GPRC5D 竞争格局全景：强生双抗联合前移分水岭与中国 CAR-T 差异化突围
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是全球第二大常见的血液系统恶性肿瘤。随着靶向 BCMA（B-cell maturation antigen）的 CAR-T 细胞疗法（如西达基奥仑赛、伊基奥仑赛）以及双特异性 T 细胞衔接器（BiTE，如 teclistamab）的相继上市，骨髓瘤的后线治疗格局已被重塑。然而，由于浆细胞的高变异性，BCMA 靶点丢失以及髓外复发仍然是无法回避的临床难题，这使得独立于 BCMA 的免疫治疗靶点 GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）迅速崛起。
全球临床数据库的最新统计结果指向：截至2026年7月，针对 GPRC5D 靶点已登记的介入性临床试验共有 69 项，其中 Phase 2 试验 24 项，Phase 1 试验 16 项，Phase 1/2 联合设计 8 项，而 Phase 3 核心确证性研究共有 5 项。全球开发呈“一超多强”态势：强生（Janssen Research & Development）以 13 项注册试验处于绝对垄断地位；而中国学术界与 Biotech 则表现出极高的研发密集度，包括中国医学科学院血液病医院（5项）、广州百暨基因（3项）、浙江大学（2项）、920医院（2项）、南京驯鹿生物（1项）以及北京高博医院（1项）等，中国学术机构与 Biotech 主导的 GPRC5D 细胞治疗试验数量在全球名列前茅。
在 2026 年 6 月 13 日召开的欧洲血液学协会（EHA2026）年会上，强生与《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步释放了 GPRC5D×CD3 双抗 talquetamab（商品名：Talvey） 的首个确证性 III 期临床 MonumenTAL-3（NCT05455320） 阳性结果。该研究显示在既往接受过至少 1 线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，talquetamab 联合 daratumumab（达雷妥尤单抗，抗 CD38 单抗）及 pomalidomide（泊马度胺）的方案，相较于标准 DPd 方案，将患者的疾病进展或死亡风险降低了 72%，24 个月的无进展生存率（PFS）达到了惊人的 81.3%。这一重大读数正式拉开了 GPRC5D 免疫疗法向前线联合迈进的序幕。
对国内立项与 BD 团队而言，当强生已在双抗赛道筑起难以逾越的临床与商业化壁垒时，中国原研管线需要厘清：GPRC5D 的安全性边界在哪里？如何与 BCMA 药物进行临床排序？更重要的是，面对国内密集卡位的学术 IIT 与 IND 阶段 GPRC5D CAR-T（如驯鹿生物、百暨基因、高博医疗），后来者如何通过双靶向、工艺改良及前线适应症开拓，寻找下一个 License-out 的黄金窗口？
GPRC5D 为什么能成为骨髓瘤免疫治疗的“第二支柱”？
GPRC5D 是一种独特的七次跨膜孤儿受体，其作为多发性骨髓瘤靶点的核心优势主要体现在两个维度：
1. 浆细胞的高度特异性表达
在健康人体组织中，GPRC5D 的表达谱极其局限，仅在毛囊、指甲等角化组织中微量表达，在外周血、脾脏、淋巴结等免疫器官以及造血干细胞中完全不表达。这意味着靶向 GPRC5D 具有极佳的“B细胞保护”（B-cell-sparing）效应。相比之下，BCMA 靶点在正常浆细胞和部分成熟 B 细胞上均有表达，导致靶向 BCMA 的疗法极易引起长期的低丙种球蛋白血症和严重的系统性感染。GPRC5D 疗法在外周血免疫细胞损耗和严重感染发生率上具有先天的安全缓冲优势。
2. 与 BCMA 靶点的互补与序贯
在多发性骨髓瘤细胞表面，GPRC5D 与 BCMA 的表达相互独立。当患者接受 BCMA CAR-T 或 BCMA/CD3 双抗治疗后复发，其病理活检往往指向 BCMA 靶点的下调或丢失，但 GPRC5D 依然维持高水平表达。临床证据证实，既往接受过 BCMA 靶向治疗的患者，再接受 GPRC5D 疗法依然能够产生高比例的深层缓解，这使 GPRC5D 成为 BCMA 耐药后最理想的续贯治疗支柱。
