EMA 集中审评为何失败：2,701 条记录中 819 个非批准结局的临床证据缺口拆解——中国药企欧盟申报避坑

对于追求全球化的中国生物医药企业来说，通过欧洲药品管理局（EMA）的集中审评程序（Centralised Procedure）获得欧盟委员会（EC）的上市许可，是进入欧盟 27个成员国及欧洲经济区（EEA）市场的金色通道。近年来，无论是中国本土药企直接向 EMA 递交上市申请（MAA），还是通过授权许可（License-out）由欧洲合作伙伴代为主导申报，欧盟集中审评的参与度都达到了历史新高。

然而，集中审评不仅流程繁琐、审评严格，其失败率也维持在较高水平。很多企业在递交申请前，往往只关注同类产品的成功上市案例，而忽视了审评失败的“雷区”。如果不能深入理解 EMA 药物共同体人类用药委员会（CHMP）的审评逻辑和失败模式，中国药企在出海申报或进行 BD 交易估值时，极易因高估批准概率而导致重大的商业与研发损失。我们在《EMA 集中授权药品数据全景》中梳理过“成功”的一面（哪些中国 MAH 持有已授权药品、肿瘤与生物类似药的格局），本文则是它的反面——拆解 819 个非批准结局，看清集中审评在哪里“挂掉”。

EMA 集中审评整体图谱：2,701 条记录中的 819 个非批准结局

为了全面解构 EMA 集中审评的成功与失败概率，我们对 EMA 官方 medicines 数据库中登记的全部人类用药及兽药记录进行了提取。在总计 2,701条审评记录中（其中人类用药 2,313 条、兽药 388 条），处于“Authorised”（已批准上市且活跃）状态的记录有 1,857条，占比约为 68.8%。这意味着，有近三分之一（819条）的审评记录以“非批准”（Non-authorised）结局告终（下文的治疗领域切片以人类用药为主，兽药记录占比小且不改变主要结论）。

通过对这 819个非批准结局的 Medicine status 字段进行结构化拆解，我们可以清晰地看到审评失败的不同阶段与法律性质：

需要说明的是，数据库中另有 25 条记录处于“Opinion”（CHMP 已出具意见，但欧盟委员会决定尚未签发，共 24 条）或“Opinion under re-examination”（重审中，1 条）的过渡状态。这些记录既非已批准、也非终局性失败，因此不计入上述 819 条非批准结局。换言之，上表 8 个状态相加恰好等于 819。

申请撤回与正式拒绝的战略差异

从数据来看，Withdrawn（411条）和 Application withdrawn（283条）合计占到了失败总量的 84.8%。这说明在面临审评危机时，绝大多数制药企业都会优先选择“主动撤回”而非“死扛到底被正式拒绝”。在 EMA 体系下，一旦被正式 Refused（65条），不仅会在 EMA 官网上留下永久的 Negative EPAR（欧洲公共评估报告）详细记录，还可能对其在其他国际监管机构（如 FDA、PMDA 或 NMPA）的平行审评产生负面连锁反应。

失败的高危治疗领域：NSCLC、预防接种与 2 型糖尿病的证据红海

通过对 819个非批准结局 records 的 Therapeutic area (MeSH) 字段进行切片分析，我们发现审评失败并不是随机分布的，而是高度集中在某些竞争激烈、或对临床终点要求极苛刻的高危治疗领域。

肿瘤药物的阿喀琉斯之踵

非小细胞肺癌（NSCLC，31条）和乳腺肿瘤（Breast Neoplasms，23条）构成了肿瘤药失败的大本营。在欧盟集中审评中，CHMP 极其看重总生存期（OS）的实质性改善。许多中国药企习惯于在国内以 PFS（无进展生存期）作为替代终点（Surrogate Endpoint）获得快速批准，但向 EMA 递交时，如果无法证明 PFS 获益能转化为 OS 的显着获益，或者临床试验的对照组没有选择欧洲当前的临床标准疗法（Standard of Care），极易遭遇 CHMP 的严厉质询并最终导致撤回。

