TSLP / 严重哮喘与 COPD 生物药竞争格局：Tezspire 适应症扩张、Dupixent 与 Nucala 抢登 COPD 之后的中国呼吸生物药出海窗口

呼吸系统生物药领域正在经历一场深刻的格局重塑。长期以来，严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）因其高度的异质性，在大分子药物开发上面临重重困难。然而，2024至2025年间的一系列里程碑事件——包括赛诺菲/再生元的Dupixent（度普利尤单抗）与葛兰素史克（GSK）的Nucala（美泊利尤单抗）相继获批COPD适应症，以及阿斯利康/安进的Tezspire（tezepelumab，抗TSLP单抗）在多适应症上的高速扩张——将这一赛道彻底从“哮喘窄门”推向了“嗜酸性气道炎症广谱治疗”的百亿美元级红海。

对于呼吸管线立项与BD（商业发展）团队而言，最核心的问题在于：在Dupixent和Nucala已经抢先登陆COPD、Tezspire手握突破性疗法认定（BTD）的多极竞争格局下，上游靶点TSLP与传统的IL-5/IL-4Rα相比，临床与商业优势究竟在哪里？中国在研的呼吸类大分子（如恒瑞医药、齐鲁制药等）应当如何在这一全球竞速中定位，并抓住海外授权（License-out）的机会窗口？本文将基于最新的监管进展及ClinicalTrials.gov临床试验注册库的分析，对此进行深度拆解。

2024-2025年严重哮喘与COPD生物药监管里程碑

近两年来，严重哮喘与COPD生物制剂的适应症扩张进程显著加快，主要集中在以下三大核心单品：

Dupixent (Dupilumab, 抗IL-4Rα)：2024年9月，美国FDA正式批准Dupixent作为首个也是当时唯一一个用于治疗控制不佳的嗜酸性粒细胞型COPD（血嗜酸性粒细胞计数 BEC ≥ 300 cells/μL）成人的生物制剂。这标志着COPD大分子治疗实现“零的突破”。
Nucala (Mepolizumab, 抗IL-5)：2025年5月22日，FDA批准Nucala作为全球第二个COPD生物药（首个IL-5类），用于接受最大剂量吸入疗法后仍频繁加重的嗜酸性表型COPD患者。这一批准基于MATINEE（NCT04133909）和METREX（NCT02105948）两项关键III期临床数据，将BEC门槛设为 ≥ 150 cells/μL，进一步扩大了目标覆盖人群。
Tezspire (Tezepelumab, 抗TSLP)：该药物于2021年12月首次获批用于12岁及以上严重哮喘患者。2025年10月，FDA和欧洲药品管理局（EMA）相继批准其用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者。目前，Tezspire在COPD适应症上已获得FDA授予的突破性疗法认定（BTD），正在加速推进其关键的III期临床。

从流行病学和市场容量来看，约70%在接受三联吸入疗法（ICS/LABA/LAMA）后仍频繁急性加重的美国COPD患者，其BEC计数均在150 cells/μL以上，这对应着数百万人的庞大患者群体。相较于严重哮喘，COPD这一巨大的增量市场空间，正是吸引全球各大Pharma加码呼吸道生物药的核心动力。

COPD适应症扩张时间线与表型门槛对照

把上面零散的获批节点整理成一张可对照的时间线表，立项与BD团队就能更直观地判断各靶点的“覆盖广度”与“剩余身位”。

药物	机制	COPD获批/进展	关键Ph3	表型与BEC门槛	目标人群规模
Dupixent	抗IL-4Rα	2024-09 FDA获批（首个COPD生物药）	BOREAS、NOTUS	Type 2炎症，BEC ≥ 300 cells/μL	美国约30万控制不佳嗜酸性COPD成人
Nucala	抗IL-5	2025-05-22 FDA获批（第二个COPD生物药）	MATINEE、METREX	嗜酸性表型，BEC ≥ 150 cells/μL	覆盖更广，约70%三联疗法下仍加重者
Tezspire	抗TSLP	COPD获FDA突破性疗法认定（BTD），III期推进中	WAYFARER等	拟无表型限制（参考其哮喘定位）	若获批，潜在覆盖中性粒细胞混合型
Fasenra	抗IL-5R	COPD III期推进中	—	嗜酸性表型	待读出

