IL-6 通路竞争格局：诺和诺德 ziltivekimab 心血管 ZEUS Phase 3 于 2026-07-31 未达主要终点（MACE HR 0.99）——IL-6 抗炎心血管假说受挫、诺华 pacibekitug（Tourmaline 14 亿美元）接力、tocilizumab 生物类似药出海窗口、satralizumab NMOSD/TED 的 BD 决策

2026 年 7 月 31 日，全球心血管与代谢药物研发领域迎来一场剧烈震荡。诺和诺德（Novo Nordisk）正式发布公司公告，宣布其备受瞩目的全人源 anti-IL-6 靶向单克隆抗体 ziltivekimab 关键 Phase 3 ZEUS 试验（NCT05021835，入组 6,376 名合并动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD、慢性肾脏病 CKD 及全身炎症的患者）未达到主要不良心血管事件（MACE）的优效性主要终点。分析显示，ziltivekimab 组降低三点 MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的 Hazard Ratio 为 0.99（95% CI: 0.88 - 1.11）。尽管试验确认了生物学靶点的有效结合（患者超敏 C 反应蛋白 hsCRP 及游离 IL-6 均如预想呈现深幅下降），但这种长期的抗炎生物学效应未能直接转化为硬终点心血管风险的降低。

这一重磅阴性结果对自 2017 年 CANTOS 试验（canakinumab 抗 IL-1β 单抗，MACE HR 0.85）开启的“抗炎-心血管保护假说”（Inflammation-Cardiovascular Hypothesis）构成了直接重击。诺和诺德确认将于 2026 年第三季度对 ziltivekimab 资产无形资产计提非现金减值准备，公司股价在盘前交易中应声下跌约 10%。

然而，IL-6/IL-6R 通路的战场绝非仅局限于心血管适应症。在传统自身免疫性疾病领域，罗氏（Roche）的标杆产品托珠单抗（tocilizumab, Actemra）正迎来生物类似药（Biosimilar）的出海高潮，百奥泰（Bio-Thera）的 BAT1806（Tofidence）成为全球首个获得 FDA 批准的托珠单抗生物类似药。在中枢神经自免领域，萨特利珠单抗（satralizumab, Enspryng）在视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）获批后，正在甲状腺眼病（TED，PDUFA 目标日期 2026 年 10 月 15 日）寻求差异化扩组。

本文将基于 ClinicalTrials.gov 282 项 IL-6 干预性试验的数据提取，系统梳理 IL-6 通路在抗炎心血管假说变局、自免适应症扩展、生物类似药出海竞争以及中国药企 BD 决策中的战略锚点。

一、IL-6/IL-6R 信号传导与双轴干预逻辑

白细胞介素-6（IL-6）作为核心的前炎性细胞因子，其信号传导具有独特的“经典传导”（Classic Signaling）与“反向传导”（Trans-signaling）双重机制：

1. 经典传导：IL-6 与表达在肝细胞及部分白细胞表面的膜结合型受体（mIL-6R）结合，招募信号转导蛋白 gp130 形成复合体，激活 JAK-STAT3 路径，驱动肝脏合成急性期蛋白（如 hsCRP、纤维蛋白原）；
2. 反向传导：在全身炎症状态下，脱落的可溶性受体（sIL-6R）与循环中的 IL-6 结合形成 IL-6/sIL-6R 复合体，该复合体可直接结合无 mIL-6R 表达但广泛表达 gp130 的血管内皮细胞、平滑肌细胞及滑膜细胞，诱发全身性血管炎症与组织损伤。

