RAS(ON) 三复合抑制剂竞争格局：Revolution Medicines 的 daraxonrasib（RMC-6236）凭 RASOLUTE-302 胰腺癌 OS 13.2 vs 6.7 个月登 NEJM、zoldonrasib（G12D）与 elironrasib（G12C）连拿 FDA BTD——与 switch-II pocket 路线的机制分野与中国药企下一代 KRAS 立项地图

在肿瘤靶向药领域，KRAS 曾被视为无法成药的靶点。伴随第一代 KRAS G12C 抑制剂（sotorasib 和 adagrasib）在 2021年 至 2022年 陆续获批上市，这一魔咒已被打破。然而，第一代药物受限于仅能靶向非活性的 GDP 结合态（OFF状态），耐药突变频繁发生。

为了克服这些临床瓶颈，靶向活性 GTP 结合态（ON状态）的下一代小分子—— RAS(ON) 三复合抑制剂 正在引领一场范式革命。

目前，在这一领域占据主导地位的是美国 Revolution Medicines 公司。其泛 RAS 抑制剂 daraxonrasib（RMC-6236）在关键 III 期临床试验 RASOLUTE-302 中，将经治转移性胰腺癌（mPDAC）患者的中位 OS 延长了一倍（13.2 个月 vs 6.7 个月），相关成果于 2026年 5月 31日 发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。此外，该公司旗下的 G12D 选择性抑制剂 zoldonrasib（RMC-9805）与 G12C 选择性抑制剂 elironrasib（RMC-6291）相继获得 FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）。

中国药企在面对这一新趋势时，应当如何抉择？我们此前的 KRAS 竞争格局聚焦于结合失活态的 switch-II pocket 的 G12C/G12D/泛 KRAS 抑制剂，而本文将深度拆解与之机制本质不同的 RAS(ON) 三复合路线，并为中国药企下一代 KRAS 资产的立项与 License-out 提供明晰的决策框架。

RAS(ON) 三复合机制与 switch-II pocket 到底有什么本质区别？

小分子抑制剂靶向 KRAS 的两条主流路线在分子结构、结合态选择以及结合口袋上存在本质分野。

Switch-II Pocket 抑制剂的“失活态拦截”局限性

第一代 KRAS 抑制剂（如 sotorasib、adagrasib，以及中国企业开发的 glecirasib、calderasib 等）都是失活态抑制剂。它们靶向 KRAS 的 switch-II 疏水口袋，并且要求 KRAS 必须处于与 GDP 结合的失活状态（OFF 状态）。其工作机制类似于“守株待兔”：等待 KRAS 分子由于自身的 GTP 酶活性水解 GTP 并转化为 OFF 状态时，小分子迅速嵌入 switch-II 口袋将其锁死，从而阻止其重新激活。

这种机制在临床上存在两大局限：

1. 依赖内源性水解速率：对于部分具有极高 GTP/GDP 交换速率或水解缺陷的突变体，KRAS 绝大部分时间都维持在 ON 状态，失活态抑制剂难以找到“嵌入”的机会。
2. 易发生耐药性突变：肿瘤细胞会通过反馈调节上调 EGFR 信号，或者发生二次突变（如 Y96C、A146T），使结合口袋变形或促使 KRAS 偏向于结合 GTP，导致失活态小分子迅速失效。

环孢亲和素 A 辅助的“激活态三复合”锁死机制

传统抑制剂在面对活化态 KRAS 时往往束手无策。与之相反，Revolution Medicines 开创的三复合（Tri-Complex）抑制剂路线，能够直接靶向处于与 GTP 结合的活性态（ON 状态）的 KRAS 分子。

该路线的核心在于巧妙地利用了胞内丰富的伴侣蛋白—— 环孢亲和素 A（CypA）。三复合抑制剂小分子并不直接与 KRAS 的某个浅表口袋强力结合，而是先与 CypA 结合，形成一个二元复合物。这个二元复合物的表面拓扑结构发生改变，能够以极高的亲和力与活性态（GTP 结合态）的 KRAS（无论是突变型还是野生型）相结合，最终在胞内形成一个稳定的“CypA - 药物小分子 - KRAS(ON)”三复合体（Tri-Complex）。

CypA-RAS-Drug 三元复合体的空间拓扑结构

通过这种三复合体的空间位阻效应，活性态 KRAS 无法再与下游的效应蛋白（如 RAF 激酶）发生物理接触，从而彻底阻断了下游 MAPK 信号通路的传导。这种机制不依赖于 KRAS 的内源性水解速率，能够直接对处于“工作状态”的癌蛋白进行拦截，因而在疗效强度和克服耐药方面展现出了代际优势。

daraxonrasib 的 RASOLUTE-302 胰腺癌 OS 翻倍数据意味着什么？

daraxonrasib（RMC-6236）是 Revolution Medicines 开发的最具代表性的非共价泛 RAS(ON) 三复合抑制剂，能够同时覆盖 G12C、G12D、G12V、G12A、G12S、G13D 以及 Q61 等多种突变体，同时对野生型 RAS 保持一定的耐受窗。