从这张表能读出两条线索。一是BEC门槛在下沉：Dupixent最初卡在300，Nucala直接拉到150，覆盖人群随之扩大数倍，这背后是监管对“更低嗜酸性也能获益”证据的接受度在提高。二是TSLP的真正看点不在已经定型的高嗜酸性人群，而在于它有可能触及以中性粒细胞为主的混合型COPD——一旦Tezspire在COPD的III期读出阳性，整个赛道的人口基数会被重新定义。对国内企业而言，这意味着TSLP资产的期权价值，远高于一个单纯的IL-5跟随者。

TSLP、IL-5 与 IL-4Rα 作用机制与临床定位横评

呼吸道生物药的核心竞争在于“靶点作用层级”与“表型限制”。

机制维度	TSLP 抑制剂 (Tezepelumab)	IL-5 抑制剂 (Mepolizumab/Benralizumab)	IL-4Rα 抑制剂 (Dupilumab)
主要机制	阻断上皮细胞源性细胞因子TSLP，在免疫级联反应最上游起效	阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面的IL-5R结合，抑制其增殖与活化	阻断IL-4和IL-13共有的IL-4Rα亚基，阻断Type 2型炎症信号
给药途径与周期	皮下注射，每4周一次	皮下注射，每4周一次 (Benralizumab为每8周一次)	皮下注射，每2周一次
哮喘表型限制	无限制，对非Type 2型/低嗜酸性哮喘同样有效	严格限制，仅对嗜酸性表型严重哮喘有效	限制，针对Type 2型炎症或高嗜酸性表型
COPD临床进展	处于III期临床，获FDA BTD认定	已获批，BEC ≥ 150 cells/μL (Nucala，2025-05)	已获批，BEC ≥ 300 cells/μL (Dupixent，2024-09)
临床数据亮点	NAVIGATOR研究：无论基线BEC或FeNO水平，均能一致降低哮喘急性加重	MATINEE研究：在BEC ≥ 150且三联疗法控制不佳患者中显著降低加重率	BOREAS/NOTUS研究：显著改善肺功能，降低急性加重风险

从生物学机制来看，胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是由气道上皮细胞在受到病毒、过敏原或物理刺激时首先释放的“警报素”。由于其处于免疫级联反应的最上游，阻断TSLP不仅能抑制Th2型炎症（嗜酸性粒细胞、IgE等通路），还能干预由肥大细胞和中性粒细胞介导的非Th2型炎症。

这赋予了Tezspire极其独特的临床定位——首个且唯一无表型或生物标志物限制的严重哮喘生物药。相比之下，IL-5和IL-4Rα通路由于处于偏下游的效应阶段，其疗效高度依赖于患者是否表现出高水平的嗜酸性粒细胞（BEC）或呼出气一氧化氮（FeNO）。因此，TSLP在严重哮喘领域具有更宽的获批人群优势，但在COPD这一以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞混合炎症为主的疾病中，其上游阻断的疗效表现仍有待III期临床数据的最终确证。

全球呼吸道生物药临床试验格局统计

根据ClinicalTrials.gov临床试验注册数据库的最新检索与分析（截至2026年7月9日登记的介入性研究），全球呼吸道及炎症大分子药物开发呈现出了极高的巨头垄断特征：

