TIM-3（HAVCR2）全局资产竞争格局：Novartis sabatolimab 与 GSK cobolimab 两个 Phase 3 相继失败、赛道 2024-2025 彻底塌缩、仅 BeiGene surzebiclimab 等少数存活——下一代检查点「第二个 TIGIT」的失败复盘与 BD 教训

在肿瘤免疫（IO）药物研发的黄金十年中，寻找能够与 PD-1/PD-L1 抑制剂形成强强联合的「下一代 T 细胞检查点（Next-Generation T-Cell Checkpoints）」是全球大药企（MNC）与创新药企竞争的核心赛道。然而，继 TIGIT 靶点在 Phase 3 临床试验中相继失利后，曾经被寄予厚望的 TIM-3（T 细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域蛋白 3，基因名 HAVCR2） 靶点在 2024 至 2025 年间遭遇了更为彻底的全局性塌缩。

随着诺华（Novartis）旗下领跑资产 sabatolimab（MBG453）在关键 III 期临床试验 STIMULUS-MDS2 中未达总生存期（OS）主要终点并于 2024 年 1 月被宣布终止全部开发，以及葛兰素史克（GSK）cobolimab（TSR-022）在非小细胞肺癌（NSCLC）Phase 3 COSTAR Lung 研究中于 2025 年 7 月宣布 OS 失败，TIM-3 赛道正式成为了继 TIGIT 之后，第二个在 Phase 3 注册临床中全军覆没的下一代 T 细胞检查点。

结合 ClinicalTrials.gov 全球临床试验数据库的精确统计，全球 TIM-3 相关干预性临床试验的新增数量已从 2020–2021 年的每年 9 项峰值，骤降至 2025 年与 2026 年的各仅 1 项，显示出全行业清仓式撤退的趋势。本文将对 TIM-3 靶点的衰落历程进行全景式复盘，深度剖析其两大 Phase 3 失败的具体临床数据、全球大药企的清仓名单、百济神州（BeiGene）等中国存活资产的现状，并为未来创新药靶点选择与 BD 立项总结深刻教训。

1. 核心观点与首屏速览：继 TIGIT 后第二个 Phase 3 集体沉没的下一代检查点

针对关注肿瘤免疫后续管线布局与投资止损的研发负责人与 BD 决策者，本文基于截至 2026 年 7 月的全球监管与临床证据得出以下核心研判：

1. 两大注册 III 期双双告败，赛道逻辑彻底动摇： TIM-3 赛道的塌缩并非停留在早期临床的毒性撤退，而是建立在两大最核心 Phase 3 试验的直接失败之上。诺华 sabatolimab 在高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的 STIMULUS-MDS2 研究中，mOS 为 22.31 个月对比安慰剂组 18.83 个月（HR 0.85, p=0.0825），CR 缓解率仅 19.6% vs 14.3%，未能拉开统计学显著差距；GSK cobolimab 在经治 NSCLC 的 COSTAR Lung 研究中，三联与双联方案均未在 2025 年改善 OS。
2. 诺华于 2024 年 1 月全面终止 Sabatolimab 全部项目： 鉴于 STIMULUS-MDS2 未达 OS 主要终点，诺华于 2024 年 1 月 31 日（2023 年第四季度/全年财报）决定终止 sabatolimab 的全部临床项目（含 AML 及低危 MDS 的早期试验），股票价格当日下跌 2.7%，并将其从公司优先管线名单中彻底剔除。随后在 2024 年 6 月 EHA 年会上，STIMULUS-MDS2 的完整数据（OS/CR/PFS）才正式披露。
3. MNC 清仓式撤退，全球临床试验数量缩水超 80%： 罗氏（Roche）终止了早期疗效有限的 PD-1×TIM-3 双抗 RO7121661（lomvastomig，I 期经治黑色素瘤扩展队列 ORR 仅约 8%），百时美施贵宝（BMS）削减了以约 12 亿美元收购 Five Prime 获得的 BMS-986299，Incyte 终止了 INCAGN0239，礼来（Eli Lilly）亦退出了 TIM-3 领域。数据库显示，全球 TIM-3 严格口径试验仅存 60 项，2026 年新增项目几近停滞。
4. 中国存活资产极其稀少，立项需果断止损或转向新格式： 百济神州的 surzebiclimab（BGB-A425，抗 TIM-3 单抗）是中国 2026 年目前少数仍处于活跃临床的 TIM-3 资产（与替雷利珠单抗及 LBL-007 联合）。对于其他本土跟风企业，若手里仍有同质化的单抗项目，应果断止损，或仅保留条件激活/双抗格式在特定 10% 髓系肿瘤中的探索。

