IL-2 治疗竞争格局：bempegaldesleukin（NKTR-214）18 亿美元失败之后，肿瘤靶向 IL-2 与低剂量 Treg 扩增 IL-2 如何重启赛道——中国立项与出海窗口

白细胞介素-2（IL-2）是免疫治疗历史上最具传奇色彩也最坎坷的细胞因子。早在1992年，高剂量重组人IL-2（aldesleukin / Proleukin）即获FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC），1998年又扩展至转移性黑色素瘤，成为人类史上首批获批的癌肿免疫治疗药物之一。然而，由于高剂量IL-2能够强烈激活表达α亚单位（CD25）的血管内皮细胞及NK细胞，引发极其严重的“毛细血管渗漏综合征（VLS）”、低血压及多器官衰竭，其临床应用被严格限制在少数具备重症监护条件（ICU）的专业中心。

为突破这一毒性枷锁，Nektar Therapeutics与百时美施贵宝（BMS）于2018年达成了创纪录的超10亿美元首付、总额高达18亿美元的巨型合作，共同开发PEG化IL-2前体药物bempegaldesleukin（NKTR-214）。然而，2022至2023年，bempegaldesleukin联合纳武利尤单抗（nivolumab）在未经治黑色素瘤中的关键Phase 3临床试验PIVOT IO 001（NCT03635983）未达主要终点——联合疗效应答率甚至低于单药组，且毒性更高（结果发表于《Journal of Clinical Oncology》，Diab等，2023，PMID 37651676），数十亿美元合作随后宣告终止，整个IL-2赛道陷入长达数年的冰封期。

进入2025–2026年，随着生物学认知的重塑，IL-2赛道正在经历一场由 受试者亚单位选择性（Subunit Selectivity）驱动的全面重启：

1. 肿瘤侧：走向肿瘤激活与 β-γ 偏向型（β-γ Biased）——避开α结合陷阱，利用肿瘤微环境（TME）基质金属蛋白酶（MMP）特异性切割激活（如Xilio Therapeutics的vilastobug / XT153；2025年2月Xilio与AbbVie达成约5200万美元首付（含1000万美元股权）的多项目合作与选择权协议，里程碑总额可达约21亿美元）或PD-1 × IL-2 免疫细胞因子；
2. 自身免疫侧：走向低剂量选择性扩增 Treg——通过极低剂量IL-2或特异性偏向CD25的高亲和力设计，选择性激活调节性T细胞（Treg）以抑制自免炎症（如Nektar的rezpegaldesleukin / NKTR-358在特应性皮炎REZOLVE-AD Phase 2b取得EASI-75应答；以及低剂量IL-2治SLE的Phase IIb证据，2026年发表于《Nature Communications》，Zhang等）。

根据ClinicalTrials.gov数据库（ctgov_full）截至2026年7月29日的检索与计算，全球IL-2治疗相关严格以试验标题与干预药物（title & interventions）口径检索，累计登记干预性临床试验达148项（包含Phase 3试验12项、Phase 2试验44项、Phase 1/2试验29项、Phase 1试验46项）。在申办方阵营中，除武田（Takeda 16项）、Nektar（7项）、NCI（7项）外，中国医疗机构（如南京医科大学第一附属医院7项、苏州大学第二附属医院、北大人民医院等）在低剂量IL-2（Ld-IL2）扩增Treg治自免领域占据了显著的技术优势。

本文将从高剂量IL-2的三重受体生物学、bempegaldesleukin PIVOT IO 001失败教训复盘、肿瘤靶向IL-2重启路径、低剂量Treg扩增自免机制以及中国药企立项与出海决策进行系统拆解。

高剂量 IL-2（aldesleukin）为何毒性这么大？alpha 偏向型受体结合是关键吗？

IL-2在人体内的生物学效应高度取决于其所结合的IL-2受体（IL-2R）复合物的三维结构。IL-2受体由三个不同的蛋白亚单位组成：IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）与IL-2Rγ（CD132）。

                               IL-2 三重受体选择性与细胞效应
                               ============================

受体复合物                    表达细胞                       生物学效应 / 毒性
----------                    --------                       -----------------
异三聚体 (高亲和力)           1. 调节性 T 细胞 (Treg)        ----> 抑制免疫 (自免治疗方向)
IL-2Rα / β / γ (CD25/122/132) 2. 血管内皮细胞 (VLS 来源)     ----> 毛细血管渗漏综合征 (严重毒性 ❌)