              [IL-6 细胞因子产生]
                       │
       ┌───────────────┴───────────────┐
       ▼                               ▼
[经典传导路径 (mIL-6R)]       [反向传导路径 (sIL-6R)]
   │ 肝细胞/白细胞               │ 血管内皮/平滑肌
   ▼                            ▼
急性期响应 (hsCRP 升高)     血管内皮损伤与慢性动脉硬化
   │                            │
   └───────────────┬────────────┘
                   ▼
       [IL-6 靶向药物干预节点]
       ├─ 直接中和 IL-6 因子: ziltivekimab, pacibekitug, siltuximab, olokizumab, clazakizumab
       └─ 阻断 IL-6R 受体: tocilizumab, satralizumab, sarilumab

在药物开发策略上，行业分化为两大分支：

• 抗炎心血管与代谢轴：通过高度中和 IL-6 降低 hsCRP，尝试中断动脉粥样硬化斑块破裂与血栓形成级联；
• 自身免疫与淋巴增殖轴：通过阻断 IL-6 或 IL-6R 抑制 B 细胞向浆细胞分化、减少自身抗体产生（如 RA、NMOSD、GCA、CRS 及 Castleman 病）。

根据 ClinicalTrials.gov 全量数据库（截至 2026 年 7 月 24 日）的检索统计，全球共有 282 项针对 IL-6/IL-6R 通路的干预性试验，其中 Phase 3 关键研究达 69 项，涉及 170 家全球申办方。下表归纳了全球核心 IL-6/IL-6R 资产的技术特征与主要临床阵营：

二、Ziltivekimab ZEUS 挫败深度剖析：IL-6 抗炎心血管假说何去何从？

1. 从 Corvidia 收购到 ZEUS 试验的设计背景

诺和诺德于 2020 年 6 月以 7.25 亿美元预付款、最高至 21 亿美元的里程碑对价收购了从阿斯利康/MedImmune 拆分出的 Corvidia Therapeutics，核心目的即为获取 ziltivekimab（原 COR-001）。

在发表于《兰道/The Lancet》（2021）的 Phase 2 RESCUE 试验（NCT03926117，针对 3-5 期 CKD 且 hsCRP ≥ 2 mg/L 的患者）中，ziltivekimab 展示出惊人的抗炎强效性：皮下给药 12 周后，7.5 mg、15 mg 及 30 mg 月度给药组分别使患者 hsCRP 中位数降低了 77%、88% 与 92%（安慰剂组仅变化 +4%），且未观察到严重血小板减少或中性粒细胞减少。

基于这一强劲的 Phase 2 抑炎数据，诺和诺德全面启动了“心血管-代谢四大 III 期阵列”（ZEUS, HERMES, ARTEMIS, ATHENA），单公司投资预算超过 15 亿美元：

• ZEUS (NCT05021835)：入组 6,376 名 3-4 期 CKD、ASCVD 且 hsCRP ≥ 2 mg/L 患者，评估 3 点 MACE；
• HERMES (NCT05636176)：入组约 4,700 名保留射血分数心力衰竭（HFpEF）且全身炎症患者；
• ARTEMIS (NCT06118281)：入组约 3,200 名急性心肌梗死（AMI）患者；
• ATHENA (NCT06263244)：评估长效肾功能演变斜率。

2. 2026-07-31 ZEUS 试验结果细节与机制反思

2026 年 7 月 31 日公布的 ZEUS 试验（入组逾 6,300 例患者，中位随访超过 3 年）核心结果显示：

• MACE 风险：ziltivekimab 15 mg 每月一次（Q4W）组在三点 MACE 上未显示出优于安慰剂的获益，Hazard Ratio 为 0.99（95% CI: 0.88 - 1.11）。
• 靶点抑制确证：患者游离 IL-6 与 hsCRP 均如预期出现深幅、持续下降，证明药物对 IL-6 通路的生物学抑制是充分的。
• 安全性与次级终点：全因死亡率两组间无差异；整体不良事件与严重不良事件发生率与安慰剂组相似，但与 IL-6 抑制机制一致，ziltivekimab 组严重感染比例高于安慰剂组。诺和诺德表示 ZEUS 的详细完整数据将在 2026 年晚些时候的科学会议上公布。