时间趋势分析：2016–2018年的集中爆发与近年的回落

我们对 819个非批准结局记录按 First published date（记录首次公开年份）做了年度分布统计。失败案例并非均匀分布，而是在 2016–2018年出现了一个明显的集中爆发期，2018年以 105 条创下历史峰值。

[非批准结局记录数 · 按记录首次公开年份划分（819 条口径）]
1998–2005: 低水平起步期 (多数年份 10 条以内)
2006–2011: 逐步攀升期 (2008年 39 条，2009年 44 条)
2012–2015: 平台期 (2012年 49 条，2015年 40 条)
2016–2018: 集中爆发峰值期 (2016年 63 条，2017年 90 条，2018年 105 条)
2019–2024: 回落与常态化期 (2019年 28 条，2022年 33 条，2024年 17 条)
2025: 温和回升 (26 条)
2026: 年初至今 (截至 6 月 6 条)

2016–2018年的失败峰值，与欧盟对生物类似药（Biosimilar）指南的收紧，以及对多款老一代仿制药生物等效性研究数据完整性（Data Integrity）的系统性清查在时间上高度吻合。2019年之后失败量明显回落，反映出申报方对 CHMP 证据要求的预期逐步校准。值得注意的是，2025年的 26 条并不构成新的"高压期"，但其中先进疗法（ATMP，如基因治疗、细胞治疗）相关的 CMC 与长期安全性争议占比上升——这是中国创新药企未来申报时需要提前布局的风险点。

Frontiers 2026 最新失败模式研究：为什么临床证据缺陷是核心杀手？

为了更深入地解构这些失败背后的底层技术原因，我们参考了 2026年在 Frontiers in Medicine 发表的一项针对 EMA 集中审评失败模式的专题研究。该研究选取了近年提交的 47份符合 Article 8(3) 申报路径的新药 MAA 申请作为研究队列，这 47份申请最终全部以失败告终（其中 16份被 EMA 正式 Refused，31份被申请人主动 Withdrawn）。

该研究对 CHMP 在审评过程中提出的 Outstanding Issues（未决严重问题）进行了多维度的量化评分，揭示了临床、CMC 和法规缺陷的叠加效应。

三大缺陷维度的发生概率

• 临床证据缺陷（Clinical Concerns）： 研究显示，在 16份被正式拒绝的 MAA 中，临床缺陷的出现率为 100%；在 31份主动撤回的 MAA 中，临床缺陷的出现率也高达 90%。这坐实了临床数据是决定 MAA 生死的绝对核心因素。
• CMC/生产质量缺陷（CMC Concerns）： 相比于正式拒绝的案例，CMC 缺陷在主动撤回（Withdrawn）的案例中出现频率显着更高。许多企业在 Day 120 或 Day 180 时，发现生产现场检查（GMP Inspection）中暴露了严重的无菌屏障验证或方法学转移完整性问题，且无法在 Clock-stop 期限内完成整改，因而被迫选择撤回。
• 法规与程序合规缺陷（Regulatory & Procedural Concerns）： 主要体现在临床试验的伦理合规性（GCP Compliance）存疑，如数据溯源性差、海外临床站点缺乏有效的 SOP 审计等。

“研究设计”与“疗效不足”的双重红线

在临床缺陷细分中，“研究设计缺陷（Study Design）”与“疗效证据不足（Insufficient Efficacy Evidence）”是最常同时出现的共存缺陷。CHMP 经常指出，申请人递交的单臂临床试验（Single-Arm Trial）无法提供足够的外部对照证据，或者主要终点的统计假设检验不成立。这种设计层面的先天不足，在审评后期是根本无法通过补料来修正的。

FDA 与 EMA 的决策 Concordance（一致性）与跨洋申报的期望值管理

许多中国制药企业在制定国际化注册策略时，存在一个致命的误区：“既然我们的产品已经拿到了美国 FDA 的批准，那么直接把申报文件（eCTD）平移给 EMA 集中审评，也一定会顺利获批。”

