Delta 样配体 3（Delta-like ligand 3, DLL3）是 Notch 信号通路的抑制性配体。在正常成人组织中，DLL3 的表达几乎被严格限制在细胞内内质网膜与高尔基体中，细胞膜表面几乎检测不到；但在约 85% 的小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）、约 75% 的肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）以及高达 80% 的肺外神经内分泌癌（epNEC）中，DLL3 会异常过表达并易位至细胞膜表面。
这种极高的肿瘤特异性与膜表达特征，使 DLL3 成为过去十年来神经内分泌肿瘤领域最具吸引力的靶向分子之一。然而，DLL3 的成药历程充满曲折：第一代 ADC 药物因载荷毒性窗口狭窄而惨遭淘汰，随后 T 细胞衔接器（T-cell Engagers, TCE）路线横空出世斩获成功，如今第三波拓扑异构酶 I（TOP1）载荷 ADC、细胞治疗与核药又发起跨模态冲击。
2026 年 4 月 10 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准安进（Amgen）研发的 DLL3/CD3 双特异性 T 细胞衔接器 tarlatamab（商品名 Antaishi / 安塔适）上市，由 BeOne Medicines（原百济神州，BeGene）负责在华开发与商业化。这一里程碑事件标志着 DLL3 靶向药物在中国正式步入商业化时代。
正如我们在 TCE 双抗大盘数据分析 中对 tarlatamab 作为实体瘤 TCE 破局者的拆解，DLL3 靶点的价值不仅在于单药的成功，更在于其展现了多模态药物（TCE + ADC + CAR-T）在同一难治靶点上的演进规律。延续我们对 EGFR ADC 与 B7-H3 ADC 的竞争格局拆解框架，本篇将基于 ClinicalTrials.gov 全量 83 项 DLL3 试验复算、FDA 与 NMPA 审评批件及最新会议数据，系统梳理 DLL3 全球跨模态管线演化、中国 NMPA 审批细节以及本土企业的差异化立项策略。
DLL3 靶点结构特征与肿瘤表达分布
DLL3 的膜表达特异性与 Notch 信号调控
DLL3 属于典型的一级单跨膜蛋白。与 DLL1 和 DLL4 不同，DLL3 缺少激活 Notch 受体所需的特异性结构域，主要在细胞内部充当 Notch 信号的顺式抑制因子（Cis-inhibition）。在神经内分泌肿瘤发生过程中，ASCL1 等转录因子驱动 DLL3 异常高表达，使其大量易位至细胞膜，为靶向抗体及偶联药物提供了极高的结合密度。
靶点在不同肿瘤亚型中的阳性表达率
DLL3 在多种难治性神经内分泌肿瘤中的表达率分布如下表所示：
| 肿瘤病理类型 | 表达阳性率范围 (%) | 常见检测方法与阳性切点 | 临床治疗现状与主要挑战 |
|---|---|---|---|
| 广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) | 80% - 85% | IHC 膜染色阳性 (≥1%) | 一线含铂化疗+PD-L1 维持后极易复发，二线生存期短 |
| 局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) | 75% - 80% | IHC 膜染色阳性 | 放化疗后复发率高，缺乏靶向维持手段 |
| 大细胞神经内分泌癌 (LCNEC-L) | 70% - 75% | IHC 2+/3+ 高表达 | 预后极差，缺乏标准靶向药物 |
| 肺外神经内分泌癌 (epNEC) | 75% - 80% | IHC 膜阳性 | 消化道/前列腺 NEC 恶性程度高 |
Rova-T 的 ADC 路线为什么失败，tarlatamab 切到 TCE 为什么就成了？
艾伯维 Rova-T 的 PBD 载荷毒性悲剧
回顾 DLL3 的成药史，必须首先剖析艾伯维（AbbVie）因收购 Stemcentrx 而获取的 rovalpituzumab tesirine（Rova-T）的失败教训。
Rova-T 是一款以 DLL3 为靶点的早期 ADC，偶联连接子为可裂解的二硫键，载荷为极强细胞毒性的吡咯并苯二氮卓（Pyrrolobenzodiazepine, PBD）二聚体（TESIRINE），DAR 约为 2.0。早在 2016-2019 年间，艾伯维在 Rova-T 上砸入重金，推向针对 SCLC 二线及后线的 Phase 3 临床试验（TAHOE 试验与 MERU 试验）。
