乙肝功能性治愈赛道全景：bepirovirsen 反义寡核苷酸领先、tobevivirsen siRNA 紧追，中国制药卡在哪个环节

慢性乙型肝炎（CHB）作为全球最重大的公共卫生挑战之一，影响着全球超过 2.5 亿人口。在中国，慢乙肝病毒（HBV）携带者和患者基数约有 8600 万人，占到了全球负担的近三分之一。长期以来，以恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）为代表的核苷（酸）类似物（NAs）虽然能有效抑制病毒复制，但因无法彻底清除肝细胞核内的共价闭合环状 DNA（cccDNA），导致患者几乎需要终身服药。

在此背景下，追求“停药后持续清除乙肝表面抗原（HBsAg）”的功能性治愈（Functional Cure），已成为全球抗病毒药物研发最令人瞩目的战略赛道。

2026 年是乙肝功能性治愈的关键里程碑之年。随着葛兰素史克（GSK）的反义寡核苷酸（ASO）重磅资产 bepirovirsen 的三期临床数据全面读出、FDA NDA 的受理，以及该药在华商业化权利授予中国生物制药（正大天晴），全球慢乙肝新药开发正在迎来从“终身控制”走向“临床治愈”的临界点。

本文将对 ASO、siRNA、衣壳抑制剂、免疫疗法及 CRISPR 等多机制管线进行系统解构，结合 ClinicalTrials.gov 全量数据库的 HBV 试验池穿透，评估中国制药在此赛道的真实身位与 BD 抉择。

1. 什么是乙肝功能性治愈：functional cure 与彻底治愈的区别、为何 HBsAg 清除是金标准

1.1 功能性治愈（Functional Cure）与彻底清除病毒（Sterilizing Cure）的医学界定

在医学界，乙肝治愈有两个不同的层级：

彻底治愈/完全治愈（Sterilizing Cure）：要求彻底清除肝细胞核内所有的 cccDNA 以及整合到宿主基因组中的 HBV DNA。由于现有的核酸修饰和靶向递送技术极难完全消除宿主基因组内嵌入的病毒片断，目前彻底治愈仍属于实验室远景目标。
功能性治愈/临床治愈（Functional Cure）：定义为完成有限周期的治疗后，停药至少 24 周以上，血清中检测不到 HBsAg（清除或低于检测下限，即 <0.05 IU/mL），且血清 HBV DNA 持续处于低于检测下限状态，肝脏炎症和病变得到显著缓解。

1.2 HBsAg 滴度转阴为什么被视为临床治愈的黄金终点

HBsAg 是维持 HBV 免疫耐受的主要病毒抗原。HBV 在进入人体后，会产生大量的亚病毒颗粒（主要是空壳表面抗原），这些过剩的表面抗原充斥在血液循环中，像迷魂阵一样耗竭并抑制了患者自身的 T 细胞免疫反应。因此，只有强力将 HBsAg 滴度拉低到极低水平甚至完全转阴，才能解除免疫耐受，使患者自身的特异性免疫反应得以“唤醒”并持续监控残存的病毒，从而实现安全停药。

2. bepirovirsen 为什么领跑：ASO 机制、B-Well 1/2 数据、NDA 与突破性疗法、PDUFA 2026-10

GSK 的 bepirovirsen（GSK3228836）是目前全球临床进度最快、也是首个进入三期临床阶段的慢乙肝功能性治愈在研药物。

2.1 bepirovirsen (GSK3228836) 的反义寡核苷酸 (ASO) 独特机制

Bepirovirsen 是一种单链反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO），它能特异性地结合 HBV 基因组的所有病毒 mRNA（包括前基因组 RNA 和表面抗原 mRNA），并通过招募细胞内源性核糖核酸酶 H（RNase H）来促进病毒 RNA 的降解。这一机制不仅能阻断病毒复制所需的核心蛋白，更能直接切断 HBsAg 的合成途径，大幅拉低血液中的表面抗原载量。此外，ASO 还被证实能刺激免疫系统（通过激活 Toll 样受体 8, TLR8）以增强先天性免疫反应。