事实并非如此。虽然 FDA 和 EMA 之间存在长期的监管协调，并在临床数据共享上有着密切合作，但两者是完全独立的法定审查实体。

根据 Kashoki 等人 2020年发表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》（doi:10.1002/cpt.1565）的对比研究，针对 2014–2016年间同时向 FDA 和 EMA 提交的 107 个新药申请，两机构首轮审评决策的一致率（Concordance）高达 91%–98%。也就是说，绝大多数产品的命运在两家机构是一致的；但仍有少数产品出现分歧，且分歧并非随机——它集中在疗效证据的解读上。

值得欣慰的是，该研究同时指出，在该 107 个产品的队列中，仅有约 8 个出现 FDA 首轮暂缓批准而 EMA 已批准的分歧，且这 8 个产品最终也全部获得了 FDA 批准。这意味着分歧大多是“推迟”而非“终局否决”——前提是企业愿意按更严一方的标准补料。

对于中国药企而言，这意味着跨洋申报必须做好期望值管理。FDA 由于存在加速批准（Accelerated Approval）通道，在某些未满足临床需求的肿瘤和罕见病领域，愿意基于 PFS 或生物标志物（Biomarker）批准新药上市。然而，EMA 集中审评对于这种“未确认的获益”持极度审慎的态度。如果没有坚实的欧洲本土循证医学证据，盲目平移 FDA 资料在欧洲大概率会以 Application Withdrawn 告终。

典型 EMA 拒绝与撤回案例剖析：Elevidys、Syfovre 与 Masitinib

分析具体的失败案例，有助于我们理解 CHMP 的底线思维。

案例一：Sarepta 基因治疗 Elevidys (delandistrogene moxeparvovec)

作为治疗杜氏肌营养不良（DMD）的先驱基因疗法，Elevidys 在美国 FDA 获得了加速批准。然而在向 EMA 申请集中审评时，CHMP 对其关键性单臂临床试验的对照历史数据（Natural History Cohorts）的科学性提出了强烈质疑。CHMP 认为，该疗法所采用的微型肌营养不良蛋白（Micro-dystrophin）表达水平作为替代终点，无法直接映射为患者运动功能的实质改善，且基因治疗的长期微毒性尚未明晰。在面临 CHMP 大概率出具正式 Negative Opinion 的压力下，申请人被迫选择战略性撤回申请，以避免遭遇正式拒绝的厄运。

案例二：Apellis 治疗地图状萎缩新药 Syfovre (pegcetacoplan)

Syfovre 用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图状萎缩（Geographic Atrophy）。虽然该药在美国已获批，但在欧洲的集中审评中，CHMP 连续签发了两次否定意见。CHMP 认为，虽然临床数据显示该药能减缓视网膜病灶的扩大，但这一物理病灶的减缓并没有转化为患者视力功能（Visual Function）的任何实质性改善。相反，患者由于长期眼内注射，面临着非感染性眼内炎和视网膜血管炎的严重临床风险。在 CHMP 看来，这种“零临床获益但高安全性风险”的平衡（Benefit-Risk Balance）是不成立的，因而直接出具了拒绝信。

Day 120 与 Day 180 Outstanding Issues：集中审评的关键存活窗口

EMA 集中审评的标准时间线为 210天，但如果加上 Clock-stop（钟摆停顿）答辩时间，实际周期通常在 12至15个月左右。在这个周期中，有两处决定生死的技术关口：

[EMA Centralised Procedure Key Timelines]
递交 MAA -> Day 80 (初步评估报告) -> Day 120 (问题清单 List of Questions, 触发 Clock-stop 1)
  └─ 申请人答辩 (通常有 3-6个月 Clock-stop 时间)
恢复审评 -> Day 150 (重评估报告) -> Day 180 (未决严重问题清单 List of Outstanding Issues, 触发 Clock-stop 2)
  └─ 申请人答辩 (通常有 1-3个月 Clock-stop 时间, 可包含 CHMP 口头答辩 Oral Explanation)
恢复审评 -> Day 210 (CHMP 出具最终决定: Positive or Negative Opinion)

