IL-33/ST2 抑制剂竞争格局：阿斯利康 tozorakimab 三连胜锁定 COPD、赛诺菲 itepekimab 一胜一负、荃信 QX031N 双抗出海——IL-33 通路的中国立项取舍

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、重度哮喘以及慢性鼻副窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）等慢性呼吸道疾病的治疗中，针对 2 型炎症（Type 2 Inflammation）下游细胞因子（如 IL-4, IL-13, IL-5）的生物药已取得了巨大商业成功（例如赛诺菲的 Dupixent / 杜普丝单抗、GSK 的 Nucala / 没泊利珠单抗）。然而，对于相当比例不依赖高嗜酸性粒细胞（Non-eosinophilic / Non-T2）或处于上游气道上皮屏障损伤状态的患者，下游靶向药的疗效往往遇到瓶颈。

在这一背景下，上皮上游警报素（Alarmin）通路——特别是 TSLP、IL-33 和 IL-25——成为了全球大药企在呼吸领域竞争的最前沿。

2025 年至 2026 年，IL-33/ST2 轴迎来了历史性的里程碑大考：

1. 阿斯利康（AstraZeneca）tozorakimab 豪取 Phase 3 三连胜： 2026 年 3 月 27 日，AZ 宣布其抗 IL-33 单抗 tozorakimab 在两项确证性 Phase 3 试验（OBERON 与 TITANIA）中均达到主要终点，成为全球首个在两项确证试验中显著降低 COPD 急性加重的 IL-33 生物药；同年 4 月 21 日，MIRANDA 试验再度斩获第三胜，申报在即。
2. 赛诺菲/再生元 itepekimab 一胜一负波折： 2025 年 5 月 30 日，赛诺菲宣布其 itepekimab 在 AERIFY-1 试验中显著降低中重度 COPD 急性加重年化率 27%（达到统计学显著），但在 AERIFY-2 试验中未达统计学显著，导致其在 COPD 的单一单抗路径收窄，转向 CRSwNP 等新适应症。
3. 中国双抗资产成功出海： 2025 年 12 月，荃信生物（Qyuns Therapeutics）将其自主研发的 TSLP × IL-33 双特异性抗体 QX031N 的全球独家权益授权给罗氏（Roche），获得 7,500 万美元首付款，刷新了中国呼吸双抗出海的纪录。

面对巨头的数据分化与中国资产的出海突破，本文将基于 ClinicalTrials.gov 全球 84 项干预性试验的量化计算，系统解答：为什么 AZ 能够三连胜而赛诺菲遭遇一胜一负？打配体（IL-33）还是受体（ST2）更好？中国药企在纯抗体、双抗与抗 ST2 路径上该如何取舍？

一、生物学机制：为什么说 IL-33 是 COPD 的警报素新轴？

IL-33（白介素-33）属于 IL-1 细胞因子超家族，是一种常态化表达于气道上皮细胞核内的屏障警报素（Alarmin）。当气道受到烟雾、病毒、细菌、变应原或机械损伤时，细胞坏死并释放坏死性或还原型 IL-33（Reduced IL-33）。

IL-33 在体内的生物学行为具有高度独特的“双构型”特征：

• 还原型 IL-33（Reduced form）： 结合其特异性受体复合物——由 ST2（又称 IL-1RL1）与 IL-1RAcP 组成——激活下游 MyD88 依赖的信号通路，诱导 ILC2（2型先天淋巴细胞）、肥大细胞、嗜酸性粒细胞及 T 细胞分泌大量 IL-5、IL-13，驱动 2 型炎症。
• 氧化型 IL-33（Oxidized form）： 在细胞外环境中，还原型 IL-33 会快速发生二硫键氧化转变为氧化型。以往认为氧化型失活，但最新研究发现，氧化型 IL-33 可转而结合 RAGE（晚期糖基化终产物受体）/ EGFR 信号复合物，直接驱动气道上皮细胞杯状细胞增生、粘液过度分泌及上皮重塑（Non-T2 炎症与气道重构）。