然而，TAHOE 试验结果显示：在二线 DLL3 高表达 SCLC 患者中，Rova-T 组的中位生存期（mOS 仅 6.3 个月）不仅未能超越标准化疗拓扑替康（mOS 8.6 个月，HR = 1.46），反而因 PBD 载荷引致的严重胸腔积液、心包积液、全身水肿与皮肤毒性导致过高的治疗相关死亡率。独立数据监察委员会于 2018 年 12 月建议终止入组，2019 年艾伯维全面终止了 Rova-T 的所有临床开发。
从 PBD 毒性到 TCE 免疫重定向的范式转换
Rova-T 的失败证明：失败的不是 DLL3 靶点，而是 PBD 载荷极其狭窄的治疗安全窗口。PBD 属于强 DNA 交叉联结剂，当抗体在体内有微量脱靶或内化动力学不佳时，游离 PBD 会产生不可逆的全身毒性。
安进的 tarlatamab（AMG 757）则完全摒弃了小分子细胞毒载荷，采用了抗体工程介导的 T 细胞重定向杀伤机制（BiTE / TCE）。tarlatamab 分子一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞表面的 CD3，强行拉近两者距离并形成免疫突触，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤。
tarlatamab 的关键确证性 Phase 3 DeLLphi-304 试验取得了历史性突破：在预后极差的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）二线患者中，tarlatamab 较研究者选择的化疗展示出统计学显著且具有临床意义的 OS 改善，将死亡风险降低 40%（mOS 13.6 个月 vs 化疗 8.3 个月，HR = 0.60），结果同步发表于《新英格兰医学杂志》。ASCO 2026 上展示的脑转移亚组分析更证实，tarlatamab 在脑转移患者中将死亡风险降低约 49%，能够穿透血脑屏障控制 SCLC 患者高度高发的 CNS 转移灶。这一成功开启了实体瘤 TCE 治疗的新纪元。
tarlatamab 2026-04 中国附条件获批（BeOne/Antaishi）详解
中美欧三地批件对比与适应症差异
2026 年 4 月 10 日，安进与合作伙伴 BeOne Medicines（原百济神州，BeGene）宣布，NMPA 已通过优先审评程序附条件批准双特异性抗体 tarlatamab（商品名：Antaishi / 安塔适）上市。
| 维度 / 监管项 | 美国 FDA 许可 | 中国 NMPA 附条件许可 | 欧盟 EMA 许可 |
|---|---|---|---|
| 批准时间 | 2024-05-16（加速批准）/ 2025-11-19（完全批准） | 2026-04-10（附条件批准） | 2026-06-01（欧盟委员会批准） |
| 商业化主体 | 安进（Amgen Inc.） | BeOne Medicines（百济神州） | 安进欧洲（Amgen Europe） |
| 商品名 | Imdelltra | Antaishi（安塔适） | Imdylltra |
| 批准适应症 | 既往含铂化疗进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC） | 既往接受过至少两种全身化疗方案进展的 ES-SCLC | 既往含铂化疗后进展的广泛期小细胞肺癌 |
| 前线限制比对 | 涵盖 ≥1 线 既往治疗进展（二线及以上） | 限制为 ≥2 线 既往治疗进展（三线及以上） | 涵盖 二线及以上 治疗 |
| 黑框警告/重点提示 | 细胞因子释放综合征（CRS）及 ICANS 黑框警告 | 重点警告：住院监测步进递增剂量（Step-up dosing） | CRS 与 ICANS 专项风险管理计划 |
中国标签限制与 Step-up 给药临床管理
中国批件目前切入的是三线及以上（≥2 线既往全身化疗）ES-SCLC，范围窄于美国的二线人群。BeOne 目前正在国内推进 Phase 3 扩展试验。为降低 CRS 发生率，给药方案实施 1 mg 步进剂量至 10 mg 靶剂量，并要求在第 1 周期第 1 天和第 8 天在具备复苏条件的医院进行 24-48 小时住院监测。
全球 DLL3 TCE 梯队对比：obrixtamig 与 gocatamig
勃林格殷格翰 obrixtamig JCO 2025 临床突破
勃林格殷格翰的 obrixtamig（BI 764532） 是一款采用了完整 IgG 骨架（含沉默 Fc 段）的非对称双特异性抗体。在发表于《Journal of Clinical Oncology》（JCO 2025, PubMed 40706016）的 Dose-escalation Phase 1 试验中，obrixtamig 展示了优异的缓解率：
