KRAS 竞争格局全景：G12C 已成红海、G12D 新大陆开启——从 sotorasib/glecirasib 到 2026 年 2 月 NMPA BTD 连击与 Jacobio-AZ 20 亿美元 pan-KRAS 交易的中国药企地图

在肿瘤精准治疗的发展史中，KRAS 基因曾被视为一座长达四十余年无法逾越的“不可成药”高山。作为 RAS/MAPK 信号通路的枢纽，KRAS 突变广泛存在于非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）等高发恶性肿瘤中。

随着共价变构抑制技术在 KRAS G12C 突变上的成功突破，这一靶点的研发闸门被瞬间拉开。当前，全球 KRAS 赛道已呈现出清晰的“双轨分野”态势：一方面，以非小细胞肺癌为主战场的 G12C 抑制剂研发已是一片红海，海外先驱安进（Amgen）与百时美施贵宝（BMS）的资产在海外先行，而信达生物/劲方医药的 fulzerasib、加科思的 glecirasib 则相继在中国获批上市，市场争夺战已进入医保准入与联合用药的深水区；另一方面，针对患者基数更大、突变频率最高的 G12D 蓝海战场（尤其以胰腺癌和结直肠癌为主）已正式开启，成为各大 Biotech 抢占“First-in-class”的兵家必争之地。

2026 年 2 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）连续授予默沙东的 calderasib 和劲方医药的 GFH-375 突破性治疗认定（BTD），这向行业释放了强烈的审评加速信号。同时，加科思与阿斯利康（AstraZeneca）围绕 pan-KRAS 抑制剂 JAB-23E73 达成的 20 亿美元重磅 BD 交易，则为中国药企在这一经典靶点上的资产出海提供了明确的估值锚点与合作范式。

靶点分化：为什么 KRAS 能从“不可成药”走向 G12C 红海与 G12D 新大陆

KRAS 蛋白是一种小 GTP 酶，在 GTP 结合的活性状态与 GDP 结合的非活性状态之间扮演着“分子开关”的角色。在生理状态下，由于其对 GTP 具有超高的亲和力（达到皮摩尔级别），且表面缺乏适合传统小分子结合的疏水性深袋，因此在很长一段时间内被药化专家判定为“不可成药”。

这一僵局在 2013 年被加州大学旧金山分校的 Kevan Shokat 教授团队打破。他们发现，KRAS G12C 突变体（即第 12 位的甘氨酸突变为半胱氨酸）在靠近 GDP 结合区的位置存在一个诱导性的疏水口袋（即 Switch-II 口袋）。通过设计能与突变半胱氨酸残基发生共价结合的小分子，可以特异性地将 KRAS 锁定在 GDP 结合的非活性状态，从而选择性地阻断下游信号通路的持续激活。

由于共价结合要求靶点第 12 位必须是半胱氨酸（Cysteine），这一机制对 G12C 突变具有完美的特异性。非小细胞肺癌患者中约有 13% 携带 KRAS G12C 突变，这推动了第一批共价抑制剂的极速开发。然而，在结直肠癌和胰腺癌中，最主要的突变类型并非 G12C，而是 G12D（即第 12 位的甘氨酸突变为天冬氨酸，Aspartate）。天冬氨酸属于酸性带负电荷的残基，缺乏半胱氨酸的亲核性，无法采用常规的共价亲电试剂进行交联。

因此，研发重心开始向 G12D 蓝海倾斜。天冬氨酸的独特性要求药物设计必须采用非共价结合或新型的“三联复合物”（tri-complex）变构抑制机制，通过静电相互作用与氢键网络锁定靶点。由于 G12D 是胰腺癌中频率最高（达 41%）的驱动突变，且胰腺癌属于极度缺乏有效药物的“癌中之王”，攻克 G12D 意味着将开启一片远比 G12C 广阔的新大陆。

