TIGIT 抑制剂全军覆没：从 tiragolumab、vibostolimab、domvanalimab 到 belrestotug（2026-07 终止）接连折戟后，谁还在跑——rilvegostomig（AZ ARTEMIDE）、ociperlimab（百济）、TQB2618（正大天晴）的'逆墓地'立项与出海判断

对于正在评估肿瘤免疫管线的生物制药 BD 和立项团队而言，TIGIT（T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域）靶点在过去的数年里经历了一场从“备受期待的下一个 PD-1 级别超级检查点”到“跨国大厂集体清仓”的剧烈转折。随着 2026 年 7 月葛兰素史克（GSK）与 iTeos 终止其重磅单抗 belrestotug 的全部联合开发项目，纯抗 TIGIT 单抗在关键 III 期临床阶段已几乎损失殆尽。那么，TIGIT 靶点真的进入了“靶点墓地”吗？在这一片沉寂中，为什么只有阿斯利康的 PD-1/TIGIT 双特异性抗体 rilvegostomig 仍在强力推进多项注册性 III 期临床？中国 Biotech 手中的 TIGIT 资产（如百济神州的 ociperlimab、正大天晴的 TQB2618、百奥泰的 BAT6005）应当继续跟进还是果断调配资源？未来的出海交易结构又该如何微调？

对于这些关键的立项与 BD 抉择，我们的基本研判如下：

纯抗 TIGIT 单抗联合 PD-(L)1 的治疗逻辑已被反复证伪，大厂在非小细胞肺癌（NSCLC）一线高表达人群中的败退是系统性的，不建议中国药企继续盲目跟投 me-too 单抗。然而，TIGIT 靶点的免疫学机制依然成立，真正的突围窗口存在于：(1) 通过双特异性/多特异性抗体（如 PD-1/TIGIT 双抗）利用同侧桥接（cis-binding）效应，选择性激活肿瘤浸润的 T 细胞与 NK 细胞；(2) 探索非肺癌、高度依赖 Treg 耗竭的特殊实体瘤；(3) 在 BD 估值上按“墓地靶点”进行折价，设计更偏向后期里程碑或反向授权的交易结构。

1. 全球 TIGIT 抑制剂失败链时间轴复盘

解析 TIGIT 格局的首要工作是厘清大厂是如何在这条赛道上接连受挫的。这是一条由数十亿美元预付款和十余个关键 III 期研究所构筑的失败长链：

graph TD
    A[TIGIT 单抗 + PD-L1 组合] --> B[SKYSCRAPER-02 小细胞肺癌失败 2022]
    B --> C[SKYSCRAPER-01 一线NSCLC PFS阴性 2022 / OS阴性 2024-11]
    C --> D[默沙东 vibostolimab 关键研究相继砍线 2024]
    D --> E[STAR-121 domvanalimab 因无效终止 2026-04]
    E --> F[belrestotug 联合dostarlimab程序终止 2026-07]
    F --> G[纯单抗路线全军覆没]

1.1 罗氏 SKYSCRAPER 计划的倒塌与 OS 终局

作为赛道的开拓者，罗氏（Roche）围绕其 TIGIT 单抗 tiragolumab 开展了庞大的“摩天大楼”（SKYSCRAPER）计划。然而，挫折接踵而至：

SKYSCRAPER-02（广泛期小细胞肺癌，ES-SCLC）：2022 年率先宣布未达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点。
SKYSCRAPER-06（一线非鳞状 NSCLC）：2024 年 7 月，由于 tiragolumab 联合阿替利珠单抗（atezolizumab）加化疗方案在疗效上逊于帕博利珠单抗联合化疗对照组（PFS 和 OS 的风险比 HR 均大于 1），且伴随毒性增加，罗氏果断终止了该试验。
SKYSCRAPER-01（一线 PD-L1 高表达晚期 NSCLC）：作为整个赛道的风向标，该随机、双盲 III 期研究（NCT04294810）入组了 534 例患者。在经历 2022 年 PFS 阴性（中位 PFS 5.4 个月 vs 4.8 个月）的打击后，行业仍对 OS 抱有希望。然而，2024 年 11 月 26 日罗氏官方宣布，该试验的最终 OS 分析仍呈阴性（未达到统计学显著性差异）。在 2025 年的学术会议上公布的具体数据显示，加用 TIGIT 单抗仅带来了极为有限的中位生存期微调，无法跨越显著性门槛。