2.2 B-Well 1 与 B-Well 2 三期临床疗效与亚组数据精读

根据 2026 年 5 月底最新读出、并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 B-Well 1（NCT05630807）与 B-Well 2（NCT05630820）三期关键试验数据——两项试验在 29 个国家入组逾 1,800 名基线 HBsAg ≤3,000 IU/mL 的 NA 经治患者，按 2:1 随机接受每周 300mg bepirovirsen 皮下注射或安慰剂共 24 周，主要终点为第 72 周的功能性治愈：

总体功能性治愈率（主要终点人群，基线 HBsAg ≤3,000 IU/mL）：B-Well 1 为 20%（127/650）、B-Well 2 为 19%（106/570），合并约 19%，而两个试验的安慰剂组均为 0%；
更低基线亚组优势（基线 HBsAg ≤1,000 IU/mL，约占全球诊断 CHB 人群的 45%）：合并功能性治愈率进一步提升至 26%（B-Well 1 为 25%、B-Well 2 为 28%），呈现出基线抗原负荷越低、获益越大的清晰梯度；
NA 停药前景：试验方案允许在第 48 周时病毒不可检、转氨酶稳定且 HBsAg 转阴的患者进入停用核苷（酸）类似物（NAs）的评估通道，部分患者由此实现了不再终身服药的目标，这正是 bepirovirsen 相较终身 NA 治疗的核心增量价值。

2.3 FDA NDA 受理、突破性疗法地位及 2026-10 PDUFA 里程碑

基于上述阳性数据，美国 FDA 已于 2026 年 4 月正式受理了 bepirovirsen 的新药申请（NDA），并授予了其在慢乙肝适应症上的突破性治疗资格（Breakthrough Therapy Designation）。FDA 计划在 2026-10-26 左右做出最终的审批决定（PDUFA 日期）。而在中国，国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）同样在 2026 年 4 月将 bepirovirsen 纳入了优先审评通道，由于中国慢乙肝基因型的特殊性，预计中国审批结果将在 2027 年上半年出炉。

3. tobevivirsen 等 siRNA 紧追：VIR-2218 + VIR-3434 联合方案的逻辑与差距

在 bepirovirsen 的身后，以小干扰 RNA（siRNA）为代表的核心机制正在快速追赶。

3.1 tobevivirsen (VIR-2218) 的小干扰 RNA (siRNA) 联合给药逻辑

siRNA 机制（如 Vir Biotechnology 的 tobevivirsen，别名 VIR-2218）与 ASO 的作用点类似，但它使用的是双链小干扰 RNA，通过结合宿主细胞内的 RISC 酶复合物，实现对病毒转录物的循环切割。 Vir Biotechnology 正在推行一项强强联合的方案：将 tobevivirsen (siRNA) 与其自研的治疗性单克隆抗体 tobevibart（VIR-3434，专门中和并清除血清 HBsAg 的宽谱中和抗体）联合使用。在 Phase II 试验中，该联合给药方案显示出比单用 siRNA 更为持久和快速的 HBsAg 下降，且在部分患者中观察到长期的表面抗体转阳。

3.2 siRNA 机制相比 ASO 机制在起效速度与持久度上的优劣势

siRNA 的优势在于其分子结构在体内的稳定性极强（通常使用了先进的 GalNAc 肝靶向递送修饰技术），给药频次可以低至每 4 周或每 8 周一次，而 bepirovirsen ASO 在初期通常需要高频次的负荷剂量（如每周给药）。但在起效速度上，ASO 能够通过直接激活 TLR8 来诱发早期的转氨酶骤升（ALT flare），这种转氨酶的急剧升高在慢乙肝治疗中往往标志着受抑制的免疫系统被激活，从而实现更迅速的 HBsAg 崩解。

表1：慢乙肝核酸沉默疗法机制对比 (ASO vs siRNA)