假说破灭还是路径分化？

ZEUS 的阴性结果引发了学术界对 CANTOS（IL-1β 假说）与 ZEUS（IL-6 下游假说）差异的深刻讨论：

[上游: IL-1β (CANTOS: canakinumab)]
  │
  ├──► 诱导 IL-6 表达 ──► [下游: IL-6 (ZEUS: ziltivekimab)]
  │                          │
  │                          ├──► 肝脏 hsCRP 产生 (已被 ZEUS 深幅阻断)
  │                          └──► 血管内皮及硬化斑块 (ZEUS 未获 MACE 获益)
  │
  └──► 诱导 IL-18 / NLRP3 炎症小体 / 其它促血栓因子 (CANTOS 阳性路径, MACE HR 0.85)

CANTOS 试验中 canakinumab 降低 MACE（HR 0.85）可能不仅依赖于降低 IL-6/hsCRP，更依赖于其对上游 NLRP3 炎症小体、IL-18 以及前凝血因子的多靶点调控。单一切断下游 IL-6 因子，虽然能完美降低 hsCRP 这一“标记物”，但未能阻断引发心血管事件的其他上游炎性级联反应。

诺和诺德表示，评估 HFpEF 的 HERMES 试验与评估 AMI 的 ARTEMIS 试验由于临床终点机制（心衰住院率与梗死面积）与纯 MACE 存在差异，将按计划继续推进，预计数据读出时间为 2027 年上半年。

3. Ziltivekimab 心血管与抗炎关键临床试验数据对比

如下表所示，我们梳理了 ziltivekimab 从 Phase 2 RESCUE 试验到四大 Phase 3 心血管阵列的临床终点、患者规模与数据结果：

4. 诺华 Pacibekitug 的接力与差异化赌注

在 ziltivekimab 遇阻的背景下，诺华于 2025 年 9 月以约 14 亿美元股权价值收购 Tourmaline Bio 所获得的 pacibekitug（原 Pfizer PF-06438159）成为了心血管 anti-IL-6 领域的另一个关注焦点。

Pacibekitug 是一种针对 IL-6 的全人源 IgG2 单克隆抗体。其最大差异化在于极长的半衰期与极高的皮下生物利用度：在 Phase 2 TRANQUILITY 试验中，50 mg 皮下给药实现了每季度一次（Q3M）的给药频次，且 12 周时 hsCRP 中位数降幅达 86%，整体 SAE 发生率与安慰剂相当。诺华目前正在重新评估 pacibekitug 在 ASCVD 及高脂血症联合治疗中的 Phase 3 方案，季度给药的顺应性优势能否在特定高度亚型患者中翻盘，仍是未来 2-3 年的悬念。

三、自身免疫与中枢神经：Satralizumab、Sarilumab 与 Siltuximab 的商业壁垒

在自身免疫领域，IL-6R 受体单抗与 IL-6 因子单抗在多个细分适应症建立了极高的临床壁垒。

1. Satralizumab (Enspryng) 的再循环工程与 TED 扩展

萨特利珠单抗（satralizumab）由中外制药/罗氏开发，应用了先进的“抗体回收技术”（pH 依赖性结合与解离）。在血浆 pH (7.4) 下高亲和力结合 IL-6R，进入内体低 pH (6.0) 环境下快速解离并释放 IL-6R 进行降解，而抗体本身通过 FcRn 被再循环回血浆中。这一技术使其仅需 120 mg 每 4 周皮下注射一次。

• NMOSD：根据发表于《Lancet Neurology》（2020）的 SAkuraSky 与 SAkuraStar Phase 3 结果，satralizumab 在 AQP4-IgG 血清阳性 NMOSD 患者中使复发风险降低了 79%，于 2020 年 8 月获得 FDA 批准上市。
• 甲状腺眼病（TED）：针对活动性中重度 TED，罗氏提交的 sBLA 已获得 FDA 优先审评，PDUFA 目标日期定为 2026 年 10 月 15 日。若获批，satralizumab 将成为首款可由患者居家皮下注射的 TED 疗法，直接挑战静脉给药的 IGF-1R 单抗 teprotumumab（Tepezza）。