RASOLUTE-302 试验设计与重磅总生存期（OS）读出

RASOLUTE-302（NCT06625320）是一项全球多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究，旨在评估 daraxonrasib 单药对比医生选择的化疗（Gemcitabine/Nab-paclitaxel 或 5-FU 方案）用于既往接受过一线治疗失败的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的疗效与安全性。该研究共入组了 501例 携带 KRAS 突变（非 G12C 占绝大多数）的经治患者。

2026年 5月 31日，在 NEJM 发表的论文（O'Reilly 等人，DOI: 10.1056/NEJMoa2605555）及 ASCO 2026 全体大会（LBA5）上披露的数据显示：

1. 中位 OS 翻倍：daraxonrasib 治疗组的中位总生存期（mOS）达到了 13.2 个月，而对照化疗组仅为 6.7 个月。风险比（HR）达到了罕见的 0.40（95% CI: 0.31 - 0.52，p < 0.0001），这意味着死亡风险降低了 60%。
2. PFS 与 ORR 显著改善：中位 PFS 延长至 7.2 个月（化疗组为 3.6 个月，HR = 0.42，p < 0.0001）；客观缓解率（ORR）同样显著优于化疗——二线转移性胰腺癌化疗的历史客观缓解率长期不足 10%，daraxonrasib 把缩瘤能力拉到了一个量级以上。

转移性胰腺癌（mPDAC）临床结局的范式切换

长期以来，胰腺癌被称为“癌中之王”，二线化疗的中位 OS 普遍不超过 6 个月，数十年来无数靶向药与免疫药在此折戟。daraxonrasib 单药将二线 OS 延长至 13.2 个月，是胰腺癌药物开发史上里程碑式的事件。

登顶 NEJM 与 ASCO 2026 全体大会的行业影响

这一阳性结果的读出，彻底证实了 RAS(ON) 三复合机制的临床优越性，也让 daraxonrasib 成为全球胰腺癌新药开发的黄金标杆。

zoldonrasib 与 elironrasib 的差异化定位在哪里？

除了泛 RAS 抑制剂 daraxonrasib，Revolution Medicines 还针对特定突变设计了选择性的三复合抑制剂，以期在疗效和毒性之间取得更佳的平衡。

G12D 选择性抑制剂 zoldonrasib（RMC-9805）的临床探索

zoldonrasib（RMC-9805）是全球首个专门针对 KRAS G12D 突变体的非共价、口服、RAS(ON) 三复合抑制剂。G12D 是胰腺癌（占比约 40%）和结直肠癌（占比约 30%）中最常见的突变类型。

2026年 1月 8日，zoldonrasib 获得 FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）。在 2026年 7月 披露的 zoldonrasib 联合 mFOLFIRINOX 一线治疗 G12D 突变 mPDAC 的数据（NCT06445062）显示，患者的客观缓解率（ORR）达到了 82%，展现出卓越的早期协同缩瘤效果。其高选择性使得正常组织的野生型 RAS 不受干扰，临床耐受性极佳。

G12C 选择性三复合抑制剂 elironrasib（RMC-6291）的差异化数据

elironrasib（RMC-6291）是针对 KRAS G12C 突变的选择性三复合抑制剂。它在 2025年 7月 23日 获得 FDA 的 BTD 认定。

根据 AACR-NCI-EORTC 2025 年会上公布的数据，在既往接受过第一代失活态 G12C 抑制剂（如 sotorasib）治疗后耐药的经治 NSCLC 患者中，elironrasib 单药取得了客观缓解率（ORR）达到 42%，中位缓解持续时间（mDoR）为 11.2 个月，中位 PFS 达到 6.2 个月的成绩。这证明了在失活态口袋药物耐药后，直接靶向激活态（ON 状态）能够实现成功的后线挽救治疗。

临床管线梳理：Revolution 平台核心资产进度

为了系统展示三复合路线的管线规模，下表汇总了 Revolution Medicines 目前在研的领头资产：

从上表可以看出，Revolution Medicines 正在利用泛突变加特定突变的“组合拳”对 RAS 靶点进行立体覆盖，且所有核心资产均已获得 FDA 的 BTD 认定。

临床有效性横向对比：不同小分子资产的疗效表现

下表汇总了这三款药物在不同瘤种中的关键临床疗效数据：

机制对照：三复合与 switch-II 抑制剂的深度指标对比

为了让管线研发人员清晰认识这两条技术路线的优劣，我们对三复合与 switch-II 口袋路线进行了深度对比：

MSD 为何想 300 亿美元收购 Revolution、最终又谈崩？

在 2026年 初，全球制药界曾传出一起重磅并购传闻：默沙东（MSD）拟以约 280 至 320 亿美元的估值溢价收购 Revolution Medicines。