全球获批矩阵：sotorasib 与 adagrasib 在海外与中国的注册现状

全球 KRAS 抑制剂的商业化进程由 G12C 共价抑制剂率先开启。在海外，安进的 sotorasib 与 Mirati/BMS 的 adagrasib 树立了首批上市标准；但在中国市场，由于注册审评路径与临床设计的差异，这两款海外药物的入华步伐呈现出明显的迟滞。

Sotorasib（AMG 510）：先驱者的海外获批与中国注册迟滞

安进开发的 sotorasib（商品名：LUMAKRAS） 是全球首款获批的 KRAS G12C 抑制剂。美国 FDA 基于其 CodeBreaK 100 临床 I/II 期研究中展示的 36% 客观缓解率（ORR），于 2021 年 5 月加速批准其上市，用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗的晚期 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌。

然而，sotorasib 的中国上市之路却异常坎坷。尽管其在 2021 年 1 月就获得了中国 NMPA 的突破性治疗认定（BTD），但由于中美肺癌流行病学差异以及中美临床数据桥接要求的提高，安进并未在中国迅速获批。同时，随后的确证性 III 期研究 CodeBreaK 200 虽然达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，但其总生存期（OS）的微弱获益以及不良反应事件引发了监管机构的审慎评估，导致其在华上市时间线被大幅拉长。

Adagrasib（MRTX849）：Mirati 的曲折前行与大中华区权益归属

百时美施贵宝（BMS）旗下的 adagrasib（商品名：KRAZATI） 是第二款获批的 G12C 抑制剂，于 2022 年 12 月获得美国 FDA 的加速批准。在临床表现上，adagrasib 具有比 sotorasib 更长的半衰期和更好的中枢神经系统（CNS）渗透率，这在伴有脑转移的肺癌患者中表现出更强的差异化优势。

在大中华区，再鼎医药（Zai Lab）于 2021 年以大额授权对价从 Mirati 购入了 adagrasib 的大中华区开发与商业化权益。目前，再鼎医药正在中国全力开展桥接临床及多项联合用药研究，但截至 2026 年 7 月，该药物尚未在中国获得 NMPA 的正式上市批准。这为中国本土 Biotech 抢占国内 G12C 市场赢得了宝贵的“时间窗口”。

中国 G12C 突破：国产 glecirasib 与 fulzerasib 的商业化与医保准入

在海外药物入华受阻的背景下，中国本土药企实现了快速的进口替代。信达生物与劲方医药联合开发的 fulzerasib，以及加科思自主研发的 glecirasib，在 2024 至 2025 年间相继获批，彻底改写了国内 KRAS G12C 的临床治疗格局。

Fulzerasib（IBI351）：首个国产 G12C 抑制剂的注册身位

由劲方医药研发、信达生物负责中国区商业化推广的 fulzerasib（研发代号：IBI351） 于 2024 年 8 月正式获得 NMPA 批准上市，成为中国首个获批的国产 KRAS G12C 抑制剂。其适应症为单药治疗既往接受过至少一种系统性治疗的晚期 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌。

在关键性注册临床研究（NCT05005234 的 NSCLC 队列，116 例可评估患者，IRRC 评估）中，fulzerasib 针对中国患者表现出优异的疗效，确认 ORR 达到 49.1%（95% CI 39.7%–58.6%），中位 PFS 达到 9.7 个月，在同类二线人群中优于海外 Lumakras（sotorasib）的早期历史对照。信达生物凭借强大的商业化团队，在获批后迅速启动了广泛的入院工作，为后续的医保谈判奠定了扎实的市场基础。

Glecirasib（艾瑞凯）：加科思的医保准入与一线联合用药布局

紧随其后的是加科思的 glecirasib（研发代号：JAB-21822，商品名：艾瑞凯）。该药物于 2025 年 5 月获得 NMPA 批准上市。加科思在 glecirasib 的商业化路线上采取了极其高效的策略，在获批当年的 12 月即通过国家医保谈判，成功被纳入国家医保药品目录（NRDL），大幅降低了患者的经济负担，实现了销量与入院规模的快速放量。