2. Sarilumab 获批风湿性多肌痛 (PMR)

赛诺菲/再生元开发的 sarilumab（Kevzara）于 2024 年 3 月获得 FDA 批准扩展用于对皮质类固醇响应不佳的风湿性多肌痛（PMR）成人患者。这是全球首个获批用于这一老年高发自免疾病的生物制剂，凭借 SAPHYR Phase 3 试验 52 周无复发缓解率 28.3%（对比糖皮质减量组 10.3%, p = 0.019）的数据，实现了自免领地的差异化割据。

四、托珠单抗（Tocilizumab）生物类似药出海高潮与中国先发经验

随着托珠单抗原研专利在主要市场的陆续到期，生物类似药出海成为中国生物药企兑现全球价值的重要通道。类似我们在 FDA Purple Book 生物类似药数据解析 中分析的逻辑，托珠单抗因其在 RA、GCA 及 CRS 中的大处方量，成为继阿达木单抗和曲妥珠单抗后最受瞩目的生物类似药战场。

1. 全球托珠单抗生物类似药获批格局与数据对比

下表汇总了托珠单抗原研药与全球前三大生物类似药在监管批准、剂型与出海合作上的对比：

[中国 NMPA 首批] 百奥泰 BAT1806 (施瑞立) ──► 2023-01 中国首个获批上市
                                                   │ (Organon 商业化合作)
                                                   ▼
[FDA 批准历史]
 ├─ 2023-09: Biogen / 百奥泰 Tofidence (tocilizumab-bavi) ──► 全球首个获批 FDA
 ├─ 2024-03: Fresenius Kabi Tyenne (tocilizumab-aazg)    ──► 首个兼具 IV 与 SC 剂型
 └─ 2025-01: Celltrion Avtozma (tocilizumab-anoh)       ──► 韩国生物类似药龙头跟进

2. 百奥泰 BAT1806（Tofidence）的出海复盘

百奥泰（Bio-Thera Solutions）研发的 BAT1806（商品名：施瑞立 / Tofidence）是中国生物药出海的标杆案例：

• 全球 Phase 3 确证：在涵盖 620 例 RA 患者的全球多中心 Phase 3 比对试验中，BAT1806 与原研 Actemra 在 24 周时的 ACR20 响应率（69.2% vs 68.5%）达到了预设的等效界值区间（95% CI 内）；
• 商业化 Deal 结构：百奥泰于 2021 年与百健（Biogen）达成独家许可协议，将 BAT1806 在除中国以外全球市场的商业化权益授予 Biogen（后由 Organon 接手特定区域）；
• 监管突破：2023 年 9 月 29 日，FDA 正式批准 Tofidence（tocilizumab-bavi），使其成为首个获 FDA 批准上市的中国本土研发与生产的单克隆抗体生物类似药。2026 年 6 月，FDA 进一步批准其扩展至细胞因子释放综合征（CRS）适应症，全面覆盖原研标签。

根据中国 CDE 与 ClinicalTrials.gov 的数据库检索，中国后续尚有复宏汉霖（Henlius, HLX-06）、海正药业（HS629）及金赛药业等多款托珠单抗生物类似药处于 Phase 3 或申报阶段。

五、全球临床试验数据计算与中国原研缺位分析

在 ClinicalTrials.gov 282 项 IL-6 干预性试验的结构化数据分析中，展现出显著的机构集中度与区域错位。

1. 全球头部申办方试验量统计

Roche / Genentech / Chugai  ██████████████████████████████ 46 项 (Actemra, Enspryng)
Novo Nordisk                █████ 8 项 (Ziltivekimab ZEUS/HERMES/ARTEMIS)
R-Pharm                     ████ 6 项 (Olokizumab)
Fresenius Kabi              ███ 5 项 (Tyenne 生物类似药)
Bio-Thera (百奥泰)          ███ 4 项 (BAT1806 全球 Phase 1/3)
Sanofi / Regeneron          ███ 4 项 (Sarilumab Kevzara)