药物 INN 命名	机制类别	研发企业	当前最高阶段	临床表现 (HBsAg 清除)	给药频次	核心优势与局限
bepirovirsen	反义寡核苷酸 (ASO)	GSK	Phase III (NDA)	治愈率 19-20%，低基线达 26%	负荷给药，后每2周或每周	具 TLR8 免疫激活，但肾脏与转氨酶波动需监测
tobevivirsen	小干扰 RNA (siRNA)	Vir / Alnylam	Phase II	联用单抗方案显示持久清除潜力	每 4 周至每 8 周一次	靶向性极佳、给药频次极低，但单药治愈率一般

4. 其他机制盘点：衣壳抑制剂、免疫调节/治疗性疫苗、CRISPR（EBT-101）走到哪了

除了核酸药物（沉默疗法）外，功能性治愈赛道还活跃着多种不同路线的“拼图”药物。

4.1 核心蛋白/衣壳抑制剂（Capsid Inhibitor）的增效边界

乙肝病毒衣壳（Capsid）是由核心蛋白组装而成的二十面体，负责包裹病毒 RNA。衣壳抑制剂（又称核心蛋白变构调节剂，CpAM）能阻止衣壳的正确组装，或者加速空壳的形成，从而切断病毒颗粒的释放。然而，临床试验证明，CpAM 单药对血清 HBsAg 滴度的拉低幅度非常微弱（通常 <1 log10 IU/mL），无法实现功能性治愈。目前衣壳抑制剂多被定位为“联合用药的第三极”，与 ASO/siRNA 联用以切断新 cccDNA 的补充。

4.2 免疫调节疗法与治疗性疫苗（Therapeutic Vaccine）在恢复免疫耗竭中的作用

要重建抗 HBV 的特异性免疫，光靠沉默病毒还不够，往往需要“主动免疫刺激”。

治疗性疫苗：通过接种含有特定 HBV 抗原（如前 S1/S2/S 区）和强效佐剂的疫苗，重新训练患者体内已耗竭的 CD8+ T 细胞；
检查点抑制剂：小剂量 PD-1 单抗亦在临床中被尝试用于逆转慢乙肝患者肝脏内 T 细胞的免疫耐受。

4.3 基因编辑 CRISPR（EBT-101 启示）的前沿探索

以 Excision BioTherapeutics 的 CRISPR 基因编辑候选药物（如针对 HIV 的 EBT-101，以及在研的抗 HBV 基因编辑载体）为代表，研发人员试图利用 Cas 酶直接精准剪切肝细胞核内的 HBV cccDNA 核心序列。虽然这有潜力实现“完全治愈”，但由于腺相关病毒（AAV）体内递送的潜在脱靶风险及整合片段剪切可能导致的基因组不稳定，CRISPR 乙肝疗法目前仍徘徊在极其早期的临床前及 Phase I 阶段。

5. 中国制药卡在哪：本土 siRNA/疫苗管线、GSK-中国生物制药合作、引进 vs 自研的 BD 选择

在全球大药企已将 ASO 推进到 NDA 阶段时，中国制药企业面临着巨大的卡位压力。

5.1 正大天晴与 GSK 的 2026-05 中国大陆商业化协议解读

由于中国庞大的患者人群基数，慢乙肝是中国抗病毒药物最大的单一市场。2026 年 5 月，中国生物制药（正大天晴）与 GSK 正式签署商业化独家合作协议，中国生物制药获得了 bepirovirsen 在中国大陆境内的独家商业化推广权利。这一交易对国内抗病毒企业造成了巨大的心理震撼：正大天晴本身是中国慢乙肝“红海”市场的绝对老大（拥有恩替卡韦第一品牌“润众”），其拿到 bepirovirsen 相当于防御性锁定了下一代“功能性治愈时代”门票，也意味着国内其他药企在慢乙肝中晚期资产的引进红利期正式关闭。

