脂蛋白(a)降脂药全球竞赛：pelacarsen等三项心血管结局试验合计3.3万人等待揭盲、恒瑞19.7亿美元授权默沙东、舶望siRNA进入诺华全球II期——中国药企在心血管最后一个大靶点上的身位与License-out窗口

全球心血管代谢领域正在屏息等待一个历史性读数。

截至2026年8月17日，人类历史上第一个验证“降低脂蛋白(a)[Lipoprotein(a), Lp(a)]能否真正减少心血管事件”的三期结局试验——诺华与Ionis合作的Lp(a)HORIZON研究（NCT04023552，入组8,323例）尚未揭盲。Ionis在2026年8月7日的第二季度财报电话会上向全球投资者确认，这项关键试验的结果将于2026年下半年读出。中文互联网与部分海外聚合平台上流传的“2026年上半年已读出”属于早前时间表的遗留信息，个别声称“试验已获成功”的网页更与官方披露完全相悖。这项经过两度顺延的试验，正处于揭盲前的临界点。

如果Lp(a)HORIZON结果为阳性，诺华计划在2026年下半年随即向美国FDA递交新药上市申请（NDA），终结全球尚无任何一款Lp(a)靶向药物获批的历史。紧随其后，安进的OCEAN(a)-Outcomes三期试验（NCT05581303，入组7,297例）预计在2026年年底前读出，礼来的ACCLAIM-Lp(a)试验（NCT06292013，实际登记入组17,300例）则锁定了2029年的节点。三项三期结局试验累计入组受试者达到32,920例（约3.3万人）。

跨国药企（MNC）则已在这个尚未获批任何药物的靶点上，累计砸下近100亿美元的真金白银。中国资产在这场全球扫货潮中占据了罕见的高光身位：

1. 口服小分子两笔大单折桂：恒瑞医药于2025年3月将口服Lp(a)抑制剂HRS-5346的大中华区外全球权益授予默沙东，拿下2亿美元首付款与最高17.7亿美元里程碑金额（总额19.7亿美元，首付占比达10.2%），该药随后于2026年2月14日获得中国CDE突破性治疗品种认定；石药集团于2024年10月将临床前AI筛选口服小分子YS2302018授予阿斯利康，交易包含1亿美元首付款与最高19.2亿美元里程碑（总额20.2亿美元）。
2. 国产小核酸三箭齐发进入全球II期：舶望制药自主研发的siRNA药物BW-20829（诺华编号DII235）由诺华申办全球II期临床（NCT07235046），已于2026年1月25日完成首例受试者给药；靖因药业的SRSD216在2026年美国心脏病学会年会（ACC 2026）公布I期数据，单剂最高降幅达94.7%、7个月时降幅仍维持在90%以上，中美多区域II期正在快速入组；赫吉亚生物（中国生物制药体系）的Kylo-11主打“一年一针”超长效定位，其中美II期临床在2025年10月完成中国首例、2026年4月完成美国首例患者入组。
3. 石药自研siRNA低调就位：除授权阿斯利康的口服分子外，石药集团中诺药业自研的Lp(a) siRNA药物SYH2068已在ClinicalTrials.gov登记II期临床（NCT07640217），形成了“口服小分子授权出海+注射siRNA自主推进”的双轨防线。

全球无药获批，MNC却在重注押注；假说验证前夜，中国药企已深度入局。对于国内创新药企的决策层而言，当下最紧迫的议题不是看热闹，而是厘清：Lp(a)为什么值得百亿下注？三条技术路线的真实差距在哪？HORIZON揭盲前后的License-out估值窗口该如何把控？

一、Lp(a)为什么是“心血管最后一个大靶点”：流行病学与现有药物的空白

在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治史上，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是过去三十年被研究得最彻底的致病危险因素。他汀类药物、依折麦布与PCSK9抑制剂构建了坚固的三道防线。然而，在LDL-C被降至极低水平后，临床上依然有大量患者反复发生心肌梗死或卒中。医学界将这种未被满足的需求归结为“残留心血管风险”，而脂蛋白(a)正是残留风险中遗传相关性最强、人群基数最大的独立致病因子。

1.1 结构特殊性与小分子开发的高门槛

Lp(a)颗粒由两部分组成：一个类似于LDL的颗粒核心（包含载脂蛋白B100，即ApoB100），以及一个通过单个二硫键共价连接在ApoB100上的特异性糖蛋白——载脂蛋白(a)[apo(a)]。

apo(a)的氨基酸序列与人体内的纤溶酶原（Plasminogen）具有极高的同源性（同源性达70%至90%），包含多个Kringle IV（KIV）结构域、一个Kringle V（KV）结构域以及一个无活性的蛋白酶样结构域。正是这种特殊的结构赋予了Lp(a)三重致病机制：

