TL1A（TNFSF15）抗体竞争格局：默沙东首个 III 期验证后的分水岭与中国差异化立项机会

在炎症性肠病（IBD，主要包括溃疡性结肠炎 UC 和克罗恩病 CD）这一具有庞大临床需求的免疫领域，TL1A（TNF-like ligand 1A，又称 TNFSF15）已正式完成从早期靶点向重磅商业资产的蜕变。全球临床数据库统计显示，截至2026年7月，针对 TL1A 靶点已登记的介入性临床试验共有 50 项，其中 Phase 2 试验 24 项，Phase 3 试验 13 项，Phase 1 试验 13 项。全球研发格局主要被默沙东、罗氏/Telavant 以及赛诺菲/Teva 三大巨头垄断，合计占据了近七成的在研管线份额。

2026年6月22日，默沙东宣布其从 Prometheus Biosciences 处购得的 tulisokibart（MK-7240，原名 PRA023）在 III 期 ATLAS-UC 诱导研究中达到主要终点与关键次要终点，成为全球首个在 III 期临床中取得阳性结果的 anti-TL1A 资产。这一临床拐点不仅验证了阻断 TL1A 的通路可行性，也让第二梯队之间的差异化竞争日趋白热化。

对国内制药企业与 BD 立项人员而言，随着跨国巨头以百亿级交易（如罗氏 71 亿美元收购 Telavant、赛诺菲 15 亿美元与 Teva 合作）锁定核心单抗，传统的单抗跟进窗口已经关闭。然而，FutureGen Biopharmaceutical（北京）将其 FG-M701 以 15.6 亿美元总额授权 AbbVie、Earendil Labs（Helixon 背景，资产 HXN-1002/HXN-1003）以 1.25 亿美元首付授权赛诺菲，以及 TrueLab 在 tulisokibart 读数同日将两款资产以高达 9.85 亿美元授权给新公司 Bionyra，表明基于双特异性抗体（如 TL1A×IL-23、α4β7×TL1A）以及更长半衰期给药的差异化管线，在海外依然拥有极强的 BD 磁吸效应。

为什么 TL1A 会成为 IBD 领域的百亿级靶点？

在传统的 IBD 治疗中，抗 TNF-α 单抗（如阿达木单抗）、抗 α4β7 整合素单抗（如维多珠单抗）以及抗 IL-23/IL-12p40 单抗（如乌司奴单抗、瑞莎珠单抗）构成了主流的生物制剂选择。然而，在实际临床中，约有 30% 到 40% 的患者对一线生物制剂表现为原发性无应答，且在维持治疗期间，每年有 10% 到 15% 的患者会出现继发性失应答。

TL1A 的作用机制提供了独特的双重驱动效应（Immuno-Fibrosis）：

• 抗炎效应：TL1A 作为 TNF 超家族成员，通过与 DR3（Death Receptor 3）受体结合，协同刺激 T 细胞（尤其是 Th1 和 Th17 细胞）以及先天淋巴细胞（ILC），诱导大量 IFN-γ、IL-17 及 TNF-α 等炎性细胞因子的释放，主导肠道局部的炎症反应。
• 抗纤维化效应：在慢性炎症刺激下，DR3 在肠道成纤维细胞上的表达显着上调。TL1A 直接作用于这些成纤维细胞，诱导胶原蛋白产生并促进肠道重塑，这是导致克罗恩病患者出现肠梗阻、肠狭窄并最终不得不接受手术切除的主要病理基础。

目前上市的 IBD 药物在逆转或阻止肠道纤维化上的作用微乎其微。TL1A 抑制剂是少数能够在阻断炎症级联反应的同时，直接干预和逆转组织纤维化的作用机制。这种双重驱动在学术与临床上被视为突破难治性 IBD 瓶颈的潜在手段。

全球三巨头 TL1A 核心资产临床与商业化对比

全球 TL1A 竞争格局目前由三款核心单抗主导，各自背靠跨国制药巨头的强力资源。从临床设计、给药便利性、免疫原性（ADA 发生率）及多适应症拓展等维度来看，三大资产的差异性非常明显：

在 tulisokibart 率先取得 III 期 ATLAS-UC 诱导期阳性结果后，默沙东在 IBD 赛道的领先地位较为巩固。不过罗氏 afimkibart 凭借其在 TUSCANY-2 试验中展现的长期（56周）极佳缓解维持数据，以及赛诺菲/Teva duvakitug 表现出的极低 ADA 发生率和广泛耐药患者中的高响应率，使得后续的商业之争仍有很大变数。这一演变框架与我们此前在 MASH/NASH全球药物开发竞争与中国药企机会 中拆解的“首个资产验证通路后，第二梯队依靠临床疗效终点、给药频次及安全性指标进行差异化竞争”的逻辑高度同构。