默沙东的实体瘤管线焦虑与 300 亿美元估值合理性

默沙东的核心支柱 Keytruda 预计在 2028年 左右面临专利悬崖，公司急需在实体瘤靶向药领域布局十亿美元级的支柱资产。Revolution 拥有的泛 RAS(ON) 抑制剂在胰腺癌、结直肠癌和肺癌上展现出的庞大生存期数据，天然契合默沙东的胃口。

收购谈判破裂的核心细节与价格分歧

然而，在 2026年 1月 26日，据《华尔街日报》及相关行业媒体报道，由于双方在 daraxonrasib 的后期商业化分成比例、以及 zoldonrasib 与化疗联用的早期管线定价上存在无法调和的意见分歧，该笔高达 300 亿美元的收购谈判宣告破裂。这一谈崩事件虽然让资本市场感到惋惜，但也从侧面证实了 MNC 对 RAS(ON) 三复合平台的高昂估值认定。

估值锚点：加科思-AZ JAB-23E73 的 20 亿美元交易

在中国药企的 License-out 案例中，KRAS 资产同样是交易高频词。最具代表性的，是加科思（Jacobio）与阿斯利康（AstraZeneca）在 2025年 12月 21日 就 switch-II 口袋的泛 KRAS 抑制剂 JAB-23E73 达成的全球授权协议。

根据加科思 2025 年年报及其在香港联交所（HKEX）提交的公告（文号: 2025122100421），这笔交易的款项结构如下：

• 交易总额：最高约 20.15 亿美元（行业通称约 20 亿美元），是当时中国临床阶段小分子抗肿瘤药对外授权的纪录之一。
• 首付款：1 亿美元（约合人民币 7.2 亿元），已于 2026年 3月 30日 全额到账，直接推动加科思 2026 年扭亏。
• 里程碑款：最高 19.15 亿美元的研发、注册及销售里程碑款。
• 此外，加科思还将获得大中华区以外净销售额的阶梯式特许权使用费。阿斯利康获得大中华区以外的独家开发与商业化权益，大中华区内由双方共同开发与商业化。

需要提醒的是，业内在转写这笔交易时，常因 "billion / 亿美元" 的单位换算失误，把 20.15 亿美元（约 20.2 亿美元，即 US$2.015 billion）错写成 2.015 亿美元或 20.15 亿亿美元等不通的数额。立项与 BD 团队在做估值对标时，应以加科思与阿斯利康的一手公告为准：首付量级在 1 亿美元上下，总里程碑最高接近 20 亿美元。

但这笔 20 亿美元级别的 switch-II 资产交易，与 Revolution 拥有的三复合 RAS(ON) 平台动辄数十亿、甚至传闻中数百亿美元的超级估值，完全不在一个量级上。

中国药企下一代 KRAS 该走三复合还是 switch-II？

面对巨大的技术代差，国内立项企业必须制定理性的研发策略。

避免直接碰撞 CypA 三复合专利的规避策略

Revolution Medicines 在 CypA 依赖型三复合小分子的化学结构和结合机制上，构筑了严密的全球专利网。国内企业如果盲目开发 CypA 依赖的三复合药物，在出海进行 License-out 尽职调查时，极易被 MNC 判定为有专利侵权风险（FTO 无法通过）。因此，必须在分子设计上进行根本性规避，例如寻找其他伴侣蛋白，或设计不依赖大分子伴侣的直接 ON 态结合小分子。

失活态路线（switch-II）的局部改性与升级空间

虽然失活态路线在机制上面临局限，但其高选择性（不损害野生型 RAS）使得它与免疫治疗（PD-1/L1）、化疗的联合用药窗口更宽。中国药企可以通过局部化学修饰，改善 switch-II 抑制剂的脑渗透性、延长半衰期或降低肝毒性，在利基市场（如伴有脑转移的 G12C NSCLC）形成差异化竞争。

靶向激活态的三特异性或小分子递送新方案

企业可探索前沿的蛋白降解（PROTAC）或多特异性结合技术，将失活态口袋结合物转化为靶向激活态降解剂，从根本上清除靶蛋白，从而绕开 CypA 三复合小分子的 IP 围栏。

常见问题解答（FAQ）

1. RMC-6236 的 INN 是什么？哪些突变？

答： RMC-6236 的国际非专利药品名称（INN）为 daraxonrasib。它是一款泛 RAS(ON) 三复合抑制剂，能够靶向结合活化态（GTP结合态）的 KRAS、HRAS、NRAS 分子，覆盖包括 G12C、G12D、G12V、G12A、G12S、G13D 及 Q61 在内的多种常见突变，同时也对野生型 RAS 具有结合能力。