• 促动脉粥样硬化：含有ApoB100与大量氧化磷脂（OxPL），易穿透血管内皮被巨噬细胞吞噬，诱发泡沫细胞形成；
• 促炎反应：高浓度的OxPL会激活内皮细胞与单核细胞，加剧血管壁与主动脉瓣膜的慢性炎症；
• 促血栓形成：由于apo(a)结构与纤溶酶原高度相似，会竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，阻碍血栓溶解。

长期以来，针对Lp(a)开发小分子化学药被视为药物化学界的“暗礁”。传统小分子很难在不结合纤溶酶原（避免引起凝血与出血紊乱）的前提下特异性结合apo(a)。直到近年来，研究人员发现apo(a)与ApoB100在肝细胞内组装前，需要通过特定KIV结构域进行初始非共价识别，进而诱发构象改变形成共价二硫键。这为变构阻断apo(a)-ApoB100结合的小分子提供了立足点。

1.2 人群分布广阔与现有疗法的无能为力

与LDL-C水平容易受饮食、运动和代谢状态影响不同，人体的Lp(a)血清浓度在70%至90%的程度上由位于6号染色体上的 LPA 基因严格决定，在儿童早期便达到成年水平，终生保持相对稳定。健康的生活方式干预对降低Lp(a)基本无效。

更严峻的是现有降脂药物的局限：

• 他汀类药物：作为降胆固醇的基石药物，他汀不仅无法降低Lp(a)，多项Meta分析反而显示其可能使血清Lp(a)轻微升高10%至20%；
• 依折麦布：对Lp(a)浓度的影响微乎其微；
• PCSK9单抗/siRNA：虽然能促进LDL受体介导的部分Lp(a)清除，但降幅通常仅在20%至35%之间，无法达到基因流行病学所要求的治疗阈值。

从患病人群来看，全球约有20%的人口（超过14亿人）血清Lp(a)水平达到或超过50 mg/dL（约125 nmol/L）这一公认的心血管高危阈值。《中国血脂管理指南(2023)》与《脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》明确指出，在中国人群中，Lp(a) >30 mg/dL的比例为18.67%，Lp(a) >50 mg/dL的比例为8.41%，指南建议每个成年人一生至少应当检测一次Lp(a)。

根据Ionis的口径，全球确诊心血管疾病且伴随Lp(a)升高的患者超过800万人。面对如此庞大的存量患者，全球市场却处于“零获批特效药”的空白状态。

二、三项心血管结局试验合计3.3万人的大赌局

在心血管药物研发领域，仅有“降低生物标志物”的生化指标（如血脂数值下降）并不足以获得监管机构与医保支付方的完全信任。CETP抑制剂的教训至今历历在目：torcetrapib、dalcetrapib相继失败，2016年礼来evacetrapib的ACCELERATE试验在显著升高HDL-C、降低LDL-C的情况下未能减少心血管事件；2017年默沙东anacetrapib的REVEAL试验虽然取得主要冠心病事件9%的相对风险降低，获益幅度仍不足以支撑商业化推进，整个类别就此谢幕。血脂指标的改善，并不自动兑换成硬终点获益。

因此，Lp(a)赛道的核心命门，始终系于“心血管结局试验（CVOT）”能否给出硬碰硬的阳性证据。

                    【全球三大Lp(a)心血管结局试验时间轴】
  2019-12 启动                      2026 H2 读出 (预计)
    ├── Lp(a)HORIZON (pelacarsen, n=8,323) ──────────────►【关键判决点】
    │
  2022-12 启动                               2026 年底读出 (预计)
    ├── OCEAN(a)-Outcomes (olpasiran, n=7,297) ─────────►【接棒验证】
    │
  2024-03 启动                                              2029 读出 (预计)
    └── ACCLAIM-Lp(a) (lepodisiran, n=17,300) ──────────────────────────►【压轴定局】

2.1 三大三期CVOT横向对比

目前全球共有三款药物跨入了三期心血管结局试验阶段，合计纳入受试者32,920例（按ClinicalTrials.gov官方登记值计算）。三项试验在入组标准、给药周期和终点设定上各有考量。

2.2 pelacarsen顺延两度的背后逻辑与二情景推演

作为赛道的排头兵，pelacarsen的读出时间表经历了两次重要调整：2025年1月31日，诺华与Ionis官方公告将数据预期从2025年顺延至2026年上半年，监管递交相应推至2026年下半年；此后读出窗口再度后移，Ionis在2026年8月7日的Q2财报电话会上确认结果将于2026年下半年公布，若结果阳性，诺华计划随即递交NDA。