异二聚体 (中亲和力)           1. CD8+ Effector T 细胞        ----> 强效肿瘤杀伤 (肿瘤治疗方向 ✅)
IL-2Rβ / γ (CD122/132)       2. NK 细胞

----------------------------------------------------------------------------------
经典高剂量 IL-2 (aldesleukin) 优先结合高亲和力 α/β/γ ----> 引发系统性 VLS 毒性且扩增 Treg (对抗抗肿瘤)

这两类受体复合物的结合差异造成了极为复杂的临床效应：

1. 高亲和力异三聚体受体（IL-2Rα/β/γ，即 CD25/CD122/CD132）

• 表达位置：高度表达于调节性T细胞（Treg）以及血管内皮细胞表面；
• 生物效应：高剂量aldesleukin给药时，由于结合了内皮细胞表面的CD25，诱导内皮细胞凋亡与细胞间隙扩大，直接导致大量的液体从血管内渗出至组织间隙，引发严重甚至致命的毛细血管渗漏综合征（VLS）、严重低血压、肺水肿及急性肾衰竭。同时，激活Treg细胞会抑制效应T细胞的抗肿瘤免疫。

2. 中亲和力异二聚体受体（IL-2Rβ/γ，即 CD122/CD132）

• 表达位置：主要表达于效应CD8:T细胞（Teff）及自然杀伤细胞（NK细胞）表面；
• 生物效应：结合β/γ异二聚体能强效诱导Teff及NK细胞的细胞毒性与抗肿瘤杀伤，且不会结合血管内皮细胞的CD25，因而是肿瘤免疫治疗所寻求的“真正靶标”。

因此，经典高剂量aldesleukin之所以毒性巨大且疗效受限，本质原因在于其天然倾向于结合CD25（α偏向性），在杀伤肿瘤的同时触发了致命的血管渗漏毒性与免疫抑制性Treg的扩增。

bempegaldesleukin（NKTR-214）的 PIVOT IO 001 为何失败？Nektar 与 BMS 的 18 亿美元合作给了什么教训？

为了解决aldesleukin的CD25毒性问题，Nektar设计了bempegaldesleukin（NKTR-214）。其设计理念曾被行业视为教科书级别的“优雅前体药物（Prodrug）”：在IL-2分子的不同赖氨酸残基上可控共价修饰平均6个聚乙二醇（PEG）链。

按原始设想：

• PEG链的空间位阻可遮蔽IL-2与CD25（α亚单位）的结合，从而消除VLS毒性；
• 体内逐渐脱落PEG链后，缓慢释放出保留结合CD122/CD132（β/γ亚单位）活性的低聚PEG-IL-2，在肿瘤微环境中持续刺激CD8:T细胞。

bempegaldesleukin (NKTR-214) 原始设想 vs 临床实际失败原因
=========================================================

[ 原始设想设计 ]
6x PEG 掩盖 CD25 结合区 ──> 体内慢脱落 ──> 选择性激活 CD122/CD132 (肿瘤杀伤) ──> 理论完美 ✅

[ 临床实际发生的脱靶 ]
1. 脱落动力学极不稳定 : 体内活性物浓度波动大，无法维持稳定治疗窗口
2. 未能真实避开 Treg  : 脱落后的中间产物在体液中依然强效扩增 Treg
3. 免疫原性与耐受性差 : 长期给药诱导产生抗 PEG 抗体，加速药物清除
                                ↓
                 PIVOT IO 001 Phase 3 未达主要终点
                 18 亿美元巨额合作终止，赛道冰封 ❌

1. PIVOT IO 001 Phase 3 失败数据（JCO 2023）

在针对未经治疗的晚期黑色素瘤患者的关键Phase 3试验PIVOT IO 001（NCT03635983）中，783例受试者按1:1随机接受bempegaldesleukin + 纳武利尤单抗（nivolumab）对比纳武利尤单抗单药治疗：

• 客观缓解率（ORR）：联合治疗组 ORR 仅 27.7%，反而低于纳武利尤单抗单药组的 36.0%（p = 0.0311）；
• 无进展生存期（PFS）：中位 PFS 为 4.17 个月 vs 4.99 个月（HR 1.09），联合组同样未占优；
• 总生存期（OS）：中位 OS 29.67 个月 vs 28.88 个月（HR 0.94，p = 0.64），三个主要终点全部未达到；
• 毒性反而加重：联合组 3/4 级治疗相关不良事件发生率 21.7%，明显高于单药组的 11.5%（Diab 等，JCO，2023，PMID 37651676）。