表 1：全球 TIM-3 核心 Phase 3 / 领跑资产终局与最新状态总览（截至 2026 年 7 月）

2. TIM-3（HAVCR2）生物学机制与高光时刻：为何曾被寄予厚望？

要汲取 TIM-3 失败的教训，首先必须复盘其最初被全行业追捧的科学逻辑。

2.1 双重表达特性：淋巴系与髓系细胞的「双重刹车」

TIM-3 属于 I 型跨膜糖蛋白，最初被发现表达于活化的 Th1 细胞、CD8+ CTL 细胞及 NK 细胞表面。当 TIM-3 与其配体结合后，其胞内段的酪氨酸残基（Y265 和 Y272）被磷酸化，招募 Fyn 激酶，从而抑制 TCR 信号传导，诱导 T 细胞耗竭（Exhaustion）。

与 TIGIT 或 PD-1 不同的是，TIM-3 还高表达于急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）的白血病干细胞（LSC）以及树突状细胞（DC）、巨噬细胞表面。

              ┌─────────────────────────────────────────────────────────┐
              │                TIM-3 (HAVCR2) 作用轴                    │
              └────────────────────────────┬────────────────────────────┘
                                           │
             ┌─────────────────────────────┴─────────────────────────────┐
             ▼                                                           ▼
   【淋巴系：T 细胞 / NK 细胞】                                 【髓系：LSC / 树突状细胞 / 巨噬细胞】
  - 结合配体: Galectin-9, CEACAM1, PtdSer                      - 在 AML / MDS 白血病干细胞上特异性高表达
  - 介导 T 细胞耗竭 (T-Cell Exhaustion)                        - 促进 LSC 自我更新与免疫逃逸
  - 阻断后恢复 IFN-γ 分泌                                       - 阻断后诱导 LSC 凋亡与巨噬细胞吞噬

这一「双重表达」特性给研发人员带来了极大的想象空间：

• 在实体瘤中，阻断 TIM-3 可以解除 T 细胞耗竭，与 PD-1 协同。
• 在血液肿瘤（MDS/AML）中，TIM-3 可以直接靶向杀伤白血病干细胞（LSC），同时保留正常造血干细胞（HSC），实现精准抗肿瘤。

正是这一科学假说，促成了诺华对 sabatolimab 在 MDS/AML 领域的重金押注，以及 GSK 以 51 亿美元收购 Tesaro 斩获 cobolimab 的重磅交易。

3. 核心 Phase 3 失败复盘一：Novartis sabatolimab（MBG453）在 MDS/AML 的全面折戟

作为 TIM-3 赛道的绝对领跑者，诺华的 sabatolimab（MBG453）承载了该靶点走向 Commercialization 的最终希望。然而，其关键 Phase 3 试验 STIMULUS-MDS2 的临床数据为这一赛道敲响了丧钟。

3.1 STIMULUS-MDS2 临床数据深拆：数据阳性但不具备统计学显著性

STIMULUS-MDS2（NCT04266301）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的 Phase 3 研究，共入组 530 例未经治疗的高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）或 2 型慢性粒单核细胞白血病（CMML-2）患者。患者按 1:1 随机接受 sabatolimab + 阿扎胞苷（Azacitidine）或 安慰剂 + 阿扎胞苷。

在欧洲血液学会（EHA）及后续官方更新披露的最终分析中（Zeidan 等）：

• 总生存期（OS）： sabatolimab 联合组的中位 OS 为 22.31 个月，对比安慰剂组的 18.83 个月。虽然数值上有 3.48 个月的延长，但风险比 HR 为 0.85（95% CI: 0.67–1.07），p 值为 0.0825，未达到预设的统计学显著性阈值（p < 0.05）。
• 完全缓解率（CR）： 联合组为 19.6%，安慰剂组为 14.3%，改善幅度极小。
• 无进展生存期（PFS）： 中位 PFS 为 13.6 个月 对比 10.1 个月（HR = 0.70，95% CI 0.56–0.86）。

3.2 诺华的战略决断：2024 年 1 月宣布全面终止 Sabatolimab 全部项目

虽然 STIMULUS-MDS2 的数据最终呈现出微弱的阳性趋势，但在商业化前景与陡峭的注册壁垒面前，诺华做出了极为决绝的决定。

2024 年 1 月 31 日，诺华在 2023 年第四季度及全年财报披露中正式宣布：全面终止 sabatolimab 的所有临床项目，包括在 AML 以及低危 MDS 开展的早期试验。 诺华明确表示，鉴于 OS 改善未能达到统计学标准，公司将不再对该项目进行后续投入，全面转向其他高胜率管线。这一声明标志着 TIM-3 靶点在血液瘤领域的全面沉没；同年 6 月 EHA 年会上，STIMULUS-MDS2 的详细 OS/CR/PFS 数据才作为失败试验的完整复盘正式公布。