1. 宽口径呼吸道生物药（涵盖TSLP/IL-5/IL-4Rα/抗IgE等靶点）

全球已登记的介入性临床试验共计591项，呈现出高度的头部集中：

阿斯利康 (AstraZeneca)：以101项研究处于绝对主导地位，显示了其在呼吸道赛道的长期积淀；
赛诺菲 (Sanofi)：登记了71项；
再生元 (Regeneron)：登记了48项；
葛兰素史克 (GSK)：登记了41项研究，核心围绕Nucala及其下一代长效IL-5资产；
诺华 (Novartis)：登记了34项。

2. TSLP单靶点介入性试验分布

目前全球单独针对TSLP通路（含tezepelumab及在研抗体）的介入性临床研究共计63项（总登记量78项）：

阿斯利康 (AstraZeneca)：以48项研究领跑全球；
安进 (Amgen)：登记了5项；
恒瑞医药/瑞石生物 (Guangdong Hengrui)：登记了2项；
齐鲁制药 (Qilu Pharmaceutical)：登记了2项。

这一统计数据（作为下限估计，未计入仅在CDE或ChiCTR登记而未同步至ClinicalTrials.gov的早期中国本土研究）表明，跨国巨头在呼吸道生物药的开发上构筑了极宽的专利与试验壁垒。然而，中国企业如恒瑞医药（抗TSLP单抗SHR-2010）与齐鲁制药等管线的跟进，说明国内在这一上游“警报素”靶点上仍保留了核心出海的资产种子。

把上面的试验计数整理成一张sponsor卡位表，中国企业在各通路的位置会更清楚：

呼吸生物药通路	全球介入性试验（下限）	头部海外sponsor	中国sponsor（下限）	国产代表资产与定位
TSLP	63（Ph3=29）	AstraZeneca 48、Amgen 5	Guangdong Hengrui 2、Qilu 2	恒瑞SHR-2010、齐鲁TSLP管线，多处于I/II期
宽口径合计（TSLP/IL-5/IL-4Rα/抗IgE）	591（Ph3=181）	AstraZeneca 101、Sanofi 71、Regeneron 48、GSK 41、Novartis 34	下限估计	整体仍处早期跟进
IL-5类	含于宽口径	GSK（Nucala）、AstraZeneca（Fasenra）	较少公开登记	国产跟进密度低于TSLP
IL-4Rα类	含于宽口径	Sanofi/Regeneron（Dupixent）	多家扎堆	详见IL-4Rα抗体竞争格局，内卷较重

需要特别说明的是，TSLP在国内的2+2只是ctgov下限口径，相当一部分中国早期研究以CDE/ChiCTR登记为主，未同步到ctgov，国内实际管线只会更多。但即便按下限看，TSLP的中国卡位仍明显稀薄于IL-4Rα，这正是其稀缺性与license-out溢价空间的来源——海外买方在TSLP上能谈的合作标的，远没有IL-4Rα那么拥挤。

中国药企呼吸道管线定位与License-out出海决策

面对MNC在吸入三联疗法和下游通路（IL-5/IL-4Rα）上构筑的商业闭环，中国企业的出海路径必须摒弃泛泛的“Me-too”跟进，重点从以下三个实操维度寻找差异化突围空间：

1. 聚焦“更长效的给药频率”或“口服/吸入剂型”

目前Dupixent的维持期给药频率为每2周一次，Tezspire和Nucala为每4周一次。在慢病管理中，给药周期的延长直接决定了患者的依从性与支付方的倾斜程度。如果中国药企的在研TSLP单抗能够通过分子工程（如Fc片段改造）实现8周（甚至12周）一次的给药，或者探索吸入式大分子给药，将能直接在临床便利性上形成对原研药的代际超越。

2. 挖掘“混合型炎症”与“亚洲特异性表型”

在亚洲COPD和严重哮喘患者中，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞共存的混合型气道炎症比例较高。这类患者对传统的吸入激素（ICS）应答极差，且在使用单一靶向效应因子的生物药时，往往由于通路代偿而导致疗效打折。中国药企如果能在临床设计中，专门针对中性粒细胞与嗜酸性粒细胞双高、或对常规吸入疗法高度耐药的亚洲特定表型患者积累详实的临床证据，将极大增强资产在BD谈判时的科学说服力。