1.2 默沙东与吉利德的临床刹车

紧随罗氏之后，其他跨国药企也遭遇了类似的结局：

默沙东（MSD）的 vibostolimab：默沙东原本寄希望于开发 pembrolizumab/vibostolimab 的固定比例共制剂（MK-7684A）。然而，由于在多项二线及一线 NSCLC 研究中频繁出现安全毒性（如严重皮疹和免疫相关不良反应）且无额外疗效获益，默沙东在 2024 年陆续撤回或砍掉了包括 KeyVibe-008、KeyVibe-003 在内的多项关键 III 期管线，退出了纯单抗竞争。
吉利德/Arcus 的 domvanalimab：其核心资产 domvanalimab 是一款无 Fc 段效应的 TIGIT 单抗（旨在避免杀伤 T 细胞）。2026 年 4 月 21 日，大鹏制药（Taiho）及吉利德官方通报，其一线转移性 NSCLC 的关键 III 期研究 STAR-121（评估 domvanalimab + zimberelimab + 化疗，NCT05507424）由于无效率偏高，整个开发程序宣告终止。

1.3 2026 年 7 月：belrestotug 的终局

最致命的重击来自葛兰素史克（GSK）和 iTeos 的 belrestotug（EOS-448）。2026 年 7 月 21 日，GSK 官方宣布全面终止 belrestotug 联合 PD-1 单抗 dostarlimab 的研发项目。此前在一线 PD-L1 高表达的 NSCLC 患者中开展的 III 期临床研究 GALAXIES Lung-301（NCT06472076）已停止患者入组。导致这一决定的主要原因是近期读出的 II 期数据不尽人意：高剂量组虽然展现出一定的 ORR 获益，但伴随了极其严重的 3 级以上免疫毒性；而降低剂量后，疗效又难以拉开与 dostarlimab 单药的差距。这场发生在 2026 年中旬的变故，给全球“TIGIT 单抗 + PD-1”路线画上了休止符。

2. 失败原因深剖：为什么“单抗联用”在肺癌中频频折戟？

理解 TIGIT 单抗失败的本质，是重新寻找靶点立项机会的前提。业界目前的共识指向以下两个底层原因：

2.1 机制缺陷：抗体竞争与 Treg 细胞的双刃剑效应

TIGIT 信号通路与 CD226（激活受体）、DNAM-1 等分子共享相同的配体 PVR（CD155）和 PVRL2（CD112）。TIGIT 拥有远高于 CD226 的结合亲和力，从而在肿瘤微环境中对活化信号产生负反馈。在设计抗体药物时，纯单抗往往需要在保留杀伤 Treg（免疫抑制性细胞）的功能与避免误伤 CD8+ T 细胞（杀伤性细胞）之间做艰难的平衡：

有 Fc 段效应的抗体（如 tiragolumab、belrestotug）：理论上能通过 ADCC（抗体依赖的细胞毒性）效应清除表达 TIGIT 的 Treg。然而，在临床实际中，由于 CD8+ T 细胞在活化后同样表达高水平的 TIGIT，这类抗体在清除 Treg 的同时，也很可能杀伤了处于战斗状态的 CD8+ T 细胞，导致总体抗肿瘤疗效被冲抵。
无 Fc 段效应的抗体（如 domvanalimab）：虽然避免了杀伤 CD8+ T 细胞，但却无法通过破坏 Treg 细胞来解除肿瘤微环境的免疫抑制，最终疗效沦为仅比 PD-1 单药好一点点的“me-too”药物，难以越过优效性检验。