2. zoldonrasib 是否已提交 FDA NDA？

答：没有。 截至 2026年 7月 15日，zoldonrasib（RMC-9805）尚未向美国 FDA 提交新药申请（NDA）。该资产目前在结直肠癌、胰腺癌等领域处于 II/III 期临床开发阶段，已获得 FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）。

3. 加科思-AZ 的 JAB-23E73 交易总额是多少？

答： 交易总额最高约 20.15 亿美元（约 US$2.015 billion，行业通称约 20 亿美元）。该交易由加科思与阿斯利康于 2025年 12月 21日 达成，包含 1 亿美元的首付款（已于 2026年 3月 30日 全额到账）以及最高 19.15 亿美元的临床开发与商业化里程碑款，外加大中华区以外净销售额的阶梯特许权使用费。

4. 什么是三复合抑制剂中的 CypA，它起什么作用？

答： CypA 是指环孢亲和素 A（Cyclophilin A），是人体细胞内广泛存在的一种伴侣蛋白。在三复合机制中，抑制剂小分子并不直接强力结合 KRAS，而是先与 CypA 结合，形成二元复合物。该复合物的表面空间拓扑结构能够与活性态 KRAS(ON) 完美契合，锁死靶蛋白，从而阻断下游信号。

5. 胰腺癌中 KRAS 突变占比如何？

答： 胰腺导管腺癌（PDAC）是 KRAS 突变率极高的肿瘤类型，超过 90% 的胰腺癌患者携带 KRAS 突变。其中以 KRAS G12D 突变最为常见（约占 40%），其次是 G12V 和 G12R。

6. daraxonrasib 的主要毒性反应是什么？

答： 由于 daraxonrasib 会在一定程度上抑制野生型 RAS，其临床常见的不良反应与 EGFR 抑制剂类似，主要包括皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、疲劳以及轻度的肝酶升高。在临床剂量管理中需要密切监测皮肤与胃肠道黏膜毒性。

参考文献与数据来源

1. daraxonrasib NEJM Publication: O'Reilly EM, et al. New England Journal of Medicine (May 31, 2026). DOI: 10.1056/NEJMoa2605555. NEJM Link
2. zoldonrasib FDA BTD Announcement: Revolution Medicines Press Release (January 8, 2026). Revolution IR Link
3. Jacobio JAB-23E73 Transaction: Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. HKEX Filing (Announcement No. 2025122100421). HKEX News Link
4. ASCO 2026 Annual Meeting Abstract: RASOLUTE-302 Phase 3 Overall Survival Results in Pancreatic Cancer. Journal of Clinical Oncology, 44(15_suppl), Abstract LBA5.
5. MSD and Revolution Merger Disruption: Pharmaceutical Technology / WSJ (January 26, 2026). Industry Report Link
6. Science/J Med Chem Mechanism Review: Schulze M, et al. Tri-complex inhibitors targeting GTP-bound active RAS (2023). DOI: 10.1126/science.adg9652. Science Link
7. ClinicalTrials.gov Studies: NIH registry records NCT06625320 (RASOLUTE-302) and NCT06445062 (RMC-9805-001).

相关文章

文章

ClinicalTrials.gov核药/放射性配体临床试验拆解：717项试验，诺华领跑，中国申办占13.5%但工业界仍单薄

基于ClinicalTrials.gov全量数据：2020-2026年全球717项核药/放射性配体试验，中国申办97项（13.5%）。诺华39项领跑，Lu-177为主流核素，Ac-225崛起。中国申办以学术医院为主（协和25项），工业界仅约13项。附License-Out与核素供应建议。

核药临床试验2026-06-18

›

文章

ClinicalTrials.gov ADC临床试验数据拆解：1,381项抗体偶联药物试验——西方大厂垄断，中国企业申办仅占12%，荣昌一家撑起半壁江山

基于ClinicalTrials.gov全量数据分析：全球1,381项ADC（抗体偶联药物）临床试验中，中国实体申办175项（12%），荣昌生物以14项领跑中国工业界。HER2靶点占绝对主导，Phase 2占45%。附ADC市场格局、靶点分布、中国License-Out交易与出海建议。

ADC临床试验2026-06-16

›

文章

ClinicalTrials.gov CAR-T数据拆解：2,198项细胞治疗试验——中国企业申办占39%全球第一，与美国倒挂，CD19与BCMA两分天下

ClinicalTrials.gov数据分析：全球2,198项CAR-T试验中，中国申办873项占39%居全球第一，与ADC（中国12%）倒挂。CD19主导、BCMA跟进，III期仅64项。附靶点、市场与中国资产全球化建议。

CAR-T临床试验2026-06-16

›