部分市场观察人士曾猜测推迟是否暗示了药效不足。然而从临床试验统计学的底层机制来看，心血管结局试验通常采用“事件驱动（Event-driven）”设计，即试验必须累积到预设数量的盲态终点事件（如MACE事件）方可触发揭盲。Ionis在官方公告中明确解释，顺延的核心原因是“盲态心血管事件累积速率低于初始模型假设”。

导致事件累积较慢的客观因素主要在于现代心血管二级预防标准治疗的提升：入组患者普遍接受了高强度他汀类药物、抗血小板药物及血压控制，使得背景人群的基础事件发生率整体下降。从科学严谨性出发，事件累积慢是一个中性特征，不能直接推导为试验必然成功或必然失败。

针对即将揭晓的HORIZON结果，行业决策层必须准备好两套应对预案：

情景一：HORIZON结果呈统计学显著阳性

• 赛道天花板打开：Lp(a)降脂假说在人类中得到金标准验证，全球监管机构将正式承认降Lp(a)作为独立的心血管获益适应症；
• 先发资产价值重估：诺华pelacarsen预计在2027年上半年获批上市，摩根士丹利预测其销售峰值可达15亿美元；而已进入全球开发中后期的siRNA（如olpasiran、SRSD216、Kylo-11）和口服小分子（如HRS-5346）将迎来估值普涨；
• 临床筛查指南重塑：欧美及中国指南有望将Lp(a)检测从“建议一生一次”提升为常规心血管风险必检项，带动诊断试剂与药物处方量的爆发。

情景二：HORIZON结果未达主要终点（阴性）

• 机制质疑与深度假说：孟德尔随机化研究的估算提示，要把Lp(a)降到足够低的水平并长期维持，才能换来与降LDL-C相当量级的心血管获益。pelacarsen的平均降幅约为80%，如果HORIZON因微弱差距未能达标，业界将迅速转向“降幅深度与长效维持”假说；
• 分化利好二代资产：降幅达95%至101%的siRNA药物（olpasiran/lepodisiran/SRSD216）以及可实现日常持续阻断的口服小分子将承接市场叙事，证明“更深、更稳的降幅才能带来终点获益”；
• 跟风管线遭遇清算：缺乏差异化、降幅平庸的同质化注射管线将面临融资与出海通道的双重冻结。

三、三条技术路线的真实差距：ASO、siRNA与口服小分子

从药物化学与成药模态来看，全球Lp(a)研发已经形成了清晰的三代演进格局：第一代反义寡核苷酸（ASO）、第二代小干扰RNA（siRNA）、第三代口服小分子，以及处于探索前沿的体内基因编辑。

3.1 ASO路线：先发者的优势与给药频次短板

诺华与Ionis开发的Pelacarsen（TQJ230）是靶向肝细胞 LPA mRNA的第二代GalNAc偶联反义寡核苷酸。其优势在于开发进度领先全球至少1至2年，积累了最完善的长期安全性数据。

在早期II期临床研究中，pelacarsen 20 mg每周皮下注射组最高可降低Lp(a)达80%，80 mg每月一次给药组中约98%的受试者Lp(a)降至50 mg/dL以下。然而，ASO药物在细胞内的半衰期较siRNA偏短，通常需要每2周至4周注射一次，在慢性病长期依从性方面面临后续siRNA的长效化挑战。

3.2 siRNA路线：深度降幅与半年甚至一年一针

siRNA利用RNA诱导沉默复合体（RISC）催化降解mRNA，具有多重催化循环的特性，因此在降幅深度和体内持久性上显著优于ASO。

1. 安进 Olpasiran (AMG 890)：源自Arrowhead的TRiM平台。发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的OCEAN(a)-DOSE II期研究（NCT04270760，n=281）显示，在第36周时，经安慰剂校正后的Lp(a)降幅分别达到：75 mg Q12W组降97.4%、225 mg Q12W组降101.1%、225 mg Q24W组降100.5%。《JACC》2024年发表的停药后随访研究进一步表明，在停止给药后近半年，高剂量组仍维持>75%的降幅，展现出极强的药效持久性。
2. 礼来 Lepodisiran (LY3819469)：源自2020年与Dicerna的合作。在ALPACA II期试验中，400 mg单次给药可使Lp(a)降低约94%，药效维持时间超过一年。
3. Silence Zerlasiran (SLN360)：ALPACAR-360 II期试验（NCT05537571，n=178）显示，36周时间平均降幅在300 mg Q16W、300 mg Q24W和450 mg Q24W组分别达到82.8%、81.3%和85.6%，最大中位降幅达90%以上。