三笔中国 TL1A License-out 案例的底层逻辑

在海外三大资产疯狂吸金的同时，国内的创新 Biotech 也抓住了这一 BD 窗口期，达成了三笔引人注目的对外授权：

1. FutureGen Biopharmaceutical（北京） → AbbVie：单抗资产的快速卡位

2024年，FutureGen Biopharmaceutical（北京）将其自主研发的 anti-TL1A 全人源单抗 FG-M701 授权给 AbbVie。交易条款包括 1.5 亿美元首付和高达 15.6 亿美元的开发及销售里程碑金额。FutureGen 的 FG-M701 经过了特殊的序列优化，其体外亲和力和阻断活性相较于 tulisokibart 与 afimkibart 的早期数据有明显提高。在临床前模型中展示出更强的抗纤维化潜能，并且由于其半衰期延长，有望支持更长的给药周期。AbbVie 作为自免领域的绝对霸主（修美乐与 Skyrizi 的所有者），在修美乐专利到期后面临强烈的管线补强意愿，FG-M701 的切入极其契合其捍卫 IBD 核心市场的诉求。关于此类通用交易架构的深度剖析，可参考 生命科学海外授权BD交易结构与谈判策略指南。

2. Earendil Labs（Helixon 背景） → Sanofi：双抗时代的降维打击

2025年4月，赛诺菲宣布与 Earendil Labs（Helixon Therapeutics 背景的 AI 制药公司）达成战略合作，以 1.25 亿美元首付及后续高额里程碑，引进了 Earendil 研发的 HXN-1002（α4β7/TL1A 双特异性抗体） 和 HXN-1003（TL1A/IL-23 双特异性抗体）。

这笔交易表明跨国药企对 IBD 双抗的强烈兴趣。赛诺菲本身已拥有 TL1A 单抗 duvakitug 的全球权益，但通过引入 Earendil 基于 AI 蛋白质建模平台设计的双特异性抗体，赛诺菲能够防范单靶点药物被对手超越的风险，同时可以开发出协同效应显着的双靶点产品。在 IBD 的发病机制中，α4β7 控制淋巴细胞向肠道黏膜的定向迁移，而 TL1A 主导局部的炎性级联和纤维化，两者联用或双抗靶向，能够实现“阻断迁移 + 熄灭局部炎症”的协同作用；而 TL1A/IL-23 双抗则能同时覆盖自免疾病的核心上游（IL-23 轴）和局部炎性微环境（TL1A），有望实现比单靶点单抗更高的临床缓解深度。关于双抗对外授权的宏观趋势，可参考 双特异性抗体全球开发与License-out趋势盘点。

3. TrueLab → Bionyra：与首个 III 期读数同日的重磅交易

2026年6月22日——恰逢默沙东宣布 tulisokibart III 期阳性结果的同一天，TrueLab 宣布将 TL-001（anti-TL1A 单抗） 和 TL-003（TL1A×IL-23p19 双抗） 的大中华区以外全球权益授权给新成立的美国新药开发公司 Bionyra。交易总额高达 9.85 亿美元，同时 Bionyra 完成了由数家海外知名医疗风投领投的 1.65 亿美元 A 轮融资。

这笔交易体现了极为精准的 BD 时机把握。默沙东在同日释放的 ATLAS-UC III 期阳性信号，瞬间拉高了全球资本市场及制药界对 TL1A 靶点临床确定性的信心。TrueLab 的 TL-001 已在国内处于临床开发早期阶段，展现出与 tulisokibart 相当甚至更优的临床前数据；而其 TL-003 双抗则直接对标了第二代 IBD 生物制剂的演进方向。通过 NewCo（Bionyra）的模式快速注入外部资本与专业国际临床运营团队，TrueLab 实现了自身早期管线资产的最大化变现。这笔交易成为了国内创新药企在 2026 年 BD 出海的经典案例，详细可参考 中国创新药2026年BD与海外授权季度复盘指南。

后来者的立项空间在哪里？国内药企的差异化突围路径

从目前的发展趋势看，TL1A 的单靶点单抗开发已经非常拥挤，默沙东、罗氏、赛诺菲以及 AbbVie/FutureGen 已经将临床壁垒推高到了极难超越的位置。国内的后来者如果继续走常规的 anti-TL1A IgG1 单抗跟随路线，其出海可能因临床进度太慢而失去 BD 价值，而在国内市场也面临跨国巨头直接申报的红海竞争。

因此，后续立项的核心突破口应当落在双抗化、给药便捷性（超长半衰期）以及非 IBD 适应症的错位竞争上：

1. 靶向联合与双特异性抗体（Bispecific Antibodies）

目前看来，单靶点治疗 IBD 的“天花板”大约是 30% 到 40% 的 12周/14周 临床缓解率。双抗的立项价值在于打破单靶点疗效瓶颈。

• TL1A × IL-23p19：这是最受跨国药企青睐的联用/双抗组合。IL-23 单抗（如瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗）在克罗恩病和溃疡性结肠炎中均已获批，但仍有一定比例患者应答不足或维持期失应答。两靶点的物理组合不仅能够拓宽应答人群，更在分子逻辑上切断了“系统性 T 细胞激活（IL-23）”与“肠道局部炎性重塑及成纤维细胞激活（TL1A）”的两条核心通路，有望挑战 50% 以上的临床缓解率。
• α4β7 × TL1A：靶向整合素 α4β7 能够阻止炎症细胞浸润肠黏膜，提供极高的局部靶向安全性，但其起效较慢。TL1A 抑制起效迅速且兼顾抗纤维化。两者的结合能够在起效速度、疗效维持及抗组织瘢痕化上形成高度互补。