在 Day 120 List of Questions 阶段，CHMP 会列出几百个问题，其中被标记为“Major Objections”（重大异议）的问题，如果不能在答辩中彻底解决，产品将无法获得批准。

到了 Day 180 List of Outstanding Issues 阶段，通常只剩下十几个甚至几个最核心的未决问题。如果此时仍有 Major Objections 未能消除，CHMP 往往会安排口头听证会（Oral Explanation），让企业高管和临床专家前往阿姆斯特丹总部直接面对 CHMP 委员进行现场辩论。

如果在 Day 180 答辩后，企业通过与审评员的非正式沟通（Dossier feedback）预知到 CHMP 的最终投票仍将是 Negative，应当当机立断，在 Day 210 投票前提交正式信函主动撤回申请。这不仅能保住企业在资本市场的商誉，也为后续补充临床试验后重新递交留下了退路。

中国药企欧盟 centralised 申报的避坑实操建议

基于上述数据拆解与临床失败模式，我们对正在或计划在欧盟递交集中审评申请的中国生物医药企业提出以下三条实操避坑建议：

• 建议一：尽早开展 EMA 科学咨询，解决试验设计分歧 不要等三期临床做完后再去联系 EMA。在二期临床结束、三期试验设计（Protocol）确定前，企业应必须通过 EMA 科学咨询（Scientific Advice）机制，就对照组的选择、主要终点的定义、以及单臂试验获批的可能性与 CHMP 专家进行面对面讨论。这一咨询结果在法律上虽不具绝对约束力，但能极大规避后期被指责“研究设计缺陷”的风险。
• 建议二：评估 FDA/EMA 首轮决策一致性概率，设计差异化的欧洲临床终点 如果产品已经向 FDA 提交，在准备欧盟申报时，必须重新对临床数据进行亚群切片（Subgroup Analysis），特别是针对欧洲人群（包括不同人种比例、欧盟本地临床实践）的疗效进行单独论证。在三期设计中，尽量考虑双终点设计（Co-primary Endpoints），以保证在 FDA 采信 PFS 的同时，能为 EMA 提供坚实的 OS 或生存质量数据。
• 建议三：在递交前进行多域 readiness 评估，严防 CMC 与 GMP 现场拖后腿 临床数据虽是核心，但 CMC 往往是导致在 Day 180 关键时刻崩盘的“隐形杀手”。中国药企（尤其是采用国内自主生产线、尚未接受过欧洲 QP 审计或 EMA 现场检查的厂家）在递交前 6个月，必须聘请资深的欧洲 QP（合格人员）对原料药及制剂厂区进行全方位的模拟 GMP 检查（Mock Audit）。重点排查数据完整性、计算机系统验证（CSV）以及无菌保证包，确保在 CHMP 触发 GMP 现场核查时能顺利过关。

EMA 集中审评与撤回常见问题解答（FAQ）

我们的产品已获 FDA 批准，是否意味着 EMA 集中审评也会顺利通过？FDA 与 EMA 决策一致率到底是多少？

不意味着能顺利通过。虽然两者在大部分技术标准上是一致的，但首轮审评决策的一致率只有约 92%。有近 8%的新药在获得 FDA 批准后，因为 EMA 对替代终点的接受度更低、或者在临床对照组的选择上存在不同意见，最终在欧盟遭到拒绝或被迫撤回。中国药企切忌盲目平移 FDA 资料，必须进行针对欧盟的差异化审评合规评估。