3.3 口服小分子：慢病顺应性与联合用药的破局者

尽管siRNA将注射间隔拉长至数月，但在心血管慢病领域，口服给药依然拥有无法替代的患者便利性、运输存储优势以及成本空间。

礼来的Muvalaplin（LY3473329）是全球首个进入临床的口服小分子Lp(a)抑制剂，通过特异性结合apo(a)的KIV-7/8结构域，从物理构象上阻断apo(a)与ApoB100的结合。在KRAKEN II期研究（NCT05563246，n=233）中，每日一次给药12周后：

• 采用完整Lp(a)颗粒检测法，10 mg、60 mg和240 mg剂量组的安慰剂校正降幅分别为47.6%、81.7%和85.8%，最高剂量组96.7%的患者Lp(a)降至125 nmol/L以下；
• 采用传统apo(a)检测法，对应降幅分别为40.4%、70.0%和68.9%。

在跨药对比数据时必须注意：muvalaplin的作用机制是阻断颗粒组装，未结合的游离apo(a)仍会在循环中残留并随尿液排出，因此不同检测方法测出的降幅存在统计口径差异。

口服小分子最大的战略价值还在于“全口服联合方案”。阿斯利康在引入石药集团YS2302018时明确指出，计划将其与自研的口服PCSK9抑制剂AZD0780进行联合开发，探索“一片药同时攻克LDL-C与Lp(a)”的全新慢病治疗范式。

四、ctgov全量试验扫描：Lp(a)赛道的拥挤度与新启动潮

为了定量评估Lp(a)研发在全球临床试验中的活跃度，我们对本地ClinicalTrials.gov全量数据集（快照日期2026-07-25，涵盖595,630项登记研究）进行了结构化清洗与穿透检索。

以Lp(a)、lipoprotein(a)及各核心候选药名为检索词，经NCT去重后，共检索到Lp(a)相关的干预性临床试验78项（包含以Lp(a)为核心评价终点的扩展研究）。

从试验启动年份分布来看，Lp(a)领域呈现出鲜明的“爆发式前移”特征：

           【Lp(a) 相关干预性临床试验新启动年份趋势 (ctgov口径)】
  试验数 (项)
    14 ┼                                                13
    12 ┼                                         10
    10 ┼                                  8               9 (截至2026-07)
     8 ┼
     6 ┼                           4
     4 ┼                    3
     2 ┼      1
     0 ┴─────┴──────┴──────┴──────┴──────┴──────┴──────┴──────┴──────►
           2019   2020   2021   2022   2023   2024   2025   2026 H1

在2019至2023年的五年间，全球新启动的Lp(a)干预性试验合计仅18项；而在2024年、2025年以及2026年前7个月，新启动试验分别达到10项、13项和9项，三年半内启动了32项试验。这种临床资源的加速倾斜，直接反映了全球药企试图在HORIZON揭盲前完成管线落子和临床占位的博弈心态。

从候选药在ctgov的试验分布来看：

• Pelacarsen（含TQJ230登记项）：12项干预性研究；
• Olpasiran：8项干预性研究；
• Lepodisiran：3项干预性研究；
• Zerlasiran (SLN360)：2项干预性研究；
• 中国主体申办或关联试验：共占据8项，包括赫吉亚/甘宝利（Kylo-11，2项）、恒瑞/山东盛迪（HRS-5346，2项）、靖因药业（SRSD216，1项）、石药中诺（SYH2068，1项）、苏州Bisirna Therapeutics自研siRNA BSA204（I期登记1项，NCT07551505，尚未启动招募）以及诺华申办的舶望资产DII235（1项）。

五、近百亿美元交易史：MNC在未验证靶点上的定价逻辑

回溯过去十年的BD交易记录，跨国制药巨头在Lp(a)这一尚无商业化先例的靶点上，展现了罕见的容忍度与激进的买力。

从交易结构演变可以看出三个核心特征：

1. 总额门槛大幅抬升：2016年安进引进Arrowhead资产时，总额上限仅为6.17亿美元；而到了2024至2025年，无论是石药的YS2302018（20.2亿美元）还是恒瑞的HRS-5346（19.7亿美元），单项交易的总对价均已越过20亿美元关口；
2. 中国资产首付比率走高：早年小核酸交易的首付款比例通常在5%至8%区间。恒瑞与默沙东的交易中，2亿美元现金首付款占总额比重高达10.2%，充分体现了MNC对具有突破性机制的口服降Lp(a)资产的渴求；
3. 平台级复购频现：舶望制药与诺华的合作更是体现了平台溢价。双方在2024年1月达成首期多元RNAi合作（包含Lp(a)资产BW-20829，首付1.85亿美元、总额约42亿美元），随后在2025年9月再度签署总潜在价值高达52亿美元的新战略合作，将心血管RNAi管线深度绑定。