2. 改造半衰期以实现超长间隔给药（例如 Q3M）

目前三大巨头的单抗资产多为两周一次或一月一次的皮下注射。如果可以通过 Fc 区域工程化修饰（如引入 YTE 或 LS 突变），在保证低 ADA 的前提下，将给药频次延长至三个月一次（Q3M）甚至半年一次，不仅将大幅度提高患者长期维持治疗的顺应性，更会在商业谈判中成为挑战罗氏/默沙东的首要筹码。例如博安生物的 BA2201 即在此方向上进行临床前探索，旨在通过长效化修饰开辟第二战线。

3. 下沉与错位：深挖非 IBD 的全身纤维化与自免适应症

默沙东已将 tulisokibart 拓宽至 6 个自免适应症。这为后来者指明了错位立项的路径。TL1A-DR3 轴在许多富含炎性-纤维化病理的系统性自免疾病中扮演着关键角色：

• 系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）：默沙东已在此方向启动了 Phase 2 临床（NCT05270668）。系统性硬化症（硬皮病）的核心死因即间质性肺纤维化，目前临床缺乏有效逆转手段。由于 TL1A 独特的“抗炎 + 抗纤维化”双重机制，SSc-ILD 是仅次于 IBD 的高价值突破口。国内研发企业如能在该适应症上率先在国内或澳洲拿到 POC（概念验证），能够以极快的速度吸引到跨国药企的 BD 关注。
• 化脓性汗腺炎（HS）与轴性脊柱关节炎（axSpA）：这两种疾病存在显着的未满足临床需求，且发病机制与 TL1A 介导的 IL-17/IL-23 炎症通路密切相关。国内企业在此方向进行立项布局，可以规避在 IBD 领域与 tulisokibart 及 afimkibart 的正面碰撞。

结论与立项建议

默沙东 tulisokibart 在 ATLAS-UC 试验中的成功，标志着 TL1A 靶点正式进入收获期。这一里程碑极大地消除了靶点的不确定性，同时也极快地压缩了后来者研发单抗的生存空间。

对于国内企业，我们建议：

1. 停止单一 anti-TL1A 单抗的早期立项：除非拥有革命性的半衰期延长技术（如 Q3M 给药）或极低的 ADA 表现，否则重复默沙东/罗氏的老路已经没有足够的 BD 溢价。
2. 聚焦双抗资产的快速推进行业：TrueLab 和 Earendil 的对外授权案例表明，跨国药企对双抗（尤其是 TL1A×IL-23 及 α4β7×TL1A）的饥渴度极高。通过 AI 辅助设计或成熟的双抗技术平台，快速产出候选分子并推至临床前/Phase 1，是目前国内 Biotech 最具可行性的 BD 变现路径。
3. 临床设计走快速出海NewCo化或联合策略：对于已有的早期单抗管线，应当积极探索与国内已上市/在研的 IL-23 或其他自免药物进行联合疗法探索，或效仿 TrueLab 的 Bionyra 模式，在早期阶段便通过出海 NewCo 架构引入跨国风投和海外临床管理团队，从而实现跨国多中心临床（MRCT）的快速推进。

参考资源

1. 默沙东官方公告 (2026-06-22): Merck’s Tulisokibart Met Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 ATLAS-UC Study - 提供了 tulisokibart 首个 III 期阳性数据的详尽读数与伴随诊断细节。
2. 新药开发评论 (2026-06-22): Bionyra Launches with $165M and Two TL1A Biologics Licensed from TrueLab - 分析了 TrueLab 授权给 Bionyra 新公司的交易细节、融资规模及全球临床规划。
3. 学术综述 - 胃肠病学与肝脏学前沿 (2025-10): Exploring the Potential of TL1A Inhibition in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease Patients - 汇总了 tulisokibart (NEJM 2024)、afimkibart (Lancet 2025) 以及 duvakitug 的前中后期临床对比数据与安全性分析。
4. 罗氏投资者更新 (2023-10-23): Roche enters into agreement to acquire Telavant (RVT-3101) - 阐明了 $71亿首付并购的核心逻辑，包含了美日权益划分与后期资产开发的分配条款。
5. 赛诺菲新闻发布 (2023-10-04): Sanofi and Teva partner to co-develop and co-commercialize TEV-574 (duvakitug) - Teva 与赛诺菲就 duvakitug 达成 15 亿美元合作的一手条款与资产背景介绍。

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