因此，针对 IL-33 通路的干预分化出两种截然不同的策略：

1. 抗受体单抗（Anti-ST2）： 仅阻断 ST2 受体，切断还原型 IL-33 诱导的炎症信号；但无法阻断氧化型 IL-33 通过 RAGE/EGFR 诱导的气道重构。
2. 抗配体单抗（Anti-IL-33）： 直接结合并中和配体。其中，能够同时阻断还原型与氧化型两种 IL-33 分子形态的工程化抗体（如 tozorakimab），在机制上展现出最全面的疾病修饰潜力。

二、全球干预性试验数据分析：阶段与申办方格局

基于对 ClinicalTrials.gov 全球干预性试验数据库的严格提取，截至 2026 年 7 月 28 日，全球注册的 IL-33/ST2 靶向干预性临床试验共计 84 项。

2.1 申办方分布梯队

• 赛诺菲 / 再生元（Sanofi / Regeneron）： 12 项试验（占 14.3%），主要围绕 itepekimab 在 COPD（AERIFY 系列）、哮喘及 CRSwNP 展开。
• 罗氏 / 基因泰克 / Noveome（Roche / Genentech）： 12 项试验（占 14.3%），涵盖抗 ST2 单抗 astegolimab（RG6149）在 COPD（ARNASA Phase 3）与重度哮喘的临床。
• 阿斯利康（AstraZeneca / Amgen）： 10 项试验（占 11.9%），全力推进 tozorakimab（MEDI3506）在 COPD（OBERON / TITANIA / MIRANDA）、重症病毒性感染（PROSPERO）及哮喘中的核心项目。
• 中国申办方及医疗机构： 包括荃信生物（QX031N）、正大天晴（TQC-2938）、迈威生物（9MW-1911）及多家中国三甲医院主导的研究约 14 项（占 16.7%）。

2.2 临床阶段结构

在 84 项试验中，展现出高度向 Phase 2/3 倾斜的成熟态势：

• Phase 3 试验： 12 项（包括 tozorakimab 的三项 Phase 3、itepekimab 的 AERIFY 1/2 以及 astegolimab 的 ARNASA 等）。
• Phase 2 试验： 14 项。
• Phase 1 试验： 16 项。
• 按年度分布： 2021 年 9 项，2024 年 7 项，2025 年新启 10 项，2026 年截至 7 月新启 5 项。

三、三巨头 Phase 3 读出对比与深度归因分析

为了厘清该赛道的药效红线，我们将全球进至 Phase 3 阶段的三大核心分子及其确证试验结果做横向对比：

3.1 机制差异——双重构型阻断

阿斯利康的 tozorakimab 在设计之初即筛选出了能高亲和力结合 IL-33 活性高分子的表位，同时阻断还原型 IL-33 结合 ST2（2型炎症）与氧化型 IL-33 结合 RAGE/EGFR（气道上皮粘液过度分泌与重构）。而赛诺菲的 itepekimab 主要针对传统 ST2 激活通道。这一机制差异直接解释了为何 tozorakimab 能在不依赖嗜酸粒水平的全 COPD 患者群体中表现出更稳定的急性加重控制。

3.2 试验人群与背景给药控制

COPD 患者存在高度的表型异质性（前吸烟者 vs 现吸烟者；高 EOS vs 低 EOS）。Tozorakimab 在 OBERON 和 TITANIA 试验中采用了极其严格的吸烟状态分层及背景三联吸入药物（LAMA/LABA/ICS）标准化管理，消除了背景用药波动对急性加重事件的遮蔽效应。

3.3 打配体（IL-33）vs 打受体（ST2）

从 astegolimab（抗 ST2）的 14.5%-15.4% 边际降幅可以看出，仅阻断 ST2 受体不仅无法干预氧化型 IL-33 驱动的病理，而且细胞表面 ST2 受体的内化与可溶性 sST2 的诱饵竞争可能导致药物清除加快。在 COPD 这一复杂疾病中，直接高亲和力中和配体（IL-33）的表现明显优于单纯受体阻断（ST2）。

四、中国资产图谱与荃信 QX031N 7500 万美元出海标杆

在全球巨头竞争激烈的同时，中国药企在 IL-33/ST2 通路的创新探索已走在了国际前沿，特别是向双特异性抗体的跨越。

4.1 荃信生物 QX031N：TSLP × IL-33 双抗出海罗氏（2025-12）

2025 年 10 月 28 日签署并于 12 月 16 日正式生效：中国荃信生物（Qyuns Therapeutics）将其自主研发的 QX031N（TSLP × IL-33 双特异性抗体） 的全球独家开发与商业化权益授权给瑞士大药企罗氏（Roche，罗氏内部代号 RG6981）：

