸壁震动/肌电监测相结合，运用AI模型提升咳嗽识别精度。
采用客观频次降幅与主观PRO量表相结合的复合主要终点，确保统计学显著性与临床获益感知同步达成。

参考资源与官方来源

为确保行业研究与决策的严谨性，本文引用的核心数据与监管结论均源自以下官方公告、药品审评档案及同行评议文献：

GSK官方新闻稿（2026-07-17）：GSK provides an update on CALM-1 and CALM-2 phase III trials for camlipixant in refractory chronic cough —— 披露CALM-1与CALM-2双III期试验详细结果，确认50mg BID在CALM-2第24周未达统计学显著性，宣布终止RCC开发。
Merck官方监管公告（2023-12-20）：Merck Provides U.S. Regulatory Update on Gefapixant —— 确认收到FDA关于gefapixant新药申请的第二次完整回应函（CRL），阐明未达实质性有效性证据的审评结论。
欧洲药品管理局（EMA）上市许可档案：Lyfnua (gefapixant) EPAR Public Assessment Report —— 记录gefapixant于2023年9月15日获得欧盟上市许可的法规依据、作用机制及临床评价总结。
拜耳官方公告（2022-02-04）：Bayer will discontinue phase II development candidate eliapixant —— 官方确认基于获益-风险综合评估全线终止eliapixant在全部四个临床适应症的研发工作。
《柳叶刀》（The Lancet 2022; 399: 909-923）：Efficacy and safety of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in refractory chronic cough and unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH-2) —— gefapixant两项关键III期国际多中心随机双盲对照试验的原始临床数据发表。
《美国呼吸与重症医学杂志》（AJRCCM 2025）：Camlipixant in Refractory Chronic Cough: A Phase 2b SOOTHE Trial —— camlipixant在难治性慢性咳嗽中的随机双盲剂量探索IIb期SOOTHE临床研究报告。
翰森制药官方新闻发布（2024-11-11）：HS-10383每日一次口服P2X3受体拮抗剂I期临床结果于APSR公布 —— 披露中国自主研发P2X3拮抗剂HS-10383在健康受试者中展现的长半衰期（35-48h）及零味觉障碍安全性数据。
英国医药学报（The Pharmaceutical Journal 2024）：NICE terminates appraisal of medicine for persistent cough —— 报道英国NICE终止gefapixant国家卫生经济学评估流程及FDA对咳嗽减少绝对频次的再分析结论。
《Lung》期刊（2022年12月在线发表）：A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Phase 2b Trial of P2X3 Receptor Antagonist Sivopixant for RCC/UCC —— 盐野义sivopixant（S-600918）406例IIb期多中心临床试验：4周治疗下300mg组24h咳嗽频率安慰剂调整降幅12.47%，但各剂量均未达统计学显著。
中国医药创新促进会（PhIRDA 2021）：数十亿美元慢性咳嗽市场空缺，P2X3受体拮抗剂前沿综述 —— 梳理难治性慢性咳嗽的流行病学基线、外周神经反射病理生理机制及中国患者群体的临床未满足需求。