第六章 临床评价与临床研究

(第61-82条)

第61条 临床评价

1. 确认器械在正常预期使用条件下符合附录I规定的相关通用安全与性能要求,以及评估不良副作用和附录I第1节和第8节所述的受益-风险比的可接受性,应以提供充分临床证据的临床数据为基础,包括(如适用)附录III所述的相关数据。

   制造商应规定并论证证明符合相关通用安全与性能要求所需的临床证据水平。该临床证据水平应与器械的特性及其预期用途相称。

   为此,制造商应根据本条和附录XIVA部分规划、实施和记录临床评价。

2. 对于所有III类器械和第54条(1)款(b)点所述的IIb类器械,制造商可在其临床评价和/或研究之前,咨询第106条所述的专家组,以审查制造商的预期临床开发策略和临床研究提案。制造商应适当考虑专家组表达的意见。此类考虑应记录在本条第12款所述的临床评价报告中。

   制造商不得就专家组表达的意见在未来任何符合性评估程序中主张任何权利。

3. 临床评价应遵循基于以下内容的明确定义和方法学合理的程序:

   (a) 对目前可获得的与器械安全性、性能、设计特征和预期用途相关的科学文献进行批判性评价,但须满足以下条件:

   — 证明进行临床评价的器械就预期用途而言与数据涉及的器械等同,符合附录XIV第3节的规定,且

   — 数据充分证明符合相关通用安全与性能要求;

   (b) 对所有可获得的临床研究结果进行批判性评价,适当考虑这些研究是否根据第62至80条、根据第81条通过的任何法案以及附录XV进行;以及

   (c) 考虑目前可获得的用于该目的的替代治疗方案(如有)。

4. 对于植入性器械和III类器械,应进行临床研究,除非:

   — 器械是由同一制造商销售的器械进行修改而设计的,

   — 修改后的器械已被制造商证明与已上市器械等同,符合附录XIV第3节的规定,且该证明已获得公告机构认可,且

   — 已上市器械的临床评价足以证明修改后的器械符合相关安全和性能要求。

   在此情况下,公告机构应检查PMCF计划是否适当,并包括证明器械安全性和性能的上市后研究。

   此外,在第6款所述情况下,无需进行临床研究。

5. 证明与并非由其制造的已上市器械等同的器械制造商,也可依赖第4款以不进行临床研究,前提是除该款要求外还满足以下条件:

   — 两个制造商之间签订有合同,明确允许第二个器械的制造商持续充分获得技术文档,且

   — 原始临床评价已按照本条例要求进行,

   且第二个器械的制造商向公告机构提供明确证据。

6. 根据第4款进行临床研究的要求不适用于以下植入性器械和III类器械:

   (a) 已根据指令90/385/EEC或指令93/42/EEC合法投放市场或投入使用的器械,且其临床评价:

   — 基于充分的临床数据,且

   — 符合该类器械临床评价的相关产品特定CS(如该CS可用);或

   (b) 缝线、吻合器、牙科充填材料、牙齿矫正器、牙冠、螺钉、楔子、接骨板、钢丝、钢针、夹子或连接器,且其临床评价基于充分的临床数据并符合相关产品特定CS(如该CS可用)。

7. 因第6款而未适用第4款的情况,应由制造商在临床评价报告中并由公告机构在临床评价评估报告中予以论证。

8. 鉴于第52条(4)款第二分段和本条第6款(b)点所列豁免器械中使用的成熟技术被用于其他器械,或为了保护患者、用户或其他人员的健康和安全或公共卫生的其他方面,欧盟委员会有权根据第115条通过授权法案,通过在该清单中增加其他类型的植入性或III类器械或从中删除器械来修改第52条(4)款第二分段和本条第6款(b)点所述的豁免器械清单。

9. 对于附录XVI所列无预期医疗目的的产品,根据本章及附录XIV和XV证明临床受益的要求应理解为证明器械性能的要求。这些产品的临床评价应基于相关的安全数据,包括来自上市后监督、PMCF的数据,以及(如适用)特定的临床研究数据。除非有正当理由依赖来自类似医疗器械的现有临床数据,否则应对这些产品进行临床研究。