4. 核心 Phase 3 失败复盘二：GSK cobolimab（TSR-022）在实体瘤 NSCLC 的失利

如果说 sabatolimab 的失败终结了 TIM-3 在血液瘤的希望，那么 GSK 的 cobolimab（TSR-022）则彻底关上了 TIM-3 在实体瘤的大门。

4.1 COSTAR Lung 试验：三联与双联在 NSCLC 中的双双折戟

cobolimab 是 GSK 于 2018 年以 51 亿美元收购 Tesaro 时获得的核心资产之一。为了验证 TIM-3 在实体瘤中的价值，GSK 开展了大型 Phase 3 临床试验 COSTAR Lung（NCT04655976）。

该试验在经治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，评估了三个臂的疗效对比：

1. Cobolimab + Dostarlimab (PD-1) + 多西他赛 (Docetaxel)
2. Dostarlimab + 多西他赛
3. 多西他赛单药

2025 年 7 月，GSK 官方宣布：COSTAR Lung 研究未能达到 OS 主要终点。 无论是在抗 PD-1 基础上叠加 cobolimab 的三联方案，还是双联方案，均未能显著延长患者的生存期。

这一失败使 GSK 的 TIM-3 实体瘤布局受挫。随后，GSK 暂停了 cobolimab 在 NSCLC 的推进，仅保留肝、宫颈、黑色素瘤等少数早期 Phase 2 探测试验清尾。

5. 全球大药企集体大撤退：Roche、BMS、Incyte、Lilly 的清仓列表与 ctgov 数据印证

在诺华与 GSK 两大巨头 Phase 3 撞墙之前，敏锐的全球药企早已发出了管线清仓的信号。

5.1 MNC 清仓退场名单

• 罗氏 (Roche)： 早在 2022 年即宣布停掉其 PD-1 × TIM-3 双特异性抗体 RO7121661 的 Phase 1/2 研发，原因是早期数据未见协同。
• 百时美施贵宝 (BMS)： 通过收购 Five Prime 获得的 BMS-986299 抗体在内部管线重组中被悄然删除（Culled）。
• Incyte： 其单抗 INCAGN0239 停止了后续招募与推进。
• 礼来 (Eli Lilly)： 放弃了早期 TIM-3 双抗项目的研发。

5.2 ClinicalTrials.gov 数据量化：赛道塌缩趋势明显

根据 ClinicalTrials.gov 全球数据库的严格口径提取（针对 TIM-3 / HAVCR2 关键词）：

全球 TIM-3 干预性临床试验年度新增趋势（2018-2026）

新增试验数
   10 ┼─────────────────────── 9 ────── 9 ───────────────────────
    8 ┤                                       7 ────── 7 
    6 ┤                                                    
    4 ┤                                                         4
    2 ┤                                                                1       1
    0 ┴───────┬────────┬───────┬───────┬───────┬───────┬───────┬───────┬───────
            2018     2019    2020    2021    2022    2023    2024    2025    2026

数据显示：TIM-3 全球临床试验在 2020 与 2021 年达到 9 项/年 的历史峰值；在 2024 年降至 4 项；到了 2025 与 2026 年，全球每年新增的 TIM-3 干预性试验仅剩 1 项。整条赛道的临床活跃度相比峰值期剧烈缩水了 88.9%。

表 2：全球 TIM-3 靶点主要开发资产及项目终局分类表

6. 存活者与中国资产现状：百济神州 surzebiclimab（BGB-A425）等少数分子的去与留

在全球 TIM-3 赛道一片冰封的背景下，中国本土药企的管线布局也面临着严峻的去留抉择。

6.1 百济神州 surzebiclimab（BGB-A425）：中国仅存的头部资产

特别需要厘清的一点是：在百济神州的研发管线中，surzebiclimab（BGB-A425）才是真正的抗 TIM-3 单克隆抗体。业界有时容易将其与另一款代号相似的资产 BGB-A445 混淆，而 BGB-A445（gimistotug）实际上是 OX40 激动型抗体。

目前，surzebiclimab 是全球极少数依然处于活跃临床状态的 TIM-3 单抗之一。百济神州采取了以下差异化的拯救与开发策略：

• 不单独做传统双联： 避免单纯重复 cobolimab + PD-1 的老路。
• 探索三联方案： 将 surzebiclimab 与其核心 PD-1 替雷利珠单抗（tislelizumab）以及从礼新医药引进的抗 LAG-3 单抗 LBL-007 进行三强联合，探索在头颈鳞癌（HNSCC）及特定免疫冷肿瘤中的机会。