2.2 肺癌一线入组设计的红海天花板

罗氏、默沙东和 GSK 的 III 期研究几乎全部押注在“一线 PD-L1 高表达 NSCLC”这一黄金适应症上。在这个赛道中，帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）或阿替利珠单抗的单药疗效已经将生存期上限拉得极高（中位 OS 往往超过 20-26 个月）。TIGIT 单抗需要在不显著增加毒性的情况下，在这个高基线基础上实现 PFS 和 OS 的统计学双重跨越。一旦加用抗体带来了 3 级不良事件（如心肌炎、免疫性结肠炎、皮疹）的增加，患者的频繁停药就会直接侵蚀中位生存期获益，导致统计学检验折戟。

3. 幸存者画像：阿斯利康 rilvegostomig 的设计差异与临床进度

在 TIGIT 单抗几乎全军覆没的背景下，阿斯利康（AstraZeneca）的 rilvegostomig（研发代号：AZD2936） 却成为了这条赛道上的独特幸存者。

graph LR
    A[rilvegostomig 单个分子] --> B[结合 PD-1 表位]
    A --> C[结合 TIGIT 表位]
    B & C --> D[同侧桥接 cis-binding]
    D --> E[特异性富集于 PD-1+TIGIT+ 双阳性肿瘤浸润 T 细胞]
    E --> F[避免对周围正常 NK 细胞/CD8+ T细胞的非特异性ADCC杀伤]

3.1 双特异性抗体对 cis-binding 的巧妙利用

Rilvegostomig 是一款精心设计的 PD-1/TIGIT 双特异性抗体。阿斯利康的开发逻辑与单抗联用有着本质的不同：

空间同侧桥接（cis-binding）：该双抗能够特异性地同时结合在同一个 T 细胞膜表面表达的 PD-1 和 TIGIT 分子。由于双靶点同时结合的超亲和力（avidity），该药会优先且特异性地富集在肿瘤微环境里最关键的 PD-1+ TIGIT+ 双阳性耗竭性 T 细胞表面。
避免非特异性外周耗竭：这种设计使得药物不易在外周血中对表达单靶点 TIGIT 的 NK 细胞或幼稚 CD8+ T 细胞产生非特异性杀伤，显著降低了脱肿瘤毒性（off-tumor toxicity），提高了安全窗。

3.2 ARTEMIDE 注册性 III 期临床试验进度核验

根据对 ClinicalTrials.gov 数据的实时追踪，阿斯利康目前正在强力推进两项针对 rilvegostomig 的关键注册性 III 期研究，且均在持续入组中：

ARTEMIDE-Lung02（NCT06692738）：评估 rilvegostomig 联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗，用于一线转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），计划入组约 880 例患者，主要完成日约在 2029 年初。
ARTEMIDE-Lung03（D702FC00001 / NCT06627647）：评估 rilvegostomig 联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗，在一线局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。该研究计划全球入组约 1,160 例患者，主要终点为 PFS 和 OS，预计主要完成日期为 2030 年 11 月 18 日（数据截至 2026-06-01 官方试验信息更新）。

阿斯利康的开发节奏表明，行业巨头并未放弃 TIGIT 的靶点通路，但单抗联用制剂已被完全唾弃，后续竞争已完全升维至双抗/多抗平台。

4. 中国 TIGIT 管线资产的“逆墓地”立项与跟投策略

基于对 ClinicalTrials.gov 公开登记数据的聚合检索，我们在全球临床试验记录中，筛选并核验了 184 项 与 TIGIT 相关的介入性研究。其中，中国药企在这一赛道上的管线分布及战略定位呈现出显著的分化：