10. 在不影响第4款的情况下,如果基于临床数据证明符合通用安全与性能要求被认为不适当,则应根据制造商风险管理的结果以及对器械与人体相互作用的具体情况、预期临床性能和制造商声称的考虑,对任何此类例外情况给予充分理由。在此情况下,制造商应在附录II所述技术文档中充分论证为何认为仅基于非临床测试方法(包括性能评估、台架测试和临床前评价)的结果来证明符合通用安全与性能要求是充分的。

11. 临床评价及其文件应根据从实施制造商的PMCF计划(符合附录XIVB部分)和第84条所述上市后监督计划中获得的临床数据,在相关器械的整个生命周期内进行更新。

    对于III类器械和植入性器械,PMCF评价报告以及(如有指示)第32条所述的安全与临床性能摘要应至少每年用此类数据进行更新。

12. 临床评价、其结果和从中得出的临床证据应记录在附录XIV第4节所述的临床评价报告中,该报告(定制器械除外)应是附录II所述相关器械技术文档的一部分。

13. 在必要时为确保附录XIV的统一适用,欧盟委员会可考虑到技术和科学进步,通过实施法案在必要范围内解决解释分歧和实际适用问题。这些实施法案应按照第114条(3)款所述的审查程序通过。

第62条 为证明器械符合性而进行的临床研究的通用要求

1. 作为符合性评估目的临床评价的一部分进行的临床研究,应按照本条和第63至80条、根据第81条通过的法案以及附录XV的规定进行设计、授权、实施、记录和报告,用于以下一个或多个目的:

   (a) 确立和验证在正常使用条件下,器械的设计、制造和包装使其适合第2条(1)点所列的一个或多个特定目的,并达到制造商规定的预期性能;

   (b) 确立和验证制造商规定的器械临床受益;

   (c) 确立和验证器械的临床安全性,并在正常使用条件下确定任何不良副作用,评估其在与器械预期达到的受益相比时是否构成可接受的风险。

2. 如果临床研究的申办方未在欧盟设立,该申办方应确保在欧盟设立一名自然人或法人作为其法定代表。该法定代表应负责确保申办方遵守本条例规定的义务,并应是本条例规定的与申办方所有通信的收件人。与该法定代表的任何通信应被视为与申办方的通信。

   成员国可选择不将第一分段适用于仅在其境内或在其境内和第三国境内进行的临床研究,前提是其确保申办方在其境内至少设立一名联系人,就该临床研究与申办方进行本条例规定的所有通信。

3. 临床研究的设计和实施应保护参与临床研究的受试者的权利、安全、尊严和福祉,并使其优先于所有其他利益,且产生的临床数据应具有科学有效性、可靠性和稳健性。

   临床研究应接受科学和伦理审查。伦理审查应由伦理委员会按照国家法律进行。成员国应确保伦理委员会的审查程序与本条例规定的临床研究授权申请评估程序相兼容。至少应有一名非专业人员参与伦理审查。

4. 第1款所述的临床研究仅在满足以下所有条件时方可进行:

   (a) 临床研究已获得进行临床研究的成员国根据本条例的授权,除非另有规定;

   (b) 根据国家法律设立的伦理委员会未就临床研究发布否定意见,该意见根据国家法律对整个成员国有效;

   (c) 申办方或其法定代表或第2款所述的联系人已在欧盟设立;

   (d) 脆弱人群和受试者根据第64至68条得到适当保护;

   (e) 受试者或公共卫生的预期受益证明可预见的风险和不便是合理的,且对此条件的遵守持续受到监测;

   (f) 受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表已根据第63条给予知情同意;

   (g) 受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表已获得可在需要时获得进一步信息的实体的联系方式;

   (h) 受试者的身心完整性、隐私权以及根据指令95/46/EC对其数据的保护权得到保障;

   (i) 临床研究的设计已使受试者的疼痛、不适、恐惧和任何其他可预见风险尽可能减少,且风险阈值和痛苦程度已在临床研究计划中明确定义并持续监测;