• 首付款（Upfront）： 7,500 万美元现金（2025-12-16 款项交割）；
• 里程碑与提成： 包含数亿美元后续临床、监管及商业化里程碑，以及阶梯式特许权使用费；
• 战略意义： TSLP 与 IL-33 同为气道上皮释放的最高游警报素。TSLP 主要激活 DC 细胞和 Th2 反应，IL-33 协同激活 ILC2 和肥大细胞。QX031N 实现了在气道屏障最上游的双锁阻断，罗氏在引入该分子后，直接补强了其在 astegolimab（单抗边际阳性）之后的下一代呼吸管线。

4.2 中国 IL-33/ST2 在研资产竞争图谱

除荃信 QX031N 外，中国药企在该通路还布局了多款差异化分子：

五、中国药企立项与 BD 决策指南

基于上述临床数据与机制归因，我们为中国药企 R&D 立项团队与 BD 团队提出以下三条决策建议：

5.1 纯 Anti-IL-33 单抗 Me-too：立项窗口关闭

随着阿斯利康 tozorakimab 三连胜并即将递交 BLA，纯配体单抗在 COPD 的首发优势已被完全封死。考虑到 AZ 的分子具备双抑还原型+氧化型的晶体结构专利壁垒，简单的 Me-too 或 Me-better 单抗已极难在 Phase 3 证明超越 tozorakimab 的临床获益，海外 MNC 对此类单抗的 License-in 意愿已降至冰点。

5.2 双特异性抗体（Alarmin 双抗 / 上下游双抗）：黄金立项窗口

荃信 QX031N 被罗氏高价引入，以及赛诺菲全力推进 Lunsekimig（IL-13 × IL-33），证明了双抗是突破 IL-33 赛道的最佳路径：

• 组合推荐 A（双警报素）： TSLP × IL-33 双抗（封堵全部上皮屏障诱导信号）；
• 组合推荐 B（上游+下游）： IL-4Rα × IL-33 或 IL-5 × IL-33 双抗（兼顾上皮损伤与下游嗜酸粒清除，强效控制暴发性加重）。

5.3 Anti-ST2 路径：需寻找 COPD 以外的差异化适应症

鉴于罗氏 astegolimab 在 COPD Phase 3 仅取得 14.5% 的边际降幅，专注于抗 ST2（受体端）的中国团队（如正大天晴、迈威等）应积极探讨将适应症扩展至特应性皮炎（AD）、特发性肺纤维化（IPF）或黄斑变性（AMD）等已知 ST2 受体高表达但竞争相对缓和的组织纤维化与自免领域。

六、药企 BD 团队与 R&D 团队的落地建议

基于上述分析，我们建议药企 BD 团队在评估海外授权或引入时，将 Alarmin 上游双抗（如 TSLP × IL-33）作为优先对价资产。同时，R&D 团队在临床前设计中，必须验证抗体分子对氧化型 IL-33 结合 RAGE/EGFR 信号的切断能力，以确保具备超越普通单抗的疾病修饰潜力。

七、常见问题解答（FAQ）

Q1: IL-33 抑制剂与 ST2 抑制剂有何本质区别？打配体还是打受体效果更好？

A: IL-33 是配体细胞因子，ST2 是其膜受体。打受体（Anti-ST2，如 astegolimab）只能阻断由 ST2 介导的还原型 IL-33 信号（2型炎症）；而打配体（Anti-IL-33，如 tozorakimab）不仅能中和还原型 IL-33，还能同时阻断氧化型 IL-33 结合 RAGE/EGFR 引起的粘液过度分泌与气道重构。从 2026 年最新的 Phase 3 数据来看，打配体（特别是双阻断构型的 Anti-IL-33）在 COPD 中的临床效力显著优于打受体（Anti-ST2）。