加科思的技术护城河不仅在于 glecirasib 的单药活性，更在于其丰富的一线联合用药策略。2025 年 12 月，加科思在《The Lancet Respiratory Medicine》在线发表了 glecirasib 联合自主研发的 SHP2 抑制剂 sitneprotafib（JAB-3312）治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的 1/2a 期研究数据（NCT05288205）。结果显示，在 102 例初治（一线）患者中，客观缓解率（ORR）达到约 71%，展现出全口服、无化疗方案的强劲疗效。这一亮眼数据表明，通过靶向通路上下游的协同阻断（KRAS + SHP2），可以有效延缓单药治疗极易产生的耐药性，有望将 KRAS 抑制剂的临床身位直接推向一线。

G12D 新大陆竞逐：GFH-375、MRTX1133 与恒瑞 HRS-4642 的临床博弈

在 G12C 已然沦为红海的背景下，全球创新药企的目光已聚焦于 KRAS G12D 突变。天冬氨酸取代甘氨酸的病理改变，使得 G12D 成为胰腺癌（41%）和结直肠癌（12-15%）中绝对的驱动因素。目前，GFH-375、MRTX1133 以及恒瑞医药的 HRS-4642 正在这一新大陆上展开激烈的技术与速度博弈。

G12D 突变特征：胰腺癌与结直肠癌的统治级驱动基因

相比于主要局限于吸烟相关肺癌的 G12C 突变，G12D 突变呈现出更广泛的消化系统肿瘤富集。以胰腺导管腺癌（PDAC）为例，超过 90% 的患者存在 RAS 通路突变，其中 G12D 的占比高达约 41%。由于胰腺导管腺癌具有致密的间质纤维化结构，且肿瘤微环境呈现极度耗竭的“冷免疫”特征，常规的化疗和靶向治疗对其束手无策。开发高选择性的 G12D 抑制剂，直接阻断这一统治级的增殖信号，是目前胰腺癌临床破局的唯一曙光。

GFH-375 与 MRTX1133：非共价与共价结合的技术分野

在具体分子设计上，由于天冬氨酸带负电荷且亲核性差，传统的半胱氨酸亲电共价加成机制失效。

• MRTX1133：百时美施贵宝的 MRTX1133 采用的是非共价的可逆结合机制。它依靠分子结构中高度优化的碱性基团与天冬氨酸的羧酸侧链形成强烈的静电吸引，并利用疏水片段紧密契合 Switch-II 口袋。虽然非共价化合物的解离常数（Kd）极低，但其在体内的代谢清除速度快，需要极高的给药浓度以维持靶点占位率，这在临床开发中带来了一定的胃肠道毒性挑战。
• GFH-375：由劲方医药自主研发的 GFH-375 则是一款极具创新的新型 KRAS G12D 抑制剂。其独特的表位识别技术能够提供极高的化学特异性，对野生型 KRAS 的选择性比达到百倍以上，从而在确保杀伤效力的同时，最大程度避免了非靶向野生型蛋白引起的全身系统性毒性。

2026 年 2 月 NMPA BTD 连击：calderasib 与 GFH-375 透露的审评信号

2026 年 2 月 13 日，中国国家药监局 CDE 官方网站公示，连续将两款 KRAS 通路抑制剂纳入突破性治疗药物程序（BTD）：一是由默沙东全球申报、中国同步引进的 KRAS G12C 抑制剂 calderasib（MK-1084）；二是由劲方医药自主研发的 KRAS G12D 抑制剂 GFH-375。这一“BTD 连击”向行业透露出深刻的监管审评信号。