关于整体创新药出海大盘的交易结构与宏观分布，可参考我们在2026上半年中国创新药BD复盘中的系统分析。

六、中国资产全档案：身位、数据与商业化路径拆解

在Lp(a)这条赛道上，中国药企并非简单的跟随者，而是通过“差异化长效机制”和“口服小分子突破”直接卡位在全球第一与第二梯队的头部阵营。

                    【中国五大Lp(a)核心在研资产全景图】
  ┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
  │ 口服小分子路线                                              │
  │  ├── 恒瑞医药 HRS-5346 (中国II期 / 默沙东全球推进 / CDE BTD) │
  │  └── 石药集团 YS2302018 (临床前 / 阿斯利康全球联合开发)      │
  ├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
  │ 注射型 siRNA 路线                                           │
  │  ├── 舶望制药 BW-20829 / DII235 (诺华全球II期进行中)        │
  │  ├── 靖因药业 SRSD216 (ACC 2026公布I期 / 中美多区域II期)    │
  │  ├── 赫吉亚生物 Kylo-11 (主打一年一针 / 中美同步II期)        │
  │  └── 石药集团 SYH2068 (自主推进 / ctgov已登记Ph2)           │
  └─────────────────────────────────────────────────────────────┘

6.1 舶望制药 BW-20829 (诺华编号 DII235)

舶望制药自主构建了RADS（RNAi Delivery System）递送技术平台。BW-20829是其靶向 LPA mRNA的GalNAc偶联siRNA药物。

• 推进进展：2024年1月授予诺华大中华区以外的全球独占权益；诺华作为申办方发起了全球II期临床研究（NCT07235046），试验于2025年12月2日正式启动，并于2026年1月25日完成全球首例患者给药，触发了相应的里程碑付款；
• 平台协同：BW-20829是舶望第6个跨入全球临床中期开发阶段的资产，与其在肝脏靶向领域的其他项目（如关于乙肝功能性治愈资产的讨论，详见乙肝功能性治愈的中国身位与License-out窗口）形成了显著的化学修饰与工艺协同效应。

6.2 靖因药业 SRSD216

靖因药业（Sirius Therapeutics）是一家专注于心血管与代谢领域小核酸药物开发的创新药企，累计融资近1.5亿美元。

• I期临床数据（ACC 2026）：在单中心单次递增剂量试验（n=24，Lp(a) ≥75 nmol/L）中，100 mg、300 mg和600 mg单次给药组的中位最大降幅分别达到87.2%、94.5%和94.7%（安慰剂组为-0.1%）；
• 药效持久性：随访至第7个月时，300 mg与600 mg剂量组的降幅依然稳定在90%以上，且未观察到治疗相关的严重不良事件（SAE）；
• 临床进度：国际多中心II期试验（NCT07172646）于2025年12月完成首例给药，公司预计将于2026年下半年读出中期临床数据。靖因在心血管领域的布局还包括FXI小核酸抑制剂SRSD107，相关赛道背景可参阅FXI/XIa抑制剂竞争格局。

6.3 赫吉亚生物 Kylo-11

赫吉亚生物（中国生物制药公告口径关联企业）开发的Kylo-11基于其专有的MVIP双偶联递送平台，直接将差异化定位锚定在“超长效”上。

• 临床数据：完成的I期试验（NCT06363851，n=71）数据显示，低剂量单次注射即可降低Lp(a)超过90%，且降幅预计可维持一年以上，公司据此将其定位为“全球首个一年一针的超长效siRNA药物”；
• 国际多中心II期：II期试验（NCT07327840，代号Kylo-11-II-C01）采用双盲随机安慰剂对照设计，主要终点为第8至26周的Lp(a)降幅。中国中心由北京大学第一医院牵头并于2025年10月31日完成首例给药，美国中心则于2026年4月10日顺利完成首例患者入组。

6.4 恒瑞医药 HRS-5346

恒瑞医药由其子公司山东盛迪医药开发的HRS-5346，是中国首个进入临床阶段的口服小分子Lp(a)抑制剂。

• 机制与数据说明：该药的作用机制是通过非共价结合特异性阻断apo(a)与ApoB100的组装。需要客观指出的是，截至目前恒瑞与默沙东尚未公布该药I期或II期的具体降幅百分比数字，官方仅披露其“可有效降低血清Lp(a)水平且安全性良好”；
• 监管与交易：2025年3月以19.7亿美元总金额授权默沙东（恒瑞保留大中华区权益），2026年2月14日获中国CDE纳入突破性治疗品种名单，用于治疗血脂异常/Lp(a)水平升高。