2. 核心失败教训总结

1. 前体脱落动力学不可控：PEG脱落不是均一过程，体内产生了大量不同PEG化程度的混杂异构体，导致体内暴露量剧烈波动；
2. 未能真实阻断 Treg 扩增：外周血免疫监测显示，bempeg 给药后患者 Treg 细胞数量明显升高，自身产生的免疫抑制抵消了 CD8:T 细胞的抗肿瘤效应，这也解释了为何联合组 ORR 反而低于单药；
3. 抗 PEG 抗体风险：多次给药后体内产生了高滴度的抗PEG中和抗体，导致药物代谢动力学（PK）迅速恶化。

Nektar与BMS的失败宣告了单纯依靠随机PEG修饰遮蔽CD25路线的终结。

肿瘤靶向 IL-2 与 PD-1 乘 IL-2 免疫细胞因子靠什么避开 bempeg 的陷阱？Xilio 与 AbbVie 的合作怎么看？

bempegaldesleukin失败后，全球肿瘤侧IL-2研发迅速转向了精确蛋白工程学（Precision Protein Engineering），形成了两类全新的第二代重启架构：

                           肿瘤侧 IL-2 重启两大新架构
                                       |
         +-----------------------------+-----------------------------+
         |                                                           |
  [ 架构 A: 肿瘤微环境掩蔽激活型 IL-2 ]                [ 架构 B: PD-1 x IL-2 免疫细胞因子 (Immunocytokine) ]
  (如 Xilio vilastobug / XT153)                       (如 Roche / Merck 免疫细胞因子)
         |                                                           |
  • 结合遮蔽结构域 + MMP 蛋白酶切位点                   • PD-1 抗体高亲和定位肿瘤 T 细胞
  • 系统静脉给药时处于无活性惰性状态                   • IL-2 端突变结合弱 (消除全身 CD25)
  • 进入肿瘤微环境切除遮蔽段，局域释放                 • 顺式 (In-cis) 专一激活 PD-1+ 耗竭 CD8+ T 细胞

1. 架构 A：肿瘤微环境掩蔽激活型 IL-2（Tumor-activated IL-2）

• 分子机制：在IL-2分子末端共价融合一个掩蔽肽（Masking Domain）和一个可被肿瘤微环境高表达的蛋白酶（如MMP-2/9或uPA）特异性识别切割的连接子（Linker）。在全身循环中，掩蔽肽完全封堵IL-2与受体的结合；当药物进入肿瘤微环境后，MMP蛋白酶将连接子切断，释放出无遮蔽的激活型IL-2。
• 代表资产与交易：Xilio Therapeutics的vilastobug（XT153）。2025年2月，AbbVie与Xilio达成一项多项目合作与选择权协议，AbbVie支付约5200万美元首付（其中4200万美元现金 + 1000万美元股权投资），并提供高达约21亿美元的选择权费用与开发、商业化里程碑付款，覆盖Xilio肿瘤激活型IL-2（含vilastobug）及掩蔽型T细胞衔接器平台。该交易标志着跨国巨头（MNC）重新重金押注肿瘤靶向IL-2赛道。

2. 架构 B：PD-1 乘 IL-2 免疫细胞因子（PD-1 × IL-2 Immunocytokine）

• 分子机制：将工程化修饰的IL-2（削弱其对CD25的亲和力，保留对CD122/CD132的弱结合）共价连接到PD-1单抗上。
• 顺式激活（In-cis Activation）：PD-1端以高亲和力结合肿瘤局部的耗竭CD8:T细胞表面的PD-1，从而将IL-2端“顺式拉近”到该T细胞表面的IL-2Rβ/γ受体旁，实现极高选择性的局部激活，而在外周血中由于IL-2结合亲和力极弱，不会激活正常细胞或引发VLS。

低剂量 IL-2 选择性扩增 Treg 治自免的逻辑是什么？rezpegaldesleukin 与中国 Ld-IL2 跑到哪？

与肿瘤侧寻求“杀伤T细胞激活”相反，自身免疫性疾病的治疗核心在于“恢复免疫耐受（Immune Tolerance）”。而调节性T细胞（Treg，CD4:CD25:FoxP3:）是维护机体免疫耐受的关键“刹车”细胞。

由于Treg细胞表面天然持续高表达极高密度的CD25（IL-2Rα），其对IL-2的结合敏感度比普通效应T细胞（Teff）高出100至1000倍！

                     低剂量 IL-2 (Ld-IL2) Treg 选择性扩增机制
                     =======================================