Calderasib（MK-1084）：默沙东全球管线的中国同步审评

默沙东的 calderasib 是一项针对 G12C 的口服变构抑制剂。作为跨国大药企，默沙东将其列为继 PD-1（Keytruda）之后的下一代肿瘤联合疗法的基石分子。CDE 授予其 BTD，意味着监管机构对于跨国药企将其全球多中心临床试验（MRCT）同步落地中国、并采用大样本中国队列进行审评的路径给予了极大的政策支持。这也预示着，未来国产 G12C 抑制剂不仅要面对国内同行的竞争，还将直接迎战跨国大厂在全球 III 期读出后的市场挤压。

国产 G12D 抑制剂首个 BTD 的审评加速效应

相较而言，劲方医药的 GFH-375 获批 BTD 则是国内 G12D 领域的一剂强心针。作为国内首个获得突破性治疗认定的 G12D 抑制剂，GFH-375 将可以直接享受 CDE 提供的“随报随评”、专人指导以及关键性 II 期单臂临床数据即可申请有条件上市的政策红利。这大幅缩短了其临床开发周期，有望帮助国产 G12D 药物在 2027 年左右抢先登陆中国市场，实现与全球大厂的并跑甚至超车。

试验密度地图：基于 ClinicalTrials.gov 的 KRAS 试验多维数据透视

为了建立对全球 KRAS 赛道研发密度的直观认知，我们对 ClinicalTrials.gov 的全量数据库进行了系统清洗（去除非 KRAS 选择性抑制剂如多靶点 rigosertib 的误命中项目）。截至 2026 年 7 月 9 日的快照，全球共登记有 388 项与 KRAS 抑制剂相关的临床试验。以下是具体的数字化透视：

试验年份增幅：全球注册密度的分步推移

从启动年份的分布曲线来看，KRAS 赛道呈现出了极其陡峭的爬坡轨迹：

• 2019 年：21 项
• 2020 年：30 项
• 2021 年：39 项
• 2022 年：50 项
• 2023 年：57 项
• 2024 年：67 项
• 2025 年：70 项
• 2026 年（截至 7 月 9 日）：已新增 54 项，预计全年将首次突破 90 项。

在 388 项试验中，处于招募状态（Recruiting）的活跃试验有 142 项，已完成的试验有 80 项。这表明该靶点的临床资产数量依然在以惊人的速度累积，资本和企业对这一领域的投资黏性极强。

突变维度与期别细分

按突变亚型筛选，针对 G12C 突变的临床试验累计达 127 项，占总数的约 32.7%；而针对 G12D 突变的试验数量为 53 项（占 13.7%），呈现快速追赶之势。 在试验期别结构中：

• 临床 I 期（单药及联合剂量探索）：163 项
• 临床 I/II 期：81 项
• 临床 II 期：79 项
• 临床 III 期（关键注册性对照）：34 项
• 其它早期或分期不详：31 项

申办方格局中，外资大药企安进以 26 项试验居首，默沙东（18 项）和 Mirati（17 项）紧随其后。而中国药企中，艾力斯（Allist，10 项）和劲方医药（GenFleet，7 项）成功挤入全球前十，成为驱动全球 KRAS 研发版图的重要两极。我们用同一套 ctgov 方法做过中国药企肿瘤 II 期 License-out scouting 指南，KRAS 正是该方法在单靶点上的实战样本。

BD 交易与估值锚点：加科思与阿斯利康 JAB-23E73 合作案深度复盘

除了单突变抑制剂外，能够同时覆盖 G12C、G12D、G12V 等多种突变形式的“Pan-KRAS 抑制剂”正在成为 MNC（跨国药企）进行前沿管线布局的战略要地。加科思与阿斯利康在 2025 年底达成的 JAB-23E73 合作案，即为这一趋势的完美注解。

Pan-KRAS 抑制剂的靶向逻辑与 JAB-23E73 的分子设计

Pan-KRAS 抑制剂的核心优势在于其能够克服单一突变抑制剂极易出现的“突变漂移”耐药。例如，G12C 患者在接受 sotorasib 治疗后，体内常会诱导产生 G12D、G12V 或 Q61H 等新型突变以逃避药物杀伤。JAB-23E73 通过独特的保守表位识别，能够同时阻断上述所有突变体的活化，为多基因突变或耐药患者提供“一站式”解决方案。