5.2 中国本土制药企业自研 siRNA 与 ASO 管线的代差

相比之下，中国本土自研的乙肝核酸药物普遍处于 Phase II 早期阶段。腾盛博药（Brii Biosciences）的 BRII-835（siRNA 候选药物，引进自 Vir）和 BRII-179（治疗性疫苗）的联用方案正在开展国内 Phase IIb 试验；瑞博生物的 SR062（siRNA）亦在 Phase II 随访中。这导致中国自研管线在时间线上与 bepirovirsen 存在 3 至 4 年的硬性代差。当 ASO 在 2027 年正式在华获批并进入医保谈判时，本土自研的 siRNA 极可能仍处于三期临床中期，面临上市即被占领市场的窘境。

表2：中国市场核心乙肝功能性治愈在研管线状态

药物代号	开发企业/引进企业	作用机制类别	中国临床进度	核心临床终点数据 (HBsAg 降低)	商业合规与 BD 风险
bepirovirsen	GSK / 正大天晴	ASO	CDE 优先审评中	总体 19-20% 功能性治愈	已与国内渠道龙头深度锁定
BRII-835	腾盛博药 (Vir引进)	siRNA	Phase IIb 联用中	联合疫苗显示产生持续中和抗体	需依赖多剂量组合，方案繁琐
SR062	瑞博生物	siRNA	Phase II 临床中	Phase I 显示良好肝靶向安全性	自研进度靠后，面临专利壁垒
BRII-179	腾盛博药 (自研)	治疗性疫苗 (含 B/前 S 抗原)	Phase IIb 联用中	与 BRII-835 联用诱导中和抗体	与 siRNA 联用探索免疫重建，自研差异化

6. 横向对比：不同给药机制在安全性与耐受性上的数据梯度

任何慢乙肝新药的开发都不能越过安全性（Safety）这一雷池。与肿瘤药可以容忍部分三级不良事件不同，慢乙肝患者在日常情况下属于无症状的慢性病群体，其对新药安全性要求近乎苛刻。

转氨酶骤升（ALT flare）的双刃剑效应：ASO 和 ASO/siRNA 联合抗体给药时，通常会诱发暂时性的 ALT 升高。这在病理学上如果是由于宿主免疫杀伤受感染肝细胞引起（Benign Flare），则是转阴的前兆；但如果是单纯药物毒性，则可能导致急性肝衰竭。在 B-Well 三期试验中，ALT 升高是最常见的三级及以上不良事件（bepirovirsen 组总体不良事件率高于安慰剂组，少数患者出现需要密切监测的严重转氨酶爆发），临床使用中必须配套肝功能随访。
GalNAc 的肾脏与全身暴露：GalNAc 递送修饰能将 90% 以上的 siRNA 导向肝脏，因此全身毒性极低。而 ASO 如果使用常规的硫代磷酸酯修饰，在全身主要脏器（特别是肾小管）会有一定的蓄积，这导致 bepirovirsen 在说明书中必须严格限定肾功能不良患者的筛查规则。

7. 临床试验数据探秘：ClinicalTrials.gov 的 HBV 试验池与功能性治愈分布

为了更加客观地量化该赛道的行业热度，我们对 ClinicalTrials.gov 全量数据库（截至 2026-07-09，共 593,126 条临床试验记录）进行了精准筛查。

7.1 ClinicalTrials.gov 全量数据库中 1,744 条 HBV 试验的分布特征

在 59.3 万条临床研究中，以 hepatitis b（乙型肝炎）或 hbv 为主要研究条件（Condition）的试验共计 1,744 条。这构成了慢乙肝临床开发的基本底盘。

当我们在此底盘上，利用“干预手段（Interventions）+ 终点（Conditions/Outcomes）”与 functional cure（功能性治愈）或 hbsag（表面抗原清除）进行严格的多重相交（Intersection）过滤时，仅筛选出 22 条 活跃的、专门以评估慢乙肝功能性治愈率（以停药后 24 周 HBsAg 清除为主要终点）为目标的二期及三期核酸/免疫新药研究。