极低浓度 IL-2 给药 (外周血皮克级 pg/mL)
                |
                v
    仅能结合 CD25 极高表达的 Treg 细胞
                |
                v
    Treg 细胞大量选择性增殖 (增加 2-5 倍) ──> 效应 T 细胞 (CD25 低) 完全不被激活
                |
                v
    强大免疫抑制作用，修复免疫耐受 ──> 显著控制 SLE、AD、AA 等自免疾病 ✅

这一独特机制开辟了低剂量IL-2（Low-dose IL-2, Ld-IL2）治疗自身免疫性疾病的广阔赛道：

1. rezpegaldesleukin（NKTR-358 / REZPEG，Nektar）

• 分子设计：专门针对CD25进行高亲和力偏向设计的PEG化IL-2，专一扩增Treg。
• 临床读出：在针对特应性皮炎（AD）的REZOLVE-AD Phase 2b临床试验中，rezpegaldesleukin展现出EASI-75显著应答，研究成果被AAD大会选为late-breaking口头报告。

需要区分的是，rezpegaldesleukin（工程化CD25偏向型分子）与"低剂量野生型IL-2（Ld-IL2）"是两条相关但不完全相同的路线。2026年发表于《Nature Communications》（Zhang等）的Phase IIb试验，针对的是低剂量IL-2治疗SLE（按剂量依赖方式恢复Treg），而非rezpegaldesleukin——它更直接地印证了下文中国团队主推的Ld-IL2路线的临床可行性。

2. 中国机构在低剂量 IL-2（Ld-IL2）赛道的全球领先地位

在ClinicalTrials.gov数据库中，中国在低剂量IL-2治自免领域呈现出非常突出的临床研究存在：

• 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）：已开展7项针对系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）及斑秃（AA）的低剂量IL-2临床试验；
• 北京大学人民医院 / 苏州大学第二附属医院：率先发表了多项低剂量IL-2皮下注射联合常规治疗成功诱导SLE患者狼疮肾炎缓解的临床研究，中国团队在Ld-IL2的剂量滴定、给药频次与Treg监测指标方面确立了全球学术话语权。

资产纵览与中国药企立项/出海决策

下表梳理了全球代表性IL-2资产（涵盖肿瘤侧与自免侧）的分子架构、临床阶段与最新里程碑：

中国药企立项与出海决策建议：

                           IL-2 赛道中国药企立项决策树
                                       |
         +-----------------------------+-----------------------------+
         |                                                           |
  [ 自身免疫侧：低剂量 Treg 扩增 IL-2 ]                       [ 肿瘤侧：肿瘤激活 / 免疫细胞因子 ]
         |                                                           |
  建议：高优先级立项 (结合中国临床优势)                       建议：技术门槛高，必须避开 bempeg 陷阱
         |                                                           |
  +---> 开发半衰期延长型 CD25 高选择性单抗                     +---> 严禁开发无掩蔽的 PEG 简单修饰物
  +---> 依托国内强效 Ld-IL2 临床网络拓展                     +---> 首选 PD-1 x IL-2 顺式激活双抗架构
        SLE、干燥综合征 (pSS)、斑秃 (AA)                      +---> 或开发 MMP 酶切掩蔽激活型单抗
  +---> 目标：海外 MNC 授权 / 出海 License-Out               +---> 锁定胃癌、ESCC 及肺癌 niche 化疗联合

1. 绝对禁忌：严禁立项无特异性掩蔽的传统全长或简单PEG修饰IL-2（纯me-too跟随bempegaldesleukin必死无疑）。
2. 自免侧立项（高推荐度）：立项长效、CD25偏向型Treg扩增分子。依托国内巨大的自免患者人群与南京医一附院等成熟的Ld-IL2临床网络，快速完成PoC验证，寻求与欧美MNC的License-Out交易。
3. 肿瘤侧立项（高技术壁垒）：锁定 PD-1 × IL-2 顺式激活双抗或 MMP蛋白酶切掩蔽 架构，重点探索在食管鳞癌（ESCC）、胃癌及胰腺癌中与化学疗法或PD-1/VEGF双抗的协同联合。

常见问题解答 (FAQ)