6.5 石药集团 YS2302018 与 SYH2068

石药集团在Lp(a)领域采取了罕见的“小分子出海+小核酸自研”双保险策略：

• YS2302018：基于AI辅助药物设计平台发现的口服小分子，在临床前阶段即以20.2亿美元总金额授权给阿斯利康，阿斯利康正推动其与口服PCSK9抑制剂AZD0780的复方联合研究；
• SYH2068：石药集团中诺药业自主研发的siRNA注射剂，目前已在ClinicalTrials.gov登记进入II期临床（NCT07640217），为国内少数同时掌握口服小分子与长效siRNA自主产权的大型药企。

关于小核酸技术平台的整体出海与早期管线布局，读者亦可交叉参考2026年Q1小核酸药物出海全景及ATTR心肌病竞争格局。

七、对中国药企的决策启示：揭盲前后的License-out窗口与立项分化

随着Lp(a)HORIZON结果读出进入倒计时，围绕Lp(a)靶点的BD谈判、管线立项与商业化规划正迎来一个极窄的战略时间窗。

7.1 持有在研资产者的BD窗口测算

对于手中持有处于临床I期或II期早期Lp(a)资产的国内企业，我们建议在商业拓展上采取“抢先锁定”策略：

• 揭盲前的估值确定性：在HORIZON公布前，整个赛道处于“未被证伪的巨大预期”之中，MNC出于管线防守和战略卡位意愿，愿意支付高额对价（如恒瑞与石药的案例）。此时达成交易，能够把结局试验未知的二元风险转移给受让方；
• 揭盲后的分化风险：若HORIZON阳性，MNC买方门槛将大幅提高，只会为具有绝对数据优势（如降幅显著更深、给药间隔显著更长）的资产买单，普通跟随资产的议价空间反而会被压缩；若HORIZON意外阴性，整个赛道的交易节奏短期内将遭遇骤冻。

7.2 新立项者的差异化空位

从立项角度审视，每半年注射一次的常规GalNAc-siRNA赛道已经极度拥挤。诺华、安进、礼来三大巨头已筑起三期临床壁垒，国内舶望、靖因、赫吉亚亦已进入II期。

我们认为，当前仍具立项价值的空白点仅剩两个方向：

1. 口服小分子化：紧随礼来muvalaplin与恒瑞HRS-5346之后，探索更高生物利用度、更强结合亲和力的口服分子，或直接开发与口服PCSK9/口服他汀的固定剂量复方制剂（FDC）；
2. 超越半年的超长效技术：如赫吉亚主打的一年一次给药，或探索体内基因编辑（如Verve的LPA编辑疗法），以“一次给药、终身控制”彻底解决心血管慢病患者的用药依从性痛点。

7.3 商业化权益结构的取舍

从交易结构来看，恒瑞与石药展现了两种截然不同的出海哲学：

• 恒瑞模式（保留大中华区）：将欧美成熟市场的商业化重任交由具备心血管强大销售网络的MNC（默沙东），同时牢牢握住中国本土市场的主导权。考虑到中国拥有近亿潜在高Lp(a)人群，保留本土权益能在未来享受国内集采与医保放量的长期红利；
• 石药模式（全球权益完全转让）：在临床前早期即以高额首付款将全球权益出让给阿斯利康，由MNC全额承担后续庞大的国际多中心临床与三期结局试验成本，实现了研发风险的最大化出表。

两种模式并无绝对优劣，取决于企业自身的现金流状况、海外临床开发能力以及对该靶点二元风险的承受底线。

八、常见问题解答（FAQ）

截至2026年8月，全球有获批的Lp(a)降脂药吗？最快什么时候能上市？

截至2026年8月，全球尚无任何一款专门靶向降低Lp(a)的药物获得监管机构批准上市。目前进度最快的是诺华与Ionis开发的Pelacarsen，其三期心血管结局试验Lp(a)HORIZON预计于2026年下半年揭盲。若试验结果为阳性，诺华计划于2026年下半年向FDA递交新药上市申请（NDA），最快有望在2027年上半年获得批准并推向临床应用。

pelacarsen的三期结果到底什么时候公布？为什么一再推迟？

根据Ionis于2026年8月7日公布的2026年Q2财报电话会实录，官方确认Lp(a)HORIZON结果预计在2026年下半年公布。该试验最初预计2025年读出，随后顺延至2026年上半年，最终调整为2026年下半年。推迟的原因并非安全性问题或已知疗效不足，而是因为这是一项由心血管事件驱动的试验，受试者在标准降脂和心血管治疗下，盲态心血管事件（如心梗、卒中、心血管死亡）的实际发生速率低于最初的统计预测模型，需要更长的随访时间以累积足够的事件数。