强生 talquetamab 凭 MonumenTAL-3 前移：疗效与安全性的天花板在哪里？
全球目前唯一获批的 GPRC5D 药物为强生的 talquetamab-tgvs（Talvey）。该药于 2023 年 8 月 9 日获得美国 FDA 的加速批准，用于治疗既往接受过至少 4 线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单抗）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。其获批是基于 II 期 MonumenTAL-1 研究的卓越数据：皮下注射给药，患者的总缓解率（ORR）均超过 70%，且缓解持续时间（DoR）长达 9 个月以上。
然而，作为加速批准药物，强生必须通过确证性 III 期临床来确证其实际临床获益。MonumenTAL-3 试验正是承担这一使命的核心研究。
MonumenTAL-3 试验设计与核心读数
MonumenTAL-3 是一项多中心、随机、开放标签的 III 期临床试验，共纳入 864 名既往接受过至少 1 线治疗（包含蛋白酶体抑制剂 PI 和免疫调节剂 IMiD 暴露）的 RRMM 患者，随机分配接受 Tal-DPd（talquetamab + 达雷妥尤单抗 + 泊马度胺）、Tal-Dd（talquetamab + 达雷妥尤单抗）或标准 DPd 方案治疗。
在 EHA2026 披露的诱导期读数中，主要及次要终点数据堪称重磅：
- PFS 优势：在中位随访 24.6 个月时，Tal-DPd 组对比 DPd 组，疾病进展或死亡的风险降低了 72%（HR=0.28，p < 0.0001）；Tal-Dd 组对比 DPd 组，风险降低了 67%（HR=0.33，p < 0.0001）。
- 生存率数据：24 个月的无进展生存率（PFS Rate）方面，Tal-DPd 组达到 81.3%，Tal-Dd 组为 77.6%，而对照标准组 DPd 仅为 51.2%。总生存率（OS）在 24 个月时，Tal-DPd 组为 89.2%，Tal-Dd 组为 87.9%，对照组为 79.1%。
- 缓解深度：Tal-DPd 组的完全缓解或更好缓解率（≥CR）达到了约 70%，而对照组仅为 34%；两组的微小残留病（MRD）阴性完全缓解率分别为 52% 和 16%。
限制强生双抗天花板的“皮肤与味觉毒性”
尽管疗效惊艳，但 talquetamab 存在一类独特的类特异性不良事件（On-target Off-tumor AE），主要源于 GPRC5D 在皮肤角化细胞及舌部味蕾细胞的表达：
- 皮肤与指甲毒性：超过 60% 的患者会出现皮肤剥脱、手足皮炎和指甲变形，甚至引起指甲脱落和疼痛。
- 味觉障碍与体重减轻：接近 70% 的患者会出现严重的味觉丧失或异常，导致部分患者进食困难，伴随中位体重下降 5% 到 10%。
- 虽然绝大部分 AE 为 1/2 级，但长期给药带来的生活质量下降，常导致部分患者因无法耐受而主动停药。这为后来者进行结构修饰、调整给药频率或开发低 AE 的细胞疗法留下了差异化突破口。
关于此类 T 细胞衔接器临床试验在大盘中的分布与设计方法论，可参考 T细胞衔接器双特异性抗体全球临床试验竞争图谱分析。
中国 GPRC5D CAR-T 与双靶资产如何在高密度竞争中卡位？
与海外主要偏向双特异性抗体开发不同，中国在 GPRC5D 赛道展现了极强的细胞治疗（CAR-T）倾斜特征。国内多项临床研究的数据显示，由于 CAR-T 是一次性给药，不需要像双抗一样进行数月乃至数年的维持注射，其不仅在缓解深度上更上层楼，也有效避开了双抗长期给药带来的持续性味觉异常和皮肤角质脱落。
目前国内最具代表性的 GPRC5D 资产包括：
1. 驯鹿生物（IASO Biotech）— RD118 全人源 CAR-GPRC5D