罗氏凭借原研 Actemra 与 Enspryng 在全球占据绝对统治地位，而诺和诺德以 8 项极大规模的 Phase 3 试验位列第二。

2. 中国申办方（12家）的分布特征

在中国 12 家参与 IL-6 临床研发的机构中：

• 生物类似药占比 > 70%：百奥泰、复宏汉霖、海正药业等均聚焦于托珠单抗的生物类似药开发与海外出海；
• 创新药原研严重缺位：中国本土针对 IL-6/IL-6R 的原研创新分子屈指可数。目前仅有行动基因/台湾合生（Oneness Biotech）的 FB825（抗 IL-6R 单抗，在特应性皮炎及 AD 开展 Phase 2）以及北京威捷生物（VDJBio）等少数早期阶段资产。在心血管抗炎及全新靶向机制（如双特异性抗体）上，中国创新药企几乎处于空白状态。

正如在 IL-33/ST2 竞争格局 及 TSLP 生物药竞争格局 中所揭示的，中国药企在早期自免细胞因子靶点的立项上往往滞后于 MNC。ziltivekimab ZEUS 试验的阴性结果虽然重创了心血管单药假说，但也使得此类资产的 License-in 交易对价大幅挤水，为有能力开展生物标志物富集（Biomarker enrichment）的中国团队提供了抄底引进或差异化开发的机会。

六、常见问题解答 (FAQ)

Q1: ziltivekimab ZEUS 试验阴性，是否意味着 IL-6 靶向抗炎心血管的道路彻底终结？

A: 不能简单判定为彻底终结，但单一中和 IL-6 降低 MACE 的通用假说已被否决。ZEUS 试验证明，hsCRP 的深幅、持续下降不足以转化为三点 MACE 获益，说明动脉硬化破裂不仅受 IL-6 驱动。然而，针对 HFpEF（HERMES 试验）或急性心肌梗死（ARTEMIS 试验）等组织损伤驱动的适应症，IL-6 抑制仍可能有特定获益；同时，诺华 pacibekitug 的季度给药在不同炎症亚型患者中的 Phase 3 读出将是最终的“裁决事件”。

Q2: 为什么托珠单抗（tocilizumab）主要用于 RA 等自免疾病，而 ziltivekimab 却被研发用于心血管与 CKD？

A: 这主要源于分子亲和力、半衰期设计及副作用控制的差异。托珠单抗为抗 IL-6R 受体抗体，阻断免疫细胞表面的受体，在自免疾病中能迅速遏制严重的关节破坏与急性期响应，但其半衰期较短（需每周或每 2-4 周给药），且伴有血脂升高、中性粒细胞减少及转氨酶升高的风险，不适合慢性心血管大众人群。ziltivekimab 经过结构改造，半衰期长达 54 天，且低剂量（15 mg Q4W）即可强效中和循环 IL-6，对中性粒细胞和血脂的影响显著较轻，专为慢性心血管/肾病长期给药而设计。

Q3: 百奥泰的 BAT1806（Tofidence）获得 FDA 批准，对中国生物类似药出海有何借鉴意义？

A: BAT1806 的成功证明了中国生物药质量体系（QMS）完全能够满足 FDA 严格的 cGMP 审评与等效性要求。其核心经验在于：① 早期即规划全球多中心 Phase 3 临床，确保欧美亚人群数据的合规性；② 选择具有强劲本土销售能力的 MNC Partners（如 Biogen/Organon）进行全球商业化绑定；③ 严控 CMC 生产成本，以在欧美市场的折扣定价中保持毛利空间。