olpasiran、lepodisiran与muvalaplin降低Lp(a)的幅度分别有多大？给药频率有何不同？

在已公布的II期临床试验中：

• Olpasiran (siRNA)：每12周或24周注射一次，第36周安慰剂校正降幅达97.4%至101.1%，75 mg及以上剂量组98%以上受试者Lp(a)降至125 nmol/L以下；
• Lepodisiran (siRNA)：每24周注射一次，单剂最高降幅达94%，单次给药的药效维持时间超过一年；
• Muvalaplin (口服小分子)：每日口服一次，在12周时完整Lp(a)颗粒检测法下的降幅最高达85.8%（传统apo(a)检测法降幅约为68.9%）。

恒瑞HRS-5346卖给默沙东的交易条款是什么？目前进展到哪一步？

2025年3月，恒瑞医药与默沙东达成独家许可协议，将口服Lp(a)抑制剂HRS-5346在大中华区以外的全球开发、生产和商业化权益授予默沙东。交易包含2亿美元的首付款以及最高不超过17.7亿美元的开发、监管和销售里程碑付款（总交易额最高19.7亿美元），此外恒瑞还将获得基于净销售额的分级特许权使用费。HRS-5346目前正在中国开展II期临床，并于2026年2月14日获得了中国CDE的突破性治疗品种认定。

石药集团授权给阿斯利康的YS2302018和自研的SYH2068是什么关系？

YS2302018与SYH2068是石药集团在Lp(a)靶点上独立布局的两条不同技术路线管线：

• YS2302018：是一款由AI驱动平台筛选的口服小分子Lp(a)抑制剂，石药于2024年10月将其全球权益授予阿斯利康（1亿美元首付款+最高19.2亿美元里程碑，总额20.2亿美元），阿斯利康正推进其与口服PCSK9抑制剂AZD0780的联合用药；
• SYH2068：是石药集团中诺药业自主研发的GalNAc偶联siRNA注射剂，目前由石药独立推进，已在ClinicalTrials.gov登记开展临床II期研究（NCT07640217）。

舶望DII235、靖因SRSD216与赫吉亚Kylo-11三款国产siRNA有什么差异化特点？

三款国产siRNA均已进入全球临床II期，但商业化和临床定位各具特色：

• 舶望 BW-20829 (DII235)：由诺华主导全球II期开发，2026年1月完成全球首例患者给药，可直接调用诺华遍布全球的心血管临床开发资源；
• 靖因 SRSD216：在ACC 2026公布了优异的I期数据（单剂最高降幅94.7%，7个月维持90%以上），中美多中心II期稳步推进，预计2026年下半年读出中期数据；
• 赫吉亚 Kylo-11：主打“一年一针”的超长效维持定位，I期显示疗效可维持一年以上，中美多中心II期已分别于2025年10月（中国）和2026年4月（美国）完成首例入组。

Lp(a)降脂药的全球市场规模有多大？专业机构如何预测？

摩根士丹利（Morgan Stanley）预测，仅Pelacarsen的年销售峰值即可达15亿美元，Olpasiran的销售峰值预计将达到21亿美元。综合行业分析机构测算，若心血管结局试验证明降Lp(a)能显著降低心血管死亡与心梗风险，到2033年全球Lp(a)靶向药物市场规模有望突破85亿美元。在中国市场，随着检测普及与创新药上市，市场规模预计将从2032年的约10亿美元快速扩容至2040年的51亿美元以上。

如果pelacarsen的三期结局试验失败，这个赛道还值得中国药企投入吗？

若pelacarsen试验未达主要终点，赛道短期内会面临预期调整，但并不意味着靶点的终结。孟德尔随机化和流行病学证据表明，Lp(a)致病机制高度确凿。如果pelacarsen（约80%降幅）失败，科学界大概率会归因于“降幅深度不足”或“干预时间窗口不足”。这将反而强化二代降幅达95%至101%的siRNA药物以及更长效、更具患者依从性的口服小分子的立项逻辑。对于中国药企而言，拥有差异化深降幅或口服便利性的优质资产依然具备长期的战略价值。