表3：慢乙肝功能性治愈活跃试验阶段分布

临床试验阶段	试验记录数量 (条)	核心代表研究	主导申办方类别	核心考量数据与终点
Phase I	2	早期 Biotech 剂量爬坡	早期 Biotech	初次人体剂量耐受性与药代
Phase I/II	1	跨国药企联合方案	跨国药企合作	爬坡剂量下 HBsAg 滴度降低幅度
Phase II	3	Brii / Vir / GSK 联合给药	Brii / Vir / GSK	联合干扰素或单抗的多臂试验
Phase III	5	NCT05630807 (GSK B-Well 1)	GSK (B-Well 1/2)	停药后 24 周 HBsAg 清除率 (19-20%)
其他/未分类	11	—	医院学术发起	学术机构自发探索老药联用
总计	22	—	—	功能性治愈硬性指标

这组数字反映出一个关键事实：尽管媒体和行业研报对“乙肝功能性治愈”宣传极其喧嚣，但真正能够进入晚期验证性临床（以硬性转阴停药为终点）的管线数量极度稀化（全球仅 5 个三期试验，且高度集中于 bepirovirsen 系列研究）。这意味着，该赛道的技术窗口极窄，大部分声称在研的管线仍处于早期概念证明阶段，远未解决临床转化率低下的问题。

8. 商业化前景与支付痛点：乙肝功能性治愈会重演丙肝 DAA 的“市场衰退”吗

在商业化逻辑上，投资界经常将“乙肝治愈”与吉利德昔日治愈丙肝的 DAA 药物（索磷布韦）进行对比，担忧“药物治愈了所有患者，导致市场萎缩、企业无钱可赚”。

我们认为，慢乙肝功能性治愈绝不会重演丙肝 DAA 的市场迅速萎缩模式：

治愈率的代差：丙肝 DAA 的完全治愈率高达 95% 以上，且给药简单（口服 12 周即可彻底治愈）。而慢乙肝 bepirovirsen 目前的功能性治愈率仅为 20% 左右（即使在亚组也仅 26%），这意味着大量的患者在接受一个周期治疗失败后，仍需回归常规治疗或等待下一代联合用药方案。
cccDNA 的持久性与耐受性：由于慢乙肝的 cccDNA 在体内可能长期潜伏，功能性治愈的患者在遭遇化疗、免疫抑制剂使用时仍有病毒复发的风险，市场需要长期的上市后随访与多周期维持治疗，其商业化生命周期比丙肝药更为绵长和稳定。

对想通过 License-out 盘活资产的中国企业来说，开发能将这 20% 治愈率拉升至 50% 的“联合增效拼图”（如特异性靶向 siRNA、更安全的 CpAM 或佐剂疫苗），在国际 BD 谈判中依然拥有极其巨大的估值溢价。

常见问题解答（FAQ）

FAQ 1: bepirovirsen 是 siRNA 吗？它和 tobevivirsen 的机制区别在哪？

不是。Bepirovirsen 是一种反义寡核苷酸（ASO），属于单链核酸片段，它是通过招募細胞内的 RNase H 酶直接降解病毒 mRNA。而 tobevivirsen（VIR-2218）是一种小干扰 RNA（siRNA），属于双链 RNA 片段，它在体内需要装配进 RNA 诱导沉默复合物（RISC）来执行靶向切割。siRNA 的分子稳定性通常优于 ASO，给药频次较低；但 ASO 具有额外的先天性免疫激活作用（如 TLR8 激活），在清除速度上表现出独特优势。

FAQ 2: 功能性治愈率 19-20% 听起来不高，为什么还说它是重磅？低 HBsAg 亚组 26% 意味着什么？

在 bepirovirsen 问世前，使用核苷（酸）类似物（NAs）进行常规治疗，患者的年均 HBsAg 自发转阴率仅为 1% 左右，这意味着几乎无法靠老药停药。而 bepirovirsen 能够在 24 周的短周期治疗内，将治愈率提升到 19-20%（低基线亚组达 26%），是人类在慢乙肝临床治愈史上的数量级突破。低 HBsAg 亚组达到 26% 治愈率，意味着在未来临床实践中，“精细化患者分层治疗”将是关键，医生会优先对低滴度患者实施该疗法，以实现最大性价比。