3. 海外授权（License-out）的窗口选择

我们认为，中国TSLP/IL-5大分子资产的黄金License-out窗口期应当锁定在 2027至2029年 之间。

主要研判在于：随着Dupixent和Nucala的COPD适应症在2024-2025年相继落地并开启商业化放量，海外买方（中型Pharma）将急需能够与这两大巨头抗衡的差异化管线。
当Tezspire的COPD III期临床数据在未来数年内读出时，市场对TSLP机制在COPD中的信心将达到顶点。中国企业应当赶在Tezspire的COPD适应症正式获批前，利用这一“身位真空期”完成海外授权。因为一旦原研药完成所有适应症的商业闭环，后来者的谈判议价权将大打折扣。
企业可将此类开发策略与IL-4Rα抗体竞争格局、TYK2抑制剂自免格局以及下游支付准入美国 CMS NCD/LCD/CED 覆盖判定进行联动规划。

License-out估值锚点与海外买方尽调维度

把视线转到海外买方一侧，国产TSLP/IL-5资产能拿到怎样的估值，取决于几条相对固定的尽调线索，理解这些线索能帮国内团队在交易桌上把包装做对方向。

第一条，看靶点稀缺度与赛道拥挤度。TSLP在ctgov的中国下限仅恒瑞、齐鲁各2项，远比IL-4Rα稀薄，稀缺性本身就是溢价的基础；买方愿意为“少而精”的上游资产付更高首付款。第二条，看给药频率的工程红利。Dupixent每2周、Tezspire/Nucala每4周，国产资产若能做出每8周甚至每12周的维持期方案，可直接对标“依从性溢价”。第三条，看表型覆盖广度。能在中性粒细胞混合型COPD里拿到数据，比单纯覆盖嗜酸性表型的资产高一档，因为前者触及的人口基数是后者的数倍。第四条，看MRCT与海外可对接的注册路径，纯中国数据的资产会被打“可外推性”折扣。第五条，看CMC与成本，呼吸生物药的长期利润由表达量与规模化GMP决定。

把这些维度叠在一起，我们认为国产TSLP/IL-5资产的黄金license-out窗口在2027至2029年——也就是Tezspire COPD正式获批前的“身位真空期”。越靠近原研把无表型限制COPD身位坐实的节点，后来者议价越被动，早出反而更划算。这一点与美国CMS NCD/LCD/CED覆盖判定的支付侧逻辑也要联动考虑，因为COPD生物药的商业化成败很大程度取决于医保覆盖。

常见问题与立项自查（FAQ）

问：COPD 现在有几个获批的生物药、分别覆盖什么表型与 BEC 阈值？

截至目前，全球共有两个大分子生物药获批用于治疗COPD。首个是赛诺菲/再生元的Dupixent（度普利尤单抗），于2024年9月获批，适用于血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥ 300 cells/μL 的控制不佳COPD患者；第二个是GSK的Nucala（美泊利尤单抗），于2025年5月22日获批，其基于MATINEE研究将BEC阈值进一步拉低至 ≥ 150 cells/μL，覆盖了更广泛的嗜酸性表型COPD人群。

问：Tezspire 为什么是“唯一无表型限制”的严重哮喘生物药？

因为Tezspire靶向的是气道免疫反应最上游的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。与传统的靶向IL-4Rα（Dupixent）或IL-5（Nucala）等仅能干预下游特定炎症因子的通路不同，TSLP作为上皮源性“警报素”，不仅能激活Th2型免疫反应，还能影响中性粒细胞介导的非Th2型/低嗜酸性炎症通路。因此，其在严重哮喘的NAVIGATOR研究中，展现出了不依赖于患者基线BEC或FeNO水平的一致性急性加重降低率。