20.15 亿美元 BD 交易的里程碑构成与首付款分析

根据加科思 2025 年年报及阿斯利康 FY2025 业绩公告的披露，双方就 JAB-23E73 达成的全球授权交易总额最高达 20.15 亿美元（交易于 2025 年 12 月 21 日签署；阿斯利康获得大中华区以外的独家开发与商业化权益，大中华区内由双方共同开发与商业化）：

• 首付款：1 亿美元。
• 开发与商业化里程碑：最高约 19.15 亿美元。
• 此外，加科思还将获得大中华区以外净销售额的阶梯式特许权使用费。

这笔最高达 20.15 亿美元（行业通称约 20 亿美元）的 BD 交易再次向行业证明，海外大药厂对于能解决“耐药性”及实现“多突变覆盖”的下一代 Pan-KRAS 创新资产，愿意给予极高昂的风险溢价，这也为后续中国药企开发同类广谱 RAS 阻断剂提供了极佳的估值样板（ License-out 与自主出海两条路径的取舍框架，可参阅我们的创新药 License-out 与自主出海对比指南）。

差异化突围路径：联用开发、脑转移 CNS 渗透与适应症漂移策略

在激烈的竞争面前，新立项的 Biotech 若要实现商业化突围，必须在立项之初就将目光锁定在以下三条差异化临床路径上：

1. 联用开发（SHP2/EGFR/PD-1）：KRAS 单药由于下游反馈环路的激活，极易产生代偿性耐药。联合 SHP2 抑制剂阻断受体酪氨酸激酶信号（如加科思的 glecirasib + sitneprotafib 组合），或者联合 EGFR 抗体（如西妥昔单抗）阻断上游反馈，是在一线肺癌和后线结直肠癌中实现 OS 突破的主流战术（联用策略与双抗平台的关系，可参见我们的双抗全球化开发与 License-out 全景）。
2. 脑转移患者的 CNS 渗透：在 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者中，有约 30% 在确诊时已伴有脑转移。开发具有极高血脑屏障穿透率（如优化分子量和拓扑极性面积）的新型小分子，能够显著降低脑部进展风险。罗氏的 divarasib 即在这一方向表现抢眼——其 III 期头对头研究 KRASCENDO-1 已于 2026 年 7 月 2 日公布结果：在既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 中，相比一代抑制剂 sotorasib 或 adagrasib，主要终点 PFS 与关键次要终点 OS 均取得统计学显著获益；其此前在 NEJM 发表的一期单药 NSCLC 数据 ORR 达到 53.4%，这在同类竞争中形成了较强的技术壁垒。
3. 适应症漂移（胰腺癌与结直肠癌）：避开肺癌红海，利用 G12D 的高突变率直接聚焦于结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）。通过提供对致密肿瘤间质具有高组织穿透力的小分子，或者联合局部消融疗法，有望在消化道肿瘤领域开发出真正具有垄断地位的“Blockbuster”药物。

常见问题解答（FAQ）

KRAS G12C 现在中美各有哪些药获批？ADC 有吗？

截至 2026 年 7 月，针对 KRAS G12C 突变，美国 FDA 已加速批准了两款药物：安进的 sotorasib（LUMAKRAS，2021 年批准）和 BMS 的 adagrasib（KRAZATI，2022 年批准）。在中国，国家药监局（NMPA）已批准了两款国产 G12C 抑制剂：一是信达生物与劲方医药开发的 fulzerasib（2024 年 8 月获批），二是加科思的 glecirasib（艾瑞凯，2025 年 5 月获批并于同年 12 月进入医保）。当前全球尚未有针对 KRAS 靶点的 ADC（抗体偶联药物）获批上市，该赛道目前依然以小分子变构抑制剂为主。