驯鹿生物（IASO）开发了全人源抗 GPRC5D CAR-T 资产 RD118，注册试验编号为 NCT05759793（联合 NCT05219721，由瑞金医院与同济医院开展）。RD118 采用全人源单链抗体（scFv），专门针对 GPRC5D 进行了亲和力筛选。在其发表于 Blood 的早期数据中，针对既往接受过多线治疗（含 BCMA CAR-T 复发）的 RRMM 患者，RD118 的总缓解率达到 94.4%，其中既往接受过 BCMA CAR-T 的患者 ORR 为 85.7%；安全性方面，皮肤与味觉类特异性毒性相较双抗有所减轻。
2. 广州百暨基因（Bio-gene）— 多项 IIT 齐头并进
百暨基因在 ClinicalTrials.gov 上登记了包括 NCT06068400、NCT07195617 以及 NCT07196124 等 3 项试验，涵盖了单靶向 GPRC5D CAR-T 及其组合疗法。百暨基因重点通过工艺优化解决 CAR-T 细胞在体内的长期生存与扩增问题，并探索多靶点联合回输方案，在后线骨髓瘤中累积了扎实的学术数据。
3. 中国医学科学院血液病医院（Institute of Hematology）— 学术研究的全球高地
作为中国血液病研究的顶级中心，该院已登记了 NCT07106684、NCT06793475、NCT07106710 等 5 项 GPRC5D 相关临床。其不仅研究单抗/双抗（如 GPRC5D/CD3），更开展了大量针对双靶点 CAR-T 的创新临床探索，推动了中国临床在此靶点上的学术输出。关于如何从全球临床注册数据库中筛选并挖掘中国学术机构开展的 Phase 2/IIT 资产用于 License-out，可参考 利用临床数据库进行早期创新药授权Scouting指南。
4. 双靶点卡位：920医院与北京高博医院的 BCMA-GPRC5D 双靶 CAR-T
在单靶点容易丢失的背景下，国内团队率先开辟了双靶向细胞治疗路线。920医院（NCT05739188、NCT06515262）以及北京高博医院（NCT07003568）均登记了 BCMA-GPRC5D 双靶点 CAR-T 临床。相比单靶点，双靶 CAR-T 可以同时识别肿瘤细胞表面的两个靶标，只要其中任意一个靶标未丢失，CAR-T 即可行使杀伤功能，从而显着降低了因单靶点下调而导致的耐药复发率，是目前最具前景的差异化立项方向。关于多发性骨髓瘤第一靶点 BCMA 治疗的全球竞争图谱，可参考 BCMA CAR-T与双特异性抗体全球竞争格局分析。
后来者还有哪些差异化立项与 BD 出海的蓝海窗口？
对于目前仍处于早期研发或立项论证阶段的国内制药企业，面对强线双抗和密集 CAR-T 的双重挤压，自研单靶点单抗/双抗在商业层面的性价比极低。我们认为差异化的突围路径应当集中在以下三个方向：
1. 立项主推 BCMA-GPRC5D 双特异性抗体或双特异性 CAR-T
由于单靶点容易因逃逸而复发，双靶向已成为公认的发展趋势。
- BCMA-GPRC5D 双特异性 T 细胞衔接器（TCE）：目前全球仅有少数极早期资产在研。设计一款能同时结合 MM 细胞表面 BCMA 和 GPRC5D、并通过 CD3 激活 T 细胞的三特异性/双特异性分子，能够在发挥双靶点协同杀伤的同时，有效降低因单靶点突变带来的复发概率，是极受海外巨头青睐的下一代资产类型。
- BCMA/GPRC5D 双特异性/双弹头 CAR-T：国内高博医院及920医院的早期临床已验证了其高缓解率与安全性。通过优化两个 CAR 结构的启动子及共刺激结构域（如 4-1BB 与 CD28 的差异化配置），能够改善细胞在体内的耗竭速度。
2. 通过结构优化和递送机制降低味觉与皮肤毒性
谁能解决 talquetamab 的“吃不下饭、指甲脱落”AE，谁就能获得巨大的临床竞争优势。
- 低亲和力 CD3 结合域：在双抗设计中，过度激活外周 CD3 T 细胞是导致 CRS（细胞因子释放综合征）和组织毒性的根源。通过降低对 CD3 的亲和力、维持对 GPRC5D 的高选择性结合，有助于减少非特异性炎症因子的释放，减轻手足皮炎和口腔黏膜的 off-tumor AE。
- 针对角化组织的局部阻断保护：在给药时引入外用局部 GPRC5D 阻断剂或物理屏障（如给药期皮肤/口腔黏膜保护），从局部减少双抗与角化细胞的结合，可能是一种有商业潜力的伴随管理思路。