Q1: IL-2 治疗肿瘤和治自免为什么用同一个细胞因子却方向相反？

因为IL-2在体内存在两套不同的受体复合物。高浓度/肿瘤侧主要通过β/γ异二聚体受体激活CD8:效应T细胞与NK细胞来杀伤肿瘤；而极低浓度/自免侧主要通过极高亲和力的α/β/γ异三聚体受体（CD25）专一激活调节性T细胞（Treg），Treg通过分泌IL-10和TGF-β抑制免疫反应，从而控制自免炎症。

Q2: bempegaldesleukin 失败是不是意味着所有 PEG 化 IL-2 都没戏？新一代设计差在哪？

不意味着所有PEG化技术失效，但宣告了“靠简单随机PEG掩盖结合区”模式的破灭。新一代设计的核心不再依赖随机PEG脱落，而是采用基因工程点突变改变受体亲和力（如直接削弱CD25结合力），或采用蛋白酶切掩蔽肽（MMP cleavage linker），在分子结构上实现受体亚单位选择性。

Q3: 低剂量 IL-2 扩增 Treg 治哪些自免病最有前景？中国有哪些在研资产？

低剂量IL-2在系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）、斑秃（AA）及特应性皮炎（AD）中前景最佳。中国除南京医科大学第一附属医院等机构开展的多项Ld-IL2临床外，多家中国Biotech也在开发长效Treg选择性IL-2融合蛋白（如具备Fc延长半衰期的CD25偏向型IL-2-Fc）。

Q4: 肿瘤靶向 IL-2 与 PD-1 乘 IL-2 免疫细胞因子是竞争还是互补？

两者在机制上互为补充。肿瘤靶向IL-2（如vilastobug）依靠肿瘤微环境高表达的MMP酶切释放，能够广谱激活TME内的各种T细胞和NK细胞；而PD-1 × IL-2免疫细胞因子依靠PD-1端精确定位，主要实现对PD-1:肿瘤浸润耗竭T细胞的顺式（In-cis）精准复苏。

Q5: 高剂量 aldesleukin 现在还有临床价值吗？

现在临床价值极度有限。由于需在ICU监管下给药且VLS毒性剧烈，随着PD-1抑制剂及双特异性抗体的普及，高剂量aldesleukin在全球的使用量已大幅萎缩，仅极少数后线绝望患者或联合TIL细胞治疗时少量使用。

参考来源

1. Diab A, et al. Bempegaldesleukin Plus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma: The Open-Label, Phase III PIVOT IO 001 Trial Results. Journal of Clinical Oncology, 2023; 41(30): 4756-4767. DOI: 10.1200/JCO.23.00172. PMID: 37651676.
   支持事实：bempegaldesleukin PIVOT IO 001 Phase 3 未达主要终点，联合组 ORR 27.7% 反低于单药组 36.0%，且 3/4 级毒性更高，Nektar 与 BMS 合作终止。

2. Zhang Q, et al. Low dose IL-2 therapy restores regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus in a dose-dependent manner: a phase IIb trial. Nature Communications, 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-72245-7.
   支持事实：低剂量 IL-2 在 SLE 患者中以剂量依赖方式恢复 Treg 数量与功能，印证 Ld-IL2 自免路线的临床可行性（注：该试验为低剂量野生型 IL-2，非 rezpegaldesleukin）。

3. AbbVie & Xilio Therapeutics. Collaboration and Option Agreement to Develop Novel Tumor-Activated Immunotherapies (2025-02-12). AbbVie News.
   支持事实：AbbVie 支付约 5200 万美元首付（4200 万现金 + 1000 万股权），里程碑总额可达约 21 亿美元，覆盖肿瘤激活型 IL-2（vilastobug）及掩蔽型 T 细胞衔接器平台。

4. Nektar Therapeutics. Data from REZOLVE-AD Phase 2b Study for Rezpegaldesleukin Accepted as Late-Breaking Oral Presentation. Nektar Official Release.
   支持事实：rezpegaldesleukin (NKTR-358) 在特应性皮炎 Phase 2b 中取得突破。

5. NCBI PMC Review. IL-2 based cancer immunotherapies: an evolving paradigm from high-dose aldesleukin to targeted cytokines. PMC Review, 2025. PMC11303236.
   支持事实：高剂量aldesleukin 1992获批历史、VLS毒性机制与第二代偏向型IL-2演进。

6. ClinicalTrials.gov. Bempegaldesleukin Plus Nivolumab in First-Line Melanoma (PIVOT IO 001). NCT03635983.
   支持事实：PIVOT IO 001试验登记信息、主要终点与研究规模（783例1:1随机）。

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