6.2 本土跟随者立项清算：为何应当果断止损？

除去百济神州凭借强效的自身 PD-1 和全球临床平台进行三联探索外，对于大多数中国中小型创新药企而言，手里若仍保留有处于 Pre-IND 或 Phase 1 阶段的纯抗 TIM-3 单单抗项目，应当果断止损（Kill Project）。

在 诺华 与 GSK 两大巨头合计投入数十亿美元、入组上千例患者均未能在 OS 上拉开差距的残酷事实面前，一个传统的 TIM-3 Fast-follow 单抗在临床上既无法证明优效，在商业上也绝无可能获得 MNC 的 License-out 意向。

表 3：TIM-3 失败资产与存活/新格式资产特征对照矩阵

7. 药企 BD 与立项决策教训：下一代检查点立项的「四大陷阱」

TIM-3 赛道的塌缩与 TIGIT 的沉没，为全球生命科学领域的研发负责人（R&D Head）与 BD 交易团队提供了极其宝贵的反思样本。总结而言，下一代检查点开发包含四大致命陷阱：

7.1 陷阱一：低估未经验证检查点的 Phase 3 转换风险（Phase 3 Transition Risk）

许多药企在 Phase 1b 或 Phase 2 看到 10%–15% 的 ORR 提升或无对照组的 PFS 延长后，便冲动启动耗资数亿美元的 Phase 3 注册临床。然而，从 ORR/PFS 向总生存期（OS）的转化存在巨大的断层。TIM-3 和 TIGIT 都证明了：即使 Phase 2 出现微弱阳性信号，在大型 Phase 3 中也很难转化为具有统计学意义的 OS 获益。

7.2 陷阱二：缺乏强效的预测性生物标志物（Predictive Biomarkers）

PD-1/PD-L1 抑制剂成功的重要原因在于拥有 PD-L1 TPS/CPS 评分以及 MSI-H/dMMR 等明确的生物标志物。而 TIM-3 在 STIMULUS-MDS2 和 COSTAR Lung 中均采取全人群入组，未能成功开发出能够精确预测 TIM-3 阻断响应的 Biomarker。没有患者筛选的泛人群临床，注定会被巨大的异质性稀释掉疗效。

7.3 陷阱三：同质化的「单抗 + 单抗」联合模式

在 PD-1 单抗基础上简单叠加另一个抑性受体单抗（如 PD-1 + TIM-3，或 PD-1 + TIGIT），其生物学增效往往只是线性的、微弱的，不足以打破肿瘤微环境的深层抑制。真正成功的联合（如 PD-1 + VEGF，或 PD-1 + CTLA-4）往往涉及跨机制、跨维度的微环境重构。

7.4 陷阱四：商业化逻辑上的标杆盲目（Benchmark Blindness）

在实体瘤（如 NSCLC）中，一线与后线治疗已经存在大量极强效的成熟方案（如 ADC、三代 EGFR-TKI、PD-1 + 化疗）。TIM-3 方案即使能带来 1-2 个月的边缘获益，在面对极其陡峭的商业化标杆时，也无法支撑起高昂的药物定价与市场渗透率。

8. 常见问题解答（FAQ）

TIM-3 失败是否意味着所有下一代 T 细胞检查点都没戏？它和 TIGIT、LAG-3、CD73 的区别在哪？

并不意味着所有下一代检查点都失败。下一代检查点目前呈现出明显的分化（Divergence）：

• 已获验证批准： LAG-3（BMS 的 relatlimab 已获 FDA 批准用于黑色素瘤），证明了某些受体依然具备确定性。
• Phase 3 推进中： CD73（Arcus/Gilead 的 quemliclustat 在胰腺癌 3 期完成入役），属于代谢酶抑制而非受体阻断。
• Phase 3 集体失败： TIGIT（Roche/Merck 多项 3 期失利）与 TIM-3（Novartis/GSK 两大 3 期失败）。

区别在于：LAG-3 的表达与 PD-1 协同性极高且受体阻断效率明确；CD73 改变的是化学底物；而 TIM-3 和 TIGIT 由于配体复杂多变且缺乏精准 Biomarker，导致 Phase 3 难以拉开 OS 差距。

sabatolimab 在 MDS 未达 OS 但 CR/PFS 有改善，为什么 Novartis 仍然全部终止而不是继续探索 biomarker？

因为在监管与商业层面，继续探索 Biomarker 意味着需要重新设计并开展一项耗时 4-5 年、投资数亿美元的新 Phase 3 试验。

对于诺华这样的 MNC 而言，sabatolimab 专利期正在消耗，且在原有 Phase 3 未达 OS 主要终点的情况下，FDA/EMA 极难给予加速批准。面对有限的 R&D 预算，将资金重新分配给 Radioligand Therapy（核药）、RNA 药物或双抗等高胜率赛道，是更符合股东利益的资本分配策略。