   (j) 向受试者提供的医疗护理由适当资格的医生负责,或在适当情况下由合格的牙科从业者或国家法律授权在临床研究条件下提供相关患者护理的任何其他人负责;

   (k) 未对受试者或(如适用)其法定代表施加任何不当影响(包括财务影响)以参与临床研究;

   (l) 相关研究器械符合附录I规定的适用通用安全与性能要求(临床研究所涉及的方面除外),且就这些方面而言,已采取一切预防措施保护受试者的健康和安全。这包括(如适当)技术和生物安全测试以及临床前评价,以及职业安全和事故预防领域的规定,同时考虑到最先进的技术水平;

   (m) 满足附录XV的要求。

5. 任何受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表可在任何时候撤销其知情同意而退出临床研究,而不因此受到任何损害,且无需提供任何理由。在不影响指令95/46/EEC的情况下,知情同意的撤销不应影响已进行的活动以及撤销前基于知情同意获得的数据的使用。

6. 研究者应是在相关成员国其职业被认可为因具有必要的科学知识和患者护理经验而有资格担任研究者的人员。参与进行临床研究的其他人员应通过在相关医学领域和临床研究方法方面的教育、培训或经验,具备适当资格以执行其任务。

7. 进行临床研究的设施应适合临床研究,并应与器械预期使用的设施相似。

第63条 知情同意

1. 知情同意应由第2款(c)点所述的进行访谈的人员以及受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表在根据第2款得到充分告知后书面注明日期并签署。如果受试者无法书写,可在至少一名公正见证人在场的情况下通过适当的替代方式给予和记录同意。在此情况下,见证人应签署并注明知情同意文件的日期。受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表应获得给予知情同意的文件或记录(视情况而定)的副本。知情同意应被记录。应给予受试者或其法定代表足够的时间考虑其参与临床研究的决定。

2. 为获得知情同意而向受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表提供的信息应:

   (a) 使受试者或其法定代表能够理解:

   (i) 临床研究的性质、目的、受益、含义、风险和不便;

   (ii) 受试者关于其保护的权利和保障,特别是其拒绝参与和在任何时候退出临床研究的权利,而不会因此受到任何损害且无需提供任何理由;

   (iii) 进行临床研究的条件,包括受试者参与临床研究的预期持续时间;以及

   (iv) 可能的替代治疗方案,包括如果受试者停止参与临床研究后的随访措施;

   (b) 保持全面、简洁、清晰、相关且便于受试者或其法定代表理解;

   (c) 在与研究团队中根据国家法律具有适当资格的成员进行的预先访谈中提供;

   (d) 包括关于第69条所述的适用损害赔偿制度的信息;以及

   (e) 包括第70条(1)款所述的临床研究欧盟唯一识别号以及根据本条第6款关于临床研究结果可获得性的信息。

3. 第2款所述信息应以书面形式准备,并向受试者或(如果受试者无法给予知情同意)其法定代表提供。

4. 在第2款(c)点所述的访谈中,应特别注意特定患者群体和个人受试者的信息需求以及提供信息的方法。

5. 在第2款(c)点所述的访谈中,应核实受试者已理解该信息。

6. 应告知受试者,无论临床研究结果如何,临床研究报告和以预期用户易于理解的术语呈现的摘要将根据第77条(5)款在第73条所述的关于临床研究的电子系统中提供,并应在可能的情况下告知其何时可用。

7. 本条例不影响国家法律要求,除法定代表给予的知情同意外,能够形成意见并评估向其提供信息的未成年人也应同意参与临床研究。

第64条 关于无行为能力受试者的临床研究

1. 对于在丧失行为能力之前未给予或未拒绝给予知情同意的无行为能力受试者,临床研究仅在除第62条(4)款规定的条件外还满足以下所有条件时方可进行:

   (a) 已获得其法定代表的知情同意;

   (b) 无行为能力受试者已以适合其理解能力的方式收到第63条(2)款所述的信息;

   (c) 能够形成意见并评估第63条(2)款所述信息的无行为能力受试者明确表示拒绝参与或在任何时候退出临床研究的意愿,研究者应予以尊重;

   (d) 未向受试者或其法定代表提供任何激励或财务诱导,但补偿与参与临床研究直接相关的费用和收入损失除外;