4.1 中国主要 TIGIT 资产现状与试验统计

在已登记的 184 项 TIGIT 相关试验中，中国申办方主导的试验占比突出，主要资产包括：

百济神州 ociperlimab（BGB-A1217）：登记临床试验达 10 项。作为一款具有完整 Fc 段效应的人源化 TIGIT 单抗，百济神州曾围绕其与替雷利珠单抗（tislelizumab）开展了多项全球联用研究，并在 2021 年底将海外权益以 option 形式授给诺华（Novartis）。然而，2023 年其关键 III 期 AdvanTIG-302（ociperlimab + 替雷利珠单抗对比帕博利珠单抗，一线 PD-L1 阳性 NSCLC）因独立数据监察委员会判定"难以实现 OS 优效"而宣告失败，百济神州随后已实质性地终止了 ociperlimab 的继续推进。换句话说，这款曾被视为中国 TIGIT"领头羊"的资产也已倒下——它属于"墓地"而非"逆墓地"。
正大天晴 TQB2618：登记临床试验达 10 项。目前主要在一线晚期非鳞状/鳞状 NSCLC 以及局限期小细胞肺癌中，探索 TQB2618 与其 PD-L1 单抗依托司妥单抗（benmelstobart）及小分子激酶抑制剂安罗替尼的“三联方案”。
百奥泰 BAT6005：目前处于 Phase I/II 期阶段，探索在重度经治实体瘤患者中的安全性及有效性。

4.2 跟不跟？中国 Biotech 的立项判断依据

面对 GSK 2026 年 7 月的退场，处于不同研发阶段的中国药企应采取不同的决策：

已处于 III 期临床的单抗资产（决策：保守跟进/转换终点）：如果您的 TIGIT 单抗已经进入注册性 III 期（如正大天晴的联合化疗方案），由于已投入巨额沉没成本，完全放弃并非最优解。建议利用中国特有的“三联”组合（如引入抗血管生成的安罗替尼）构筑差异化屏障，避免与海外“PD-(L)1 + TIGIT 单抗”的双药联用方案正面竞争。
处于 I/II 期的单抗资产（决策：果断刹车或调配载荷）：对于尚处于早期的单抗管线，应当承认“单抗 + PD-1”路线在广谱实体瘤中的商业化天花板已被罗氏和 GSK 的失败封死。应当果断将资源向 PD-1/TIGIT 双抗或多特异性融合蛋白倾斜，或者探索外周 NK/Treg 耗竭要求极高的胃癌、肝癌等特定细分癌种，避开已成红海的肺癌一线。

5. 中国 TIGIT 资产 License-out 还有买家吗？交易结构如何设计？

跨国药企集体撤退之后，中国 Biotech 手中的 TIGIT 资产是否还有出海可能？在当前的国际环境下，BD 部门需要面对极度审慎的买家市场。

5.1 潜在的海外买家画像

目前仍对 TIGIT 通路保留兴趣的海外买家主要分为两类：

手头有成熟 PD-1 资产但缺少双抗迭代的 MNC：如赛诺菲（Sanofi）、百时美施贵宝（BMS）。他们需要快速引入成熟的双抗分子（如 PD-1/TIGIT 双抗）以防守其现有的免疫防线，防止被阿斯利康的 rilvegostomig 夺走后期市场份额。
专攻差异化实体瘤的中型 Biotech / 区域性大厂：例如关注胃肠道肿瘤或肝胆胰肿瘤的欧美中型创新药企。由于 TIGIT 在这些癌种中的微环境与肺癌不同，他们可能愿意以较小代价引入单抗资产进行特异性联用尝试。

5.2 交易结构重构：反向授权与“风险共担”

鉴于 TIGIT 通路已被打上“高风险”标签，经典的“巨额首付款 + 里程碑”结构已很难落地（例如 GSK 2021 年给 iTeos 的 $625M 首付加 $1.45B 后期款的 deal，在 2026 年终止后已成为行业警示录）。未来的交易设计应当呈现以下特征：