'Application withdrawn'（申请撤回）和被 CHMP 正式拒绝（Refused）在 EMA 公开记录上有什么区别？哪个对后续申报影响更大？

• Application withdrawn 是由申请人主动发起的撤回行为，虽然 EMA 仍会发布一份包含撤回原因的官方信（Withdrawal Letter），但对于企业资产的“污点”影响相对较小，且企业在补充相关临床数据后，随时可以重新提交 MAA。
• Refused 则是 EMA 走完法定审评程序后，CHMP 出具的否定判决。这会在 EMA 官网上留下详细的 Negative EPAR，包含对产品缺陷的系统性科学剖析。这对于企业在资本市场的声誉、License-out 估值以及其他监管机构的准入都是毁灭性的打击。因此，预判失败时，必须优先选择主动撤回。即便顺利获批，上市后的药物警戒（Eudravigilance ICSR 申报）也是另一道持续合规门槛，可参考《Eudravigilance ICSR E2B(R3) 药物警戒申报指南》。

申请撤回后，之前交的审评费用（EMA fees）能退还吗？再次递交需要重新付费吗？

不能退还。一旦 EMA 正式受理了你的 MAA 申请并启动了审评流程，所有的行政和审评规费将按阶段扣除。即使你在 Day 120 或 Day 180 撤回，之前已经发生的评估工作费用不会有任何退还。当企业在解决数据缺口后重新递交 MAA 时，必须作为一份全新的申请重新全额缴纳审评规费（2026财年新药集中审评规费在数十万欧元级别）。

什么是 Day 120 'List of Questions'？在此阶段申请人通常有多少时间进行钟摆停顿（Clock-stop）答辩？

在审评到第 120天时，CHMP 会汇总所有评估专家的意见，向申请人发送一份完整的问题清单。此时审评时钟会暂停（Clock-stop）。申请人通常有 3个月 的时间来准备书面答辩材料。在特殊情况下，经 CHMP 同意，答辩期可以延长 3个月，即总计最多 6个月。如果申请人未能在规定的 Clock-stop 期限内提交答辩，申请将被视为自动撤回。

EMA 会因为 CMC 缺陷直接拒绝申请，还是会给企业更多时间来解决？

对于重大的 CMC（化学、制造与控制）缺陷，如果在 Day 120 和 Day 180 答辩后仍未解决，且直接影响到药品的无菌性、杂质谱控制或批间一致性安全性，EMA 会直接拒绝批准。虽然审评员在答辩过程中会提供修改建议，但如果这些缺陷需要重新进行大批次的稳定性研究（通常耗时一年以上），Clock-stop 的法定暂停时限是无法容纳的，企业必须主动撤回，待完成稳定性积累后再重新递交。

对于孤儿药认定产品，EMA 在评估临床疗效时是否会有更高的包容度？

是的，会有一定的科学包容度，但绝不降低有效性底线。针对罕见病孤儿药，EMA 允许采用较小的临床样本量、单臂临床试验设计，并在极少数情况下接受历史对照（Historical Control）。但这必须基于该罕见病确实没有现有有效疗法的前提下。如果即使在罕见病领域，疗效数据仍存在明显的统计学偏离，或者安全性风险（如器官毒性）远超可能带来的获益，CHMP 仍会毫不犹豫地给予 Negative Opinion。

参考资源与官方数据库

• European Medicines Agency (EMA) - Medicines Database — 欧洲药品管理局 medicines 数据库，提供全量集中审评批准、撤回、拒绝药品的评估报告（EPAR）查询。
• Frontiers in Medicine (2026) - Clinical Evidence Deficiencies Study — 《医学前沿》杂志 2026年关于 CHMP 集中审评失败模式、 Outstanding Issues 统计及避坑策略的学术研究报告原文。
• Clinical Pharmacology & Therapeutics (Kashoki et al. 2019) — 探讨美国 FDA 与欧盟 EMA 首轮新药上市审批决策一致性（Concordance）的对比分析文献。
• EMA Guide - Centralised Procedure for Human Medicines — EMA 发布的集中审评前指南（Pre-authorisation Guide），详细解析 210 天审评流程与 Clock-stop 时间节点规则。

数据说明：本报告分析样本来源于欧洲药品管理局（EMA）公开数据库截至 2026年6月29日的 2,701条人类及兽药集中审评记录。其中活跃授权记录（Authorised）1,857条，非批准（Withdrawn 411条，Application withdrawn 283条，Refused 65条等）记录共计 819条。

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