G12D 为什么是新大陆？谁最领先、什么时候能读出？

G12D 突变之所以被称为“新大陆”，是因为其在胰腺癌（约 41%）和结直肠癌（约 15%）中的突变率远高于 G12C，且这两种癌症极度缺乏有效疗法。在在研管线中，劲方医药的 GFH-375 进展较快，并于 2026 年 2 月获得 NMPA 突破性治疗认定；海外百时美施贵宝的 MRTX1133 和恒瑞医药的 HRS-4642 则紧随其后。预计这批 G12D 抑制剂的首批关键性早期临床数据读出时间将集中在 2026 年下半年至 2027 年。

中国 KRAS 资产能 License-out 吗？Jacobio-AZ 交易给什么估值参考？

中国药企的 KRAS 资产非常具有 License-out 的价值。最典型的估值参考是加科思与阿斯利康就 Pan-KRAS 抑制剂 JAB-23E73 达成的全球授权合作。该交易总额最高达 20.15 亿美元，其中首付款 1 亿美元，外加最高约 19.15 亿美元的里程碑款及大中华区以外销售的阶梯式分成。这笔交易表明，针对下一代能克服耐药性的 Pan-KRAS 广谱资产，MNC 愿意给出极高的风险溢价。

G12C 这么挤，新立项还有机会吗？差异化在哪？

单纯的“Me-too”单药新立项在 G12C 领域已几无商业空间。未来的立项机会主要体现在差异化路径：第一是开发具备极强脑屏障穿透能力、针对脑转移人群的 CNS 渗透抑制剂；第二是开发配合 EGFR/SHP2/mTOR 等通路的协同联用组合，以延缓耐药性；第三是将适应症直接漂移至结直肠癌等非肺癌领域。

ctgov 上 KRAS 到底有多少项试验、谁在主导？

根据 ClinicalTrials.gov 官方数据登记，截至 2026 年 7 月 9 日，全球关于 KRAS 抑制剂的临床试验累计有 388 项。其中，外资大药企如安进（26 项）、默沙东（18 项）、Mirati/BMS（17 项）占据主导地位。但中国药企也在快速崛起，艾力斯（Allist）以 10 项登记试验、劲方医药（GenFleet）以 7 项登记试验成功跻身全球临床研发数量前十。

KRAS 抑制剂 2025 年 38 亿到 2034 年 185 亿美元的预测数据可信吗？

这一关于“KRAS G12D 抑制剂市场规模在 2025 年达到 38 亿美元、并在 2034 年增长至 185 亿美元”的数据出自单一市场研究机构（DataIntelo）的行业预测报告。必须强调的是，截至 2026 年 7 月，全球尚无任何一款 KRAS G12D 抑制剂获批上市，因此 2025 年的“38 亿美元”仅属于基于潜在患者池和推测性药价的估计，不同研究机构的评估方法与计算结论差异极大。读者在引用此类商业数据时，须明确标注其推测属性，不宜作为监管或绝对临床依据。

参考资源

• ClinicalTrials.gov 临床登记数据库：用于查询全球 KRAS 抑制剂登记的 388 项临床试验分期与申办方信息。
• 加科思生物官方年报与新闻公告：查看 glecirasib (JAB-21822) 获批上市、NRDL 准入以及阿斯利康 JAB-23E73 合作的财务里程碑详情。
• 阿斯利康 FY2025 财年报告：证实其与加科思 JAB-23E73 pan-KRAS 合作的总额里程碑构成与首付款拨付详情。
• The Lancet Respiratory Medicine 论文（2025 年 12 月在线发表）：查阅 glecirasib 联合 sitneprotafib (JAB-3312) 治疗 KRAS G12C NSCLC 的 1/2a 期研究学术结果。
• New England Journal of Medicine - Divarasib 临床论文：罗氏 divarasib 单药治疗晚期实体瘤的临床有效性与 CNS 数据。
• 罗氏官方网站：查阅 divarasib 关键性 III 期 KRASCENDO-1 研究达到主要终点的官方通告。

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