问：中国 TSLP 在研的有哪些企业、跑到什么阶段？

根据临床登记信息，中国在TSLP单抗开发上处于前列的企业包括恒瑞医药（其SHR-2010已开展多项针对严重哮喘和COPD的临床研究）以及齐鲁制药。大多数国产管线目前处于临床I期或II期阶段。由于进度慢于阿斯利康的Tezspire，国产TSLP抗体的定位必须高度聚焦于给药周期优化（如更长效的维持期方案）以及对难治性混合表型患者的探索，以期在未来的海外授权（License-out）中获得差异化溢价。

问：做 IL-5 还是 TSLP 更适合出海？差异化卖点各是什么？

这两个靶点在出海策略上各有优势。IL-5（如美泊利尤单抗或抗IL-5R单抗苯拉珠单抗）靶向明确的嗜酸性粒细胞表型，临床终点和生物标志物（BEC）高度明确，开发风险相对较低。其出海卖点应主要落在“通过长效Fc改造实现超长给药周期（如每2-3个月给药一次）”或极佳的生产成本（CMC）控制。而TSLP作为上游靶点，商业天花板更高（无表型限制），其出海卖点在于其“广谱严重哮喘覆盖能力”和未来在COPD混合型炎症中展现出的潜在疗效。对于自免管线较薄弱的海外买方而言，TSLP由于具备“一药多用”的潜力，往往更具BD吸引力。

问：benralizumab（Fasenra）的COPD进展到哪了，会不会很快获批？

Fasenra（苯拉珠单抗，抗IL-5R）目前也在推进COPD的III期临床，机制上与Nucala同属IL-5通路，差异化主要在于它通过清除嗜酸性粒细胞起效、且维持期可做到每8周给药一次。它若读出阳性并获批，会进一步巩固IL-5类在嗜酸性COPD中的地位，但不会改变“仅覆盖嗜酸性表型”这一根本边界。对国内立项的启示是：IL-5类在COPD里已成红海（Dupixent、Nucala在前，Fasenra在后），后来者靠纯IL-5很难突围，差异化必须落到给药频率或成本上。

问：Tezspire的COPD大概什么时候能有结果、PDUFA节点怎么判断？

Tezspire的COPD目前处于关键III期推进阶段、并已拿到FDA的突破性疗法认定（BTD），但截至2026年中尚未公布COPD的正式PDUFA日期。BTD意味着获得加速审评与滚动提交的资格，理论上从申报到决定的时间会比常规缩短。从立项角度看，比较稳妥的预期是III期读出与潜在申报落在2027-2028年区间。对国内TSLP资产的实操含义是：要把license-out的黄金窗口卡在Tezspire COPD正式获批之前——一旦原研把“无表型限制”的COPD身位坐实，后来者的议价空间会被显著压缩。

参考资源

GSK Press Release - FDA Approves Nucala for COPD：葛兰素史克关于美泊利尤单抗（Nucala）于2025年5月22日正式获批COPD适应症的官方公告，并汇总了MATINEE III期临床的核心疗效与BEC阈值数据。
AstraZeneca Media Centre - FDA Approves Tezspire in CRSwNP：阿斯利康官方发布的关于Tezspire于2025年10月获得FDA批准用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的公告，以及其在COPD上获得突破性疗法认定（BTD）的进展。
Guideline Central - Real-time Biologics for COPD Comparison 2025：系统梳理了Dupixent（2024-09批准）与Nucala（2025-05批准）在COPD适应症上的主要疗效数据、给药方案以及患者入组标准的差异。
Patsnap Life Science - Tezepelumab COPD Clinical Expansion Insights：深度解读了TSLP上游阻断机制在COPD病理生理学中的科学逻辑及其在早期临床中的安全与疗效表现。
ClinicalTrials.gov Protocol Registration System：检索并统计了全球2026年7月前登记的591项宽口径呼吸道生物制剂临床研究，分析了阿斯利康、赛诺菲等跨国药企的管线竞争格局。