| 临床应用队列 | 入组样本量 (n) | 客观缓解率 (ORR %) | 疾病控制率 (DCR %) | 核心安全性特征 |
|---|---|---|---|---|
| 广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) | 65 (≥90 μg/kg 评价集) | 21% | 43% | 1-2 级 CRS 为主，步进给药可控 |
| 肺外神经内分泌癌 (epNEC) | 61 (≥90 μg/kg 评价集) | 27% | 46% | DLL3 高表达亚组 ORR 升至 40% |
| 大细胞神经内分泌癌 (LCNEC-L) | 10 (高剂量组) | 70% | 90% | 样本小但展现出极强肿瘤退缩信号 |
勃林格殷格翰已启动 Phase 3 DAREON-Lung-1 试验，评估 obrixtamig 联合阿替利珠单抗 + 化疗对比阿替利珠单抗 + 化疗一线治疗 ES-SCLC；同步推进的 DAREON-NEC-1 则评估 obrixtamig 联合卡铂/依托泊苷一线治疗 DLL3 阳性 epNEC。
默克 gocatamig (MK-6070) 三特异性抗体研发
默克（Merck / Harpoon）的 gocatamig（MK-6070 / HPN328） 属于三特异性分子（TriTAC 平台），结合 DLL3、CD3 及人血清白蛋白（HSA），半衰期大幅延长，给药间隔可拓展至每 2-3 周一次。
再鼎 zocilurtatug pelitecan 重做 DLL3 ADC 的破局之路
TOP1 载荷与 pelitecan 化学生物学优势
在 TCE 路线大放异彩之际，再鼎医药（Zai Lab）自研的 zocilurtatug pelitecan（ZL-1310） 采用了拓扑异构酶 I 抑制剂 pelitecan，DAR 达到 8.0。2026 年 5 月 11 日，FDA 正式授予其针对 epNEC 的快速通道资格（Fast Track）。
| 比较维度 | Rova-T (第一代 ADC) | ZL-1310 (第二代 TOP1 ADC) |
|---|---|---|
| 偶联载荷 | PBD 二聚体 (TESIRINE) | TOP1 抑制剂 (pelitecan) |
| 毒性机制 | DNA 交叉联结 (强蓄积毒性) | 单链 DNA 损伤 (高旁观者杀伤) |
| 治疗安全窗口 | 极窄 (导致胸腔积液/严重水肿) | 宽 (血液毒性为主，可逆) |
| 代表性 ORR | TAHOE 二线 mOS 反逊于化疗（ORR 无优势） | AACR2026 ORR 38.2%（epNEC 队列，DCR 55.9%） |
| 关键监管身份 | 失败撤市 | FDA Fast Track (2026-05) |
AACR 2026 临床数据与 BI-再鼎 2026-04 组合合作
AACR 2026 数据表明 ZL-1310 在后线患者中取得 38.2% ORR。2026 年 4 月 15 日，勃林格殷格翰与再鼎达成合作，启动 obrixtamig（TCE）+ ZL-1310（TOP1 ADC） 联合 Phase 1b/2 试验，探索“T 细胞招募 + 高 DAR 毒素”的协同根除模式。
中国 DLL3 细胞治疗阵营：CAR-T 与 CAR-NK 研发名录
ClinicalTrials.gov 全量 83 项试验中的中国细胞治疗管线
根据 ClinicalTrials.gov 全量数据库复算，中国研究者发起（IIT）及企业发起的 DLL3 细胞治疗项目占全球一半以上：
| 研发机构 / 企业 | 项目代码 / 模态 | 注册试验号 (NCT) | 目标适应症 | 机制与工程化创新 | 临床阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 传奇生物 (Legend) | LB1033 (CAR-T) | NCT05680922 | ES-SCLC / 难治 SCLC | 铠甲型（Armored）抗 DLL3 CAR-T | Phase 1 (US/CN) |
| 天津医科大学 | DLL3 CAR-NK | NCT05507593 | 晚期复发 SCLC | 异体现货型（Off-the-shelf）脐带血 CAR-NK | Phase 1 (IIT) |
| 深圳基因免疫 | DLL3 CAR-T | NCT07180927 | 神经内分泌脑肿瘤 | 局部/鞘内给药克服血脑屏障 | Phase 1 (IIT) |
| 四川大学华西医院 | αPD-L1/DLL3 CAR-T | NCT06348797 | ES-SCLC | 分泌抗 PD-L1 单抗的双功能 CAR-T | Phase 1 (IIT) |