Q4: 萨特利珠单抗（satralizumab）在甲状腺眼病（TED）中的 sBLA 若获批，对现有的 Tepezza 会产生多大冲击？

A: 将产生显著的给药便利性冲击。目前 TED 市场的垄断者 Tepezza（teprotumumab, IGF-1R 单抗）需每 3 周进行一次长达数小时的静脉输液，且存在明确的听力损伤风险。satralizumab 为每 4 周一次的皮下注射（SC），可由患者居家自行注射。若其 Phase 3 试验展示出相似的突眼度改善（Proptosis reduction），其安全性和顺应性优势将迅速分流 Tepezza 的份额。

Q5: CANTOS 试验（canakinumab）与 ZEUS 试验（ziltivekimab）在心血管终点上的矛盾该如何解释？

A: canakinumab 靶向的是上游的 IL-1β。IL-1β 激活不仅诱导 IL-6 表达，还直接调控内皮细胞粘附分子（VCAM-1）、基质金属蛋白酶（MMPs）及组织因子的表达，这些因子直接参与斑块不稳定化与血栓形成。ziltivekimab 仅切断下游 IL-6，虽然消除了肝脏合成 hsCRP 的信号，但未阻断 IL-1β 介导的其他促斑块破裂路径。因此，“降 hsCRP ≠ 降 MACE”。

Q6: 中国药企在 IL-6 通路上还有哪些 BD 许可或立项的机会？

A: 机会主要分布在两端：

• 上游出海端：托珠单抗生物类似药在集采后的海外多国（拉美、中东、东南亚）注册与商业化出海；
• 下游引进端：利用 ziltivekimab ZEUS 阴性引发的行业估值回调，评估并引进具有季度/半年给药频次的下一代 IL-6/IL-6R 资产（如 pacibekitug 或类似物），针对特定的高危心衰或罕见自免适应症（如风湿性多肌痛 PMR、Castleman 病）进行精细化立项。

七、总结与战略建议

2026 年 7 月 31 日 ziltivekimab ZEUS 试验的阴性结果为狂热的心血管抗炎赛道敲响了警钟：单纯依赖 hsCRP 指标的深幅下降并不等同于临床硬终点的获益。然而，IL-6 通路在传统自身免疫、中枢神经罕见病及淋巴增殖性疾病中的治疗价值依然无可替代。

对于中国生命科学企业与投资机构，建议采取以下战略部署：

1. 审慎评估心血管抗炎立项：暂缓纯 Fast-follow 式的 IL-6 心血管单抗立项，密切跟踪诺华 pacibekitug 季度给药的后续数据及 ziltivekimab HERMES（心衰）读出；
2. 打通生物类似药的全球规范市场通道：参照百奥泰 BAT1806 的路径，加速托珠单抗等大品种生物类似药在 FDA/EMA/MHRA 的申报与海外授权合作；
3. 挖掘罕见自免与长效剂型差距：关注萨特利珠单抗（satralizumab）抗体回收技术给药频次优势，在 TED、gMG 及 PMR 等细分适应症中寻找未被满足的临床需求。

参考资源

• Novo Nordisk Press Release: Update on ZEUS Phase 3 Trial — 诺和诺德 2026-07-31 公告：ziltivekimab ZEUS MACE 未达主要终点
• The Lancet - Ziltivekimab in Patients with CKD and Inflammation (RESCUE Trial) — Ziltivekimab Phase 2 RESCUE 试验论文
• FDA Approved Drug Products (Tofidence & Actemra) — FDA 药品批准数据库及 Tofidence 处方信息
• Novartis Media Releases - Acquisition of Tourmaline Bio — 诺华收购 Tourmaline 获取 pacibekitug 官方新闻
• The New England Journal of Medicine (NEJM) - CANTOS Trial — Canakinumab 心血管抗炎 CANTOS 试验主文
• ClinicalTrials.gov Protocol Registration System — ZEUS 试验 (NCT05021835) 官方注册信息

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