   (e) 临床研究对于无行为能力受试者是必要的,且无法在对能够给予知情同意的人员进行的临床研究中或通过其他研究方法获得具有可比有效性的数据;

   (f) 临床研究与受试者所患的疾病直接相关;

   (g) 有科学理由预期参与临床研究将对无行为能力受试者产生直接受益,超过所涉及的风险和负担。

2. 受试者应尽可能参与知情同意程序。

第65条 关于未成年人的临床研究

关于未成年人的临床研究仅在除第62条(4)款规定的条件外还满足以下所有条件时方可进行:

(a) 已获得其法定代表的知情同意;

(b) 未成年人已以适合其年龄和心理成熟度的方式收到第63条(2)款所述的信息,并由受过儿童工作培训或有儿童工作经验的研究者或研究团队成员提供;

(c) 能够形成意见并评估第63条(2)款所述信息的未成年人明确表示拒绝参与或在任何时候退出临床研究的意愿,研究者应予以尊重;

(d) 未向受试者或其法定代表提供任何激励或财务诱导,但补偿与参与临床研究直接相关的费用和收入损失除外;

(e) 临床研究旨在研究仅发生于未成年人的疾病的治疗方法,或临床研究对于验证在能够给予知情同意的人员身上进行的临床研究或其他研究方法获得的数据在未成年人方面是必要的;

(f) 临床研究与相关未成年人所患的疾病直接相关,或其性质决定只能在未成年人身上进行;

(g) 有科学理由预期参与临床研究将对未成年受试者产生直接受益,超过所涉及的风险和负担;

(h) 未成年人应以适合其年龄和心理成熟度的方式参与知情同意程序;

(i) 如果在临床研究期间未成年人达到国家法律规定可给予知情同意的法定年龄,则在该受试者继续参与临床研究之前应获得其明示知情同意。

第66条 关于孕妇或哺乳期妇女的临床研究

关于孕妇或哺乳期妇女的临床研究仅在除第62条(4)款规定的条件外还满足以下所有条件时方可进行:

(a) 临床研究有可能为相关孕妇或哺乳期妇女或其胚胎、胎儿或出生后的子女产生直接受益,超过所涉及的风险和负担;

(b) 如对哺乳期妇女进行研究,应特别注意避免对儿童健康产生任何不利影响;

(c) 未向受试者提供任何激励或财务诱导,但补偿与参与临床研究直接相关的费用和收入损失除外。

第67条 附加的国家措施

成员国可维持关于履行强制性兵役的人员、被剥夺自由的人员、因司法决定不能参与临床研究的人员或居住在护理机构的人员的附加措施。

第68条 紧急情况下的临床研究

1. 作为对第62条(4)款(f)点、第64条(1)款(a)点和(b)点以及第65条(a)点和(b)点的减损,在根据临床研究计划对该临床研究对受试者进行首次干预时作出纳入受试者的决定后,可获得参与临床研究的知情同意,并可提供关于临床研究的信息,前提是满足以下所有条件:

   (a) 由于突发危及生命或其他突发严重疾病引起的紧急情况,受试者无法提供事先知情同意并收到关于临床研究的事先信息;

   (b) 有科学理由预期受试者参与临床研究有可能为其产生直接的临床相关受益,导致可测量的健康改善,减轻受试者的痛苦和/或改善其健康,或诊断其病情;

   (c) 在治疗窗口内无法向其法定代表提供所有事先信息并获得事先知情同意;

   (d) 研究者证明其不知道受试者此前表达的任何反对参与临床研究的意见;

   (e) 临床研究与受试者的疾病直接相关,因此无法在治疗窗口内获得受试者或其法定代表的事先知情同意并提供事先信息,且临床研究的性质决定其只能在紧急情况下进行;

   (f) 与受试者病情的标准治疗相比,临床研究对受试者造成的风险极小,负担极小。

2. 根据本条第1款进行干预后,应根据以下要求寻求第63条规定的知情同意以继续受试者参与临床研究,并提供关于临床研究的信息:

   (a) 关于无行为能力受试者和未成年人,研究者应及时向其法定代表人寻求知情同意,并尽快向受试者及其法定代表人提供第63条(2)款所述的信息;

   (b) 关于其他受试者,研究者应及时向受试者或其法定代表人(以较早者为准)寻求知情同意,并尽快向受试者或其法定代表人(视情况而定)提供第63条(2)款所述的信息。

   就(b)点而言,如果已从法定代表人获得知情同意,应在受试者能够给予知情同意后尽快获得其继续参与临床研究的知情同意。

3. 如果受试者或(如适用)其法定代表人不同意,应告知其反对使用从临床研究获得的数据的权利。

第69条 损害赔偿

1. 成员国应确保在其境内进行的临床研究中受试者因参与而遭受的任何损害的赔偿制度到位,形式为保险、担保或类似安排,其目的等同且适合风险的性质和程度。

2. 申办方和研究者应以适合进行临床研究的成员国的形式使用第1款所述制度。

第70条 临床研究申请

1. 临床研究的申办方应向进行临床研究的成员国(本条称为"相关成员国")提交申请,并附上附录XV第二章所述文件。

   申请应通过第73条所述的电子系统提交,该系统应为临床研究生成一个欧盟唯一识别号,用于关于该临床研究的所有相关通信。相关成员国应在收到申请后10天内通知申办方临床研究是否属于本条例范围,以及申请档案是否符合附录XV第二章的完整性要求。

2. 在附录XV第二章所述文件发生任何变更后一周内,申办方应更新第73条所述电子系统中的相关数据,并使该变更在文件中清晰可识别。相关成员国应通过该电子系统获知更新。

3. 如果相关成员国发现申请的临床研究不属于本条例范围或申请档案不完整,应通知申办方,并设定最长10天的期限,以便申办方通过第73条所述电子系统发表意见或补全申请。相关成员国可在适当时将此期限延长最多20天。

   如果申办方未在所述期限内提供意见或补全申请,申请应视为失效。如果申办方认为申请属于本条例范围和/或完整,但相关成员国不认为,申请应视为被拒绝。相关成员国应为此类拒绝提供申诉程序。

   相关成员国应在收到意见或请求的额外信息后5天内通知申办方临床研究是否被视为属于本条例范围以及申请是否完整。

4. 相关成员国也可将第1款和第3款所述期限各再延长5天。

5. 就本章而言,根据第1款或第3款通知申办方的日期为申请的验证日期。如果未通知申办方,验证日期应为第1、3和4款所述期限的最后一天。

6. 在评估申请期间,成员国可向申办方请求额外信息。第7款(b)点规定的期限的届满应从第一次请求之日起暂停,直至收到额外信息。

7. 申办方可在以下情况下开始临床研究:

   (a) 对于研究性I类器械或非侵入性IIa类和IIb类器械,除非国家法律另有规定,在根据第5款验证申请日期后立即开始,前提是相关成员国的伦理委员会未就该临床研究发布根据国家法律对整个成员国有效的否定意见;

   (b) 对于研究性器械(非(a)点所述器械),一旦相关成员国通知申办方其授权,且前提是相关成员国的伦理委员会未就该临床研究发布根据国家法律对整个成员国有效的否定意见。成员国应在第5款所述验证日期后45天内通知申办方授权。成员国可将此期限延长20天以咨询专家。

8. 欧盟委员会有权根据第115条通过授权法案,根据技术进步和全球监管发展修改附录XV第二章规定的要求。

9. 为确保附录XV第二章规定要求的统一适用,欧盟委员会可通过实施法案在必要范围内解决解释分歧和实际适用问题。这些实施法案应按照第114条(3)款所述的审查程序通过。

第71条 成员国的评估

1. 成员国应确保验证和评估申请或对其作出决定的人员不存在利益冲突,独立于申办方、相关研究者和资助临床研究的自然人或法人,且不受任何其他不当影响。

2. 成员国应确保评估由适当数量的人员共同进行,他们集体具备必要的资格和经验。

3. 成员国应评估临床研究的设计是否使风险最小化后对受试者或第三人的潜在剩余风险与预期临床受益相比是合理的。在考虑到适用的CS或协调标准的同时,应特别审查:

   (a) 研究器械符合适用通用安全与性能要求的证明(临床研究所涉及的方面除外),以及就这些方面而言是否已采取一切预防措施保护受试者的健康和安全。这包括(如适当)技术和生物安全测试及临床前评价的保证;

   (b) 申办方采用的风险最小化解决方案是否在协调标准中有描述,在申办方不使用协调标准的情况下,风险最小化解决方案是否提供与协调标准所提供的保护水平相当的保护;

   (c) 为研究器械的安全安装、投入使用和维护计划的措施是否充分;

   (d) 考虑到统计方法、研究设计和方法学方面(包括样本量、对照和终点),临床研究中产生的数据的可靠性和稳健性;

   (e) 是否满足附录XV的要求;

   (f) 对于无菌使用的器械,制造商灭菌程序验证的证据或研究场所必须进行的再处理和灭菌程序的信息;

   (g) 任何动物或人体来源的成分或根据指令2001/83/EC可能被视为药品的物质的安全性、质量和有用性的证明。

4. 成员国应拒绝临床研究的授权,如果:

   (a) 根据第70条(1)款提交的申请档案仍不完整;

   (b) 器械或提交的文件,特别是研究计划和研究者手册,与科学知识水平不符,且临床研究特别不适合为受试者或患者的安全性、性能特征或受益提供证据;

   (c) 不满足第62条的要求;或

   (d) 第3款规定的任何评估结果为否定。

   成员国应针对第一分段所述的拒绝提供申诉程序。

第72条 临床研究的实施

1. 申办方和研究者应确保临床研究按照批准的临床研究计划进行。

2. 为核实受试者的权利、安全和福祉受到保护,报告的数据可靠且稳健,且临床研究的实施符合本条例要求,申办方应确保对临床研究的实施进行充分监测。监测的范围和性质应由申办方基于考虑到临床研究所有特征的评估确定,包括以下方面:

   (a) 临床研究的目的和方法论;以及

   (b) 干预偏离正常临床实践的程度。

3. 所有临床研究信息应由申办方或研究者(视情况而定)记录、处理、处理和存储,以便能够准确报告、解释和核实,同时按照适用的个人数据保护法保护记录的机密性和受试者的个人数据。

4. 应采取适当的技术和组织措施,保护处理的信息和个人数据免受未经授权或非法访问、披露、传播、更改或销毁或意外丢失,特别是在处理涉及网络传输的情况下。

5. 成员国应在适当水平上检查研究场所,以核实临床研究是否按照本条例要求和批准的研究计划进行。

6. 申办方应建立紧急情况程序,以便能够立即识别并在必要时立即召回研究中使用的器械。

第73条 关于临床研究的电子系统

1. 欧盟委员会应与成员国合作建立、管理和维护电子系统:

   (a) 创建第70条(1)款所述的临床研究唯一识别号;

   (b) 用作第70、74、75和78条所述所有临床研究申请或通知提交的入口,以及在此背景下所有其他数据提交或数据处理;

   (c) 用于根据本条例在成员国之间以及其与欧盟委员会之间交换与临床研究相关的信息,包括第70和76条所述的信息交换;

   (d) 用于申办方根据第77条提供的信息,包括该条第5款要求的临床研究报告及其摘要;

   (e) 用于报告第80条所述的严重不良事件和器械缺陷及相关更新。

2. 在建立本条第1款所述电子系统时,欧盟委员会应确保其与根据欧洲议会和理事会法规(EU)第536/2014号第81条设立的人用药品临床试验欧盟数据库互操作,涉及器械与根据该法规进行的临床试验的联合临床研究。

3. 第1款(c)点所述信息仅应向成员国和欧盟委员会开放。该款其他点所述信息应向公众开放,除非出于以下任何理由对全部或部分信息保密是合理的:

   (a) 根据法规(EC)第45/2001号保护个人数据;

   (b) 保护商业机密信息,特别是研究者手册中的信息,特别是通过考虑器械符合性评估的状态,除非有压倒性的公共利益要求披露;