极低的首付款（Upfront）与极高的后期销售分成（Royalty）：首付款可能降至 $10M-$30M 的探索性水平，而将主要价值转移至后期临床读出（PFS/OS 优效性达到设定值）后的 Milestone 释放。
反向授权（License-in 转授权）或 NewCo 模式：中国 Biotech 可以通过出资或技术入股，与海外风投联合成立海外独立运作的 NewCo，将国内的早期双抗资产注入，利用海外资金推进美国 clinical trials，实现风险隔离与国际化资本借力。

6. TIGIT 抑制剂常见问题解答（FAQ）

截至 2026 年 7 月，全球有获批的 TIGIT 药物吗？

没有。截至 2026 年 7 月，全球范围内没有任何一款抗 TIGIT 靶点的单抗或双抗药物获得 FDA、EMA 或中国 NMPA 的上市批准。所有曾进入关键 III 期阶段的纯抗体管线均已宣告失败、终止或大幅收缩。

葛兰素史克（GSK）为什么在 2026 年 7 月终止 belrestotug 项目？

GSK 与 iTeos 决定终止该项目，主要是因为在评估 belrestotug（EOS-448）联合 dostarlimab 的 II 期临床数据后发现，治疗带来的安全毒性（特别是 3 级及以上免疫相关不良事件，如结肠炎、皮疹和转氨酶升高）显著增加。在降低给药剂量后，联合疗法相比 dostarlimab 单药又无法体现出足够的 PFS 获益增量，因而大厂判定其在一线肺癌中的开发性售出比不足。

阿斯利康的 rilvegostomig 什么时候能读出 III 期数据？

Rilvegostomig 在一线非鳞状 NSCLC 的关键 III 期研究 ARTEMIDE-Lung03（D702FC00001）目前正在全球范围内招募约 1,160 例患者。该试验设计对比帕博利珠单抗联合化疗，其主要终点完成日期预计在 2030 年 11 月 18 日 左右。

为什么说 PD-1/TIGIT 双抗在设计上优于 TIGIT 单抗与 PD-1 单抗的联用？

双抗分子可以通过同侧桥接（cis-binding）效应，特异性地结合同时表达 PD-1 和 TIGIT 的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。这种双靶点同时结合产生的超亲和力，保证了药物在肿瘤微环境中的高度富集。与此相比，两种单抗联用会在外周血中与单表达 TIGIT 的正常 NK 细胞或幼稚 T 细胞发生非特异性结合，不仅拉低了局部有效浓度，还容易诱发全身性免疫毒性。

7. 参考资源与一手文献来源

GSK and iTeos Terminate Belrestotug Program — BioPharma Dive 2026 年 7 月报道，详细记录 belrestotug + dostarlimab 联合开发项目全面终止的商业背景与临床 II 期安全毒性分析。
Roche Provides Update on Phase III SKYSCRAPER-01 Study — 罗氏官方新闻发布，确认 tiragolumab 联合阿替利珠单抗在 PD-L1 高表达一线 NSCLC 的最终 OS 分析中未达主要终点。
AstraZeneca Clinical Trials: rilvegostomig ARTEMIDE-Lung03 — 阿斯利康官方临床试验登记页（D702FC00001），记录该 PD-1/TIGIT 双特异性抗体在一线非鳞状 NSCLC 中的全球 III 期试验规模及 2030 年 11 月 18 日的主要完成日信息。
Taiho and Arcus Announce Completion of STAR-121 Trial — 大鹏制药官方通报，记述 TIGIT 单抗 domvanalimab 联合方案在一线 NSCLC 的 III期 STAR-121 研究因疗效不足而于 2026 年 4 月终止的细节。
ClinicalTrials.gov Protocol Registry Database — 检索并提供全球已登记的 184 项 TIGIT 相关介入性临床研究的完整分布数据。