九、参考来源与引证说明

1. 恒瑞医药官方新闻稿 (2025-03-25): 《恒瑞医药与默沙东就Lp(a)抑制剂HRS-5346签订独家许可协议》，载恒瑞医药官网 hengrui.com/media/detail-743.html。
2. 恒瑞医药官方新闻稿 (2026-02-14): 《恒瑞医药HRS-5346被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗品种》，载恒瑞医药官网 hengrui.com/media/detail-915.html。
3. 默沙东中国官方新闻 (2025-03-25): 《默沙东与恒瑞医药就口服脂蛋白(a)抑制剂HRS-5346达成独家许可协议》，载默沙东中国官网 msdchina.com.cn。
4. 阿斯利康中国官方新闻稿 (2024-10-07): 《阿斯利康与石药集团就创新小分子口服脂蛋白(a)抑制剂YS2302018达成独家许可协议》，内部审批号CN-144859，载阿斯利康中国官网 astrazeneca.com。
5. Argo Biopharma (舶望制药) / PR Newswire (2026-01-25): Argo Biopharma Announces First Patient Dosed in Global Phase 2b Trial of siRNA Therapeutic BW-20829 (DII235) in Patients with Elevated Lp(a), prnewswire.com。
6. 舶望制药官方新闻 (2024-01-31): 《舶望制药与诺华就多款RNAi药物达成全球许可及合作协议》，载舶望制药官网 argobiopharma.com/cn/news/105.html。
7. 靖因药业官方公告 (2026-03-31): 《靖因药业在ACC 2026年会公布靶向Lp(a)小核酸药物SRSD216积极I期临床数据》，载靖因药业官网 siriusrna.com。
8. 国际循环学术报道 (2026-04): 《李勇教授点评ACC 2026：SRSD216 I期临床数据与靶向Lp(a)降脂前景》，载国际循环网 icirculation.com。
9. 证券时报 / 中国生物制药公告 (2026-04-10): 《中国生物制药：超长效Lp(a) siRNA药物Kylo-11临床II期完成美国首例患者入组》，载证券时报网 stcn.com/article/detail/3739024.html。
10. 赫吉亚生物官方公告 (2025-10-31): 《赫吉亚生物超长效siRNA药物Kylo-11完成国际多中心临床II期首例受试者给药》，载赫吉亚生物官网 hygieiapharma.com。
11. Ionis Pharmaceuticals 官方投资者公告 (2025-01-31): Novartis updates timing of Phase 3 pelacarsen Lp(a)HORIZON data, 载Ionis IR官网 ir.ionis.com。
12. The Motley Fool (2026-08-07): Ionis Pharmaceuticals (IONS) Q2 2026 Earnings Call Transcript (确认管理层口径：Lp(a)HORIZON结果预计于2026年下半年读出)，载 fool.com。
13. 台湾 Drugnews 事实核查 (2026-07-19): 《Pelacarsen's HORIZON Test: Global Cardiovascular Trial Status Update》，核实截至该日试验仍在盲态进行中，载 drugnews.com.tw。
14. Amgen 官方新闻稿 / NEJM (2022-11): Amgen Presents Positive Phase 2 Data for Olpasiran (AMG 890) at AHA and Published in The New England Journal of Medicine, 载 prnewswire.com。
15. Journal of the American College of Cardiology (JACC, 2024): Off-Treatment Effects of Olpasiran on Lipoprotein(a) Concentrations: The OCEAN(a)-DOSE Trial Extension, DOI: 10.1016/j.jacc.2024.05.058。
16. Eli Lilly IR / JAMA (2023-11/2024): Lilly's Phase 2 KRAKEN Study Demonstrates Significant Lipoprotein(a) Reduction with Muvalaplin in Adults with High Cardiovascular Risk, 载 lilly.com。
17. Silence Therapeutics 官方公告 (2024): Silence Therapeutics Announces Positive Topline 48-Week Data from Phase 2 Study of Zerlasiran in Patients with Elevated Lipoprotein(a), 载 silence-therapeutics.com。
18. ClinicalTrials.gov 官方注册信息库:
    • NCT04023552 (Lp(a)HORIZON / pelacarsen Phase 3)
    • NCT05581303 (OCEAN(a)-Outcomes / olpasiran Phase 3)
    • NCT06292013 (ACCLAIM-Lp(a) / lepodisiran Phase 3)
    • NCT05563246 (KRAKEN / muvalaplin Phase 2)
    • NCT05537571 (ALPACAR-360 / zerlasiran Phase 2)
    • NCT07235046 (DII235 / BW-20829 Phase 2b)
    • NCT07172646 (SRSD216 Phase 1/2)
    • NCT06363851 & NCT07327840 (Kylo-11 Phase 1 & 2)
    • NCT07640217 (SYH2068 Phase 2)
19. 国家卫生健康委 / 《中国血脂管理指南(2023)》: 明确Lp(a)升高为心血管疾病独立危险因素，建议成年人一生至少检测一次血脂及Lp(a)。

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