TIM-3 抗体和 PD-1/PD-L1 联用为何在 NSCLC 失败？是靶点问题还是临床设计问题？

• 靶点问题： 在肺癌实体瘤中，TIM-3 的表达仅局限于极少数重度耗竭的 T 细胞，阻断 TIM-3 并不能强效激活全身抗肿瘤免疫，且 Galectin-9 等配体在体内的可溶性中和作用极强。
• 设计问题： GSK 的 COSTAR Lung 研究在经治 NSCLC 患者中采用了三联方案（cobolimab + dostarlimab + docetaxel），化疗的骨髓抑制毒性与三重药物的叠加副作用限制了给药剂量与耐受性，最终未能转化为 OS 优势。

中国药企若手里还有 TIM-3 资产（如 BeiGene surzebiclimab），是该止损还是赌差异化适应症？

这取决于企业的资源厚度与管线格局：

• 对于中小型药企： 若手里仅有同质化的单抗，应当果断止损。不要在已被 MNC 验证失败的路径上继续浪费临床资源。
• 对于百济神州等头部企业： 拥有自己的 PD-1 强效 Backbone 及 LAG-3 等协同资产，可以通过低成本的 Phase 1b/2 探索性队列，寻找极少数如头颈癌或特定的血液瘤亚型。但这也属于探索性质，不应盲目启动大规模 Phase 3。

TIM-3 塌缩给下一代检查点（CD73、NKG2A、VISTA）立项什么具体教训？

核心教训在于：立项时必须建立严格的「Phase 3 胜率评估模型」。

1. 绝不能仅凭无对照的 Phase 2 ORR 决定立项。
2. 在 Phase 1/2 阶段必须同步开发强效的 Predictive Biomarker。
3. 尽量避免做简单的「单抗 + PD-1」双联，优先考虑双特异性抗体或针对免疫代谢主节点的分子（如 CD73）。

9. 参考资源与权威来源

• Hematology Advisor / EHA 2024 官方数据报道 (STIMULUS-MDS2 Study):
  Sabatolimab Plus Azacitidine Does Not Improve Outcomes in MDS/CMML-2 (STIMULUS-MDS2 Phase 3). (Zeidan et al., EHA 2024 Abstract S180).
  https://www.hematologyadvisor.com — 详细披露 STIMULUS-MDS2 mOS 22.31 vs 18.83 个月 (HR 0.85, p=0.0825) 及 CR 19.6% 数据。
• MedPath Trial / Clinical Trials Arena 官方终止报道 (Novartis Sabatolimab Termination):
  Novartis Discontinues Phase 3 Sabatolimab Program in Blood Cancers. (2024-01-31).
  https://trial.medpath.com — 官方证实诺华在 2023 Q4/全年财报（2024-01-31 披露）中全面终止 sabatolimab 全部临床开发。
• Clinical Trials Arena 官方失利报道 (GSK Cobolimab COSTAR Lung Failure):
  GSK's Anti-TIM-3 Antibody Cobolimab Fails in Phase III NSCLC Trial (COSTAR Lung). (2025-07).
  https://www.clinicaltrialsarena.com — 披露 GSK cobolimab COSTAR Lung 未达 OS 主要终点及行业影响。
• ClinicalTrials.gov 官方试验注册库 (STIMULUS-MDS2 & COSTAR Lung):
  STIMULUS-MDS2: Sabatolimab + Azacitidine in Higher-Risk MDS/CMML-2. (NCT04266301).
  https://clinicaltrials.gov/study/NCT04266301
  COSTAR Lung: Cobolimab + Dostarlimab + Docetaxel in Advanced NSCLC. (NCT04655976).
  https://clinicaltrials.gov/study/NCT04655976 — 包含全局 530 例与 600+ 例临床试验的设计细节。
• 百济神州 (BeiGene) 官方管线与临床披露:
  BeiGene Pipeline Update: Surzebiclimab (BGB-A425, anti-TIM-3) Combination Studies.
  https://www.beigene.com — 证实 surzebiclimab 为抗 TIM-3 单抗（区别于 OX40 激动剂 BGB-A445），以及与替雷利珠单抗及 LBL-007 的三联探索。

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