| 中国医学科学院血研所 | In-vivo DLL3 CAR-T | NCT07395479 | 复发 SCLC | 联合 LNP-mRNA 靶向递送体体内重编程 | Phase 1 (IIT) |
实体瘤 CAR-T 的微环境屏障与 In-vivo 破局
SCLC 属于冷肿瘤（Cold tumor），免疫抑制微环境导致传统 CAR-T 易耗竭。传奇 LB1033 与华西医院项目通过改造微环境提升浸润；血研所 In-vivo CAR-T 平台利用 LNP-mRNA 实现体内临时重编程，无需体外培养，大幅降低成本。
中国药企在 DLL3 赛道的立项与出海策略
避免在双抗 TCE 领域与大厂正面硬刚
安进 tarlatamab 与勃林格 obrixtamig 已建立极高壁垒，国内中小型 Biotech 在传统双抗 TCE 上竞争空间有限。
转向 TOP1 ADC 差异化与双模态联合
借鉴再鼎 ZL-1310 路径，采用全新 TOP1 载荷并探索与 PD-L1 或 TCE 的联合给药，是更有竞争力的立项路线。
常见问题解答 (FAQ)
DLL3 在 SCLC 之外（如 epNEC、LCNEC-L）的临床响应如何？
DLL3 在多种神经内分泌肿瘤中普遍高表达。obrixtamig 在 Phase 1 试验中观察到的 LCNEC-L 70% ORR 证实了高表达亚型对 TCE 的敏感性，未来适应症拓展空间广阔。
tarlatamab 的 CRS/ICANS 黑框警告在中国临床中怎么管理？
中国临床管理采用“预给药+1 mg 至 10 mg 步进剂量+住院观察”。发生 2 级以上 CRS 时及时使用托珠单抗（Tocilizumab）和皮质类固醇处理，整体可控。
DLL3 实体瘤 CAR-T 为什么难度大，In-vivo CAR-T 能否破局？
实体瘤屏障致密、微环境抑制强且体外生产周期长。In-vivo CAR-T 通过静脉注射 LNP-mRNA 在体内直接重编程 T 细胞，无需体外培养，是打破实体瘤 CAR-T 瓶颈的前沿方向。
勃林格殷格翰与再鼎医药 2026-04 合作的 DLL3 双药（TCE+ADC）逻辑是什么？
TCE 能够招募并激活内源 T 细胞引发肿瘤局部炎症，TOP1 ADC 靠旁观者杀伤清除异质性细胞，两者低剂量联合可兼顾疗效与耐受性。
DeLLphi-304 试验对中国 SCLC 脑转移患者意味着什么？
SCLC 患者初诊及演进中脑转移发生率高达 50%。tarlatamab 展示了出色的颅内缓解率，能够穿透血脑屏障控制 CNS 转移，对中国高发脑转移患者价值极大。
Rova-T 失败后，为什么再鼎 ZL-1310 敢重新做 DLL3 ADC？
Rova-T 失败在于 PBD 载荷毒性太强。ZL-1310 换用 TOP1 抑制剂 pelitecan，安全窗口宽且旁观者效应强，针对 TCE 耐药后复发患者依然有效。
中国企业在 DLL3 赛道实现 License-out 的最佳切入点是什么？
最佳切入点在于具备差异化安全窗口的 TOP1/新型载荷 ADC，以及现货型 CAR-NK / In-vivo CAR-T 平台。
NMPA 附条件批准后，tarlatamab 多久能在国内进入商业化开方？
随着 BeOne Medicines 获得批件并完成进口检验与商业铺货，预计在 2026 年中即可在全国重点肿瘤专科医院开出首批处方。
参考资源
- 安进 FDA 完全批准与 DeLLphi-304 报告：Amgen Press Releases — 记录 Imdelltra 完全批准时间线与 OS 数据。
- BeOne Medicines (百济神州) 中国 NMPA 批准公告：BeOne Medicines Newsroom — 详细披露 Antaishi（安塔适）中国附条件上市许可与 ≥2 线适应症细节。
- Obrixtamig Phase 1 JCO 临床论文：J Clin Oncol 2025;43(27):3021 / PubMed 40706016 — 记录 SCLC、epNEC 及 LCNEC-L 的安全剂量与 ORR 数据。
- 勃林格殷格翰与再鼎医药战略合作公告：Zai Lab Investor Relations — 2026 年 4 月 15 日联合声明，关于 obrixtamig + ZL-1310 组合临床试验。
- FDA 快速通道资格数据库：Oncology News Central 2026 Fast Track Tracker — 记录 ZL-1310 针对 epNEC 的 Fast Track 获批信息。
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