FAQ 3: GSK 把 bepirovirsen 中国权利给中国生物制药（2026-05），对国内其他药企意味着什么？

中国生物制药旗下正大天晴是中国慢乙肝抗病毒领域的“渠道寡头”。GSK 将 bepirovirsen 中国大陆权利给正大天晴，意味着国内最强大的慢乙肝销售铁军已被该创新药锁定。对于国内其他同样在开发乙肝治愈管线的药企（如腾盛博药、瑞博等），这极大地挤压了它们未来的市场生存空间和商业化谈判筹码，倒逼本土管线必须在“治愈率数据”上做出压倒性优势，或者在“给药便利性”上做出更优的差异化。

FAQ 4: 中国本土乙肝功能性治愈管线有哪些、走到几期、和 bepirovirsen 差多远？

国内进度最快的包括腾盛博药的 BRII-835（siRNA）与 BRII-179（治疗性疫苗）联合给药方案，目前处于 Phase IIb 临床；瑞博生物的 SR062（siRNA）处于 Phase II。大部分本土管线在临床进度上与 GSK 存在 3-4 年的代差。当 bepirovirsen 预计于 2026 年底在美国获批、2027 年在中国获批上市时，本土自研资产大多仍未完成三期验证性临床。

FAQ 5: 乙肝功能性治愈会不会像丙肝 DAA 那样“治愈即市场萎缩”，License-out/引进还值不值得做？

不会。丙肝 DAA 是 95% 以上的一刀切式彻底治愈，而慢乙肝目前仅是 20% 左右的阶段性功能性治愈。这意味着慢乙肝治愈不是一个“终结性产品”，而是一个“开放性系统”。未来市场不仅不会萎缩，反而会因为“二联疗法”、“三联疗法”的拼图需求，吸引更多企业开发用于将治愈率从 20% 提升至 50% 以上的协同资产，引进和 License-out 仍然具有长期且丰厚的估值空间。

FAQ 6: bepirovirsen 在临床使用中有哪些关键的安全风险？

核心安全风险在于转氨酶骤升（ALT flare）和潜在的肾脏毒性。由于 bepirovirsen 诱发的免疫反应会攻击受感染的肝细胞，在 B-Well 三期试验中 ALT 升高是最常见的三级及以上不良事件，少数患者出现需密切监测的严重 ALT 升高，必须进行严密的肝功能随访；另外，由于 ASO 片段在肾小管中存在一定的生理蓄积性，对于基线肾功能不全（尿蛋白异常或肌酐清除率低）的患者，需严格进行前置筛查和剂量监控。

官方参考资源（Sources）

ClinicalTrials.gov 临床试验注册平台：B-Well 1 (bepirovirsen) 三期临床试验注册页面。clinicaltrials.gov/study/NCT05630807
GSK 官方全球媒体新闻稿：葛兰素史克公布 bepirovirsen 三期 B-Well 1 和 B-Well 2 阳性结果的核心数据声明。gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-positive-results-from-b-well-1-and-b-well-2-phase-iii-trials-for-bepirovirsen-a-potential-first-in-class-treatment-for-chronic-hepatitis-b/
Journal of Hepatology 权威学术期刊：Gane et al. 2023 年发表的关于 siRNA (VIR-2218) 在慢性乙肝患者中剂量依赖性拉低 HBsAg 滴度的学术论文。journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00352-5/fulltext
BioPharma Dive 行业智库：关于 GSK 与中国生物制药（Sino Biopharma）就 bepirovirsen 签署独家授权推广合作的商业深度报道。biopharmadive.com/news/gsk-china-deal-sino-bepirovirsen-hepatitis-b/819818/
ClinicalTrials.gov 全量临床试验公开数据（截至 2026-07-09 快照，共 593,126 条记录）：本分析的量化依据，数据源自 ClinicalTrials.gov 官方公开记录，按条件（hepatitis b / HBV）与功能性治愈终点聚合统计。