Q2: 阿斯利康 tozorakimab 的 OBERON、TITANIA 和 MIRANDA 三项 Phase 3 试验分别针对什么人群？

A: OBERON (NCT05166889) 和 TITANIA (NCT05158387) 是两项并行的大型全球 Phase 3 试验，评估 tozorakimab (300mg Q4W) 在使用标准三联吸入药物背景下、具有急性加重史的中重度 COPD 患者中的效力，覆盖前吸烟者与现吸烟者；MIRANDA 是第三项确证试验。三项试验均以中重度急性加重年化率降低为主要终点，且三项均已获得阳性结果。

Q3: 赛诺菲 itepekimab 在 AERIFY-2 失败后，该分子还有希望吗？

A: 虽然 itepekimab 在 AERIFY-2 试验中因未能显著降低 COPD 急性加重而遭遇挫折，但赛诺菲并未放弃该分子。赛诺菲正在全力推进 itepekimab 在慢性鼻副窦炎伴鼻息肉（CRSwNP，NCT06834347）及部分重度哮喘亚组中的 Phase 3 试验。此外，赛诺菲已将研发重心转向其 IL-13 × IL-33 双抗 Lunsekimig。

Q4: 荃信 QX031N（TSLP × IL-33 双抗）7,500 万美元首付出海罗氏，对中国呼吸双抗估值有何锚定意义？

A: 这一交易为中国临床前/Phase 1 阶段的呼吸上游警报素双抗树立了首付款交易锚点（$50M - $100M 级别）。它表明欧美 MNC 极度看好在气道屏障上游进行多靶点阻断的潜能，特别是当 MNC 自身单抗效力不足（如罗氏 astegolimab 边际阳性）时，极具倾向上向前下注中国的双抗创新资产。

Q5: IL-33 通路与站内已覆盖的 TSLP、IL-5、IL-4Rα 通路是替代还是互补关系？

A: 属于机制互补与阶梯治疗关系。TSLP 与 IL-33 同属上皮上游警报素，但 TSLP 偏向诱导 Th2 免疫，IL-33 偏向激活 ILC2 和直接诱导上皮粘液重构；IL-5 和 IL-4Rα 则属于下游效应因子。在临床应用中，对于下游单抗（如 Dupixent 或 Nucala）应答不佳或非嗜酸粒表型（Non-T2）的 COPD 患者，IL-33 抑制剂提供了全新的救治途径。

Q6: 为什么学术文献 PMC12705614 中强调了上游警报素双抗对非 2 型炎症的调控？

A: 据 PMC12705614 综述表明，COPD 患者中约 50% 以上表现为非 2 型（Non-T2）或低嗜酸粒表型，此类患者对传统激素及抗 IL-4Rα/IL-5 单抗抵抗。IL-33 氧化型信号通过 RAGE 激活中性粒细胞趋化与气道上皮重构，上游双抗能够同时切断 T2 与 Non-T2 两条通路，这是 PMC12705614 中高度肯定的双抗临床价值。

八、参考资源与数据来源

1. BioPharm International 报道 (引 AZ 官稿): Tozorakimab Phase III Data Establish IL-33 Pathway in COPD (2026-03-27). https://www.biopharminternational.com/view/tozorakimab-phase-iii-data-establish-il-33-pathway-in-copd
2. Sanofi 官方新闻稿: Itepekimab met the primary endpoint in one of two COPD phase 3 studies (2025-05-30). https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2025/2025-05-30-05-00-00-3090818
3. ClinicalTrials.gov 官方注册: Tozorakimab Phase 3 OBERON Study in COPD (NCT05166889). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05166889
4. 荃信生物 Qyuns 官方新闻: Qyuns Enters Into Global Exclusive License Agreement With Roche for QX031N (2025-12). https://www.qyuns.net/en/col150/list.html
5. PMC 同行评审综述: Potential of alarmin-targeted bispecific and combination therapies in airway diseases (PMC12705614). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12705614
6. Clinical Trials Arena 报道: AstraZeneca's COPD drug gains third Phase III win (MIRANDA, 2026-04-21). https://www.clinicaltrialsarena.com/news/astrazenecas-copd-drug-gains-third-phase-iii-win
7. 站内相关文章:
   • TSLP 哮喘/COPD 靶向生物药竞争格局与中国出海
   • IL-5 靶向生物药竞争格局与专利悬崖
   • IL-4Rα 抗体竞争格局与 2 型炎症自免双轴

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