3. 技术迭代：开发 in vivo（体内）CAR-T 或通用异体 CAR-T
自同源 CAR-T 虽然疗效出众，但复杂的制备流程、高昂的生产成本（CMC）以及患者漫长的等待期限制了其前线使用。
- In vivo（体内）生成 CAR-T：利用靶向浆细胞/T细胞的脂质纳米颗粒（LNP）在体内直接转导 T 细胞生成 GPRC5D CAR-T，能够免去体外制备和清淋步骤，将细胞治疗彻底转化为现货型口服/注射剂，这是骨髓瘤免疫治疗终极的立项制高点。
- 异体（Off-the-shelf）UCAR-T：利用健康捐献者的 T 细胞，通过基因编辑敲除 TCR 和 B2M 以规避 GvHD（移植物抗宿主病）及宿主排斥，可将单次治疗成本拉低至数万元，具有极高的卫生经济学价值。关于此类细胞与基因治疗的全球开发指南，可参考 细胞与基因治疗全球注册与商业化指南。
总结与骨髓瘤管线立项的最终战术建议？
强生 talquetamab 在 MonumenTAL-3 中的重大成功，不仅拓宽了 GPRC5D 疗法前移至二线及联合用药的蓝海，也清晰地标定了该靶点的临床天花板。对国内企业而言，单靶点单抗的立项窗口已基本关闭，而单靶点 CAR-T 的国内红海竞争也日趋白热化。
我们的具体建议是：
- 立项设计必须双靶化：新立项资产应首选 BCMA-GPRC5D 双靶 CAR-T 或双靶 TCE 双抗，直接对标单靶点耐药复发的未满足需求，以实现相比 talquetamab 的显着优效。
- 注重患者顺应性与AE管理：在分子设计阶段，需将降低皮肤剥脱和味觉障碍作为主要筛选指标，通过减弱 CD3 结合力等手段，优化分子的治疗窗。
- 深挖现货型与体内转导技术：尽早布局 UCAR-T 或体内 LNP 转导技术，以技术代差打破 CMC 壁垒，是实现全球 License-out 出海突围的终极通道。
参考资源
- 强生官方新闻发布 (2026-06-13): New TALVEY (talquetamab) plus Daratumumab Data Demonstrate Potential Strength of Novel Bispecific Combination in Earlier-Line Relapsed/Refractory Multiple Myeloma - 提供了 MonumenTAL-3 III 期头对头研究的一手疗效、PFS 生存曲线及亚组分析数据。
- FDA 监管批准记录 (2023-08-09): FDA Grants Accelerated Approval to Talquetamab-tgvs for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma - 包含了 talquetamab 加速批准的审评要点、伴随风险管理计划（REMS）及关键 II 期疗效数据。
- 学术文献 - 新英格兰医学杂志 (Chari A, et al. 2022): Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody, in Multiple Myeloma - 阐明了 GPRC5D 靶点的生物学表达谱、双抗作用机制及早期 MonumenTAL-1 试验的毒副作用特征。
- 行业深度评论 - 肿瘤新闻中心 (2026-06-14): Phase 3 MonumenTAL-3 Trial Demonstrates Significant PFS Benefit with Talquetamab-Based Regimens - 行业血液病学家关于 GPRC5D 双抗联合 daratumumab 前移策略的访谈，探讨了其临床定位及 AE 管理方法。
- 学术综述 - 血液与肿瘤学杂志 (Zhao J, et al. 2023): Bispecific antibodies targeting BCMA, GPRC5D, and FcRH5 for multiple myeloma - 详述了骨髓瘤三大新兴免疫靶点（BCMA、GPRC5D、FcRH5）双抗在中国的开发图谱及作用机制差异。
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