   (c) 相关成员国对临床研究实施的有效监督。

4. 受试者的任何个人数据不得公开。

5. 第1款所述电子系统的用户界面应以欧盟所有官方语言提供。

第74条 关于带有CE标志器械的临床研究

1. 如果进行临床研究是为了在预期用途范围内进一步评估已根据第20条(1)款带有CE标志的器械("PMCF研究"),且该研究涉及使受试者接受超出器械正常使用条件下进行的程序和这些额外程序具有侵入性或负担性的程序,申办方应在开始前至少30天通过第73条所述的电子系统通知相关成员国。申办方应将附录XV第二章所述文件作为通知的一部分。第62条(4)款(b)至(k)点和(m)点、第75条、第76条、第77条、第80条(5)款和附录XV的相关规定应适用于PMCF研究。

2. 如果进行临床研究是为了在预期用途范围外评估已根据第20条(1)款带有CE标志的器械,第62至81条应适用。

第75条 临床研究的实质性修改

1. 如果申办方打算对临床研究进行可能对受试者的安全、健康或权利或临床研究产生的临床数据的稳健性或可靠性产生重大影响的修改,应在一周内通过第73条所述电子系统通知正在进行或将进行临床研究的成员国修改的原因和性质。申办方应将附录XV第二章所述相关文件的更新版本作为通知的一部分。对相关文件的更改应清晰可识别。

2. 成员国应根据第71条规定的程序评估临床研究的任何实质性修改。

3. 申办方最早可在第1款所述通知后38天实施第1款所述修改,除非:

   (a) 正在进行或将进行临床研究的成员国基于第71条(4)款所述理由或公共卫生、受试者和用户安全或健康、公共政策的考虑通知申办方其拒绝;或

   (b) 该成员国的伦理委员会已就临床研究的实质性修改发布否定意见,该意见根据国家法律对整个成员国有效。

4. 相关成员国可将第3款所述期限延长7天,以咨询专家。

第76条 成员国采取的纠正措施和成员国之间的信息交换

1. 如果正在进行或将进行临床研究的成员国有理由认为未满足本条例规定的要求,其可在其境内采取至少以下任何措施:

   (a) 撤销临床研究的授权;

   (b) 暂停或终止临床研究;

   (c) 要求申办方修改临床研究的任何方面。

2. 在相关成员国采取第1款所述任何措施之前,除非需要立即行动,应询问申办方或研究者或两者的意见。该意见应在7天内提交。

3. 如果成员国已采取本条第1款所述措施或拒绝临床研究,或申办方已通知其因安全原因提前终止临床研究,该成员国应通过第73条所述电子系统将相应决定及其理由通知所有成员国和欧盟委员会。

4. 如果申办方在成员国作出决定之前撤回申请,该信息应通过第73条所述电子系统向所有成员国和欧盟委员会提供。

第77条 临床研究结束或临时暂停或提前终止时申办方的信息

1. 如果申办方已临时暂停临床研究或已提前终止临床研究,应在15天内通过第73条所述电子系统通知已临时暂停或提前终止临床研究的成员国,说明临时暂停或提前终止的情况并提供理由。如果申办方因安全原因临时暂停或提前终止临床研究,应在24小时内通知正在进行该临床研究的所有成员国。

2. 临床研究的结束应视为最后一名受试者的最后一次访视,除非临床研究计划中规定了另一个结束时间点。

3. 申办方应通知进行临床研究的每个成员国该临床研究在该成员国的结束。该通知应在临床研究在该成员国结束后15天内作出。

4. 如果在多个成员国进行研究,申办方应通知进行该临床研究的所有成员国该临床研究在所有成员国的结束。该通知应在临床研究结束后15天内作出。

5. 无论临床研究结果如何,申办方应在临床研究结束后一年内或提前终止或临时暂停后三个月内,向进行临床研究的成员国提交附录XV第一章第2.8节和第三章第7节所述的临床研究报告。

   临床研究报告应附有以预期用户易于理解的术语呈现的摘要。报告和摘要应由申办方通过第73条所述电子系统提交。

   如果出于科学原因无法在研究结束后一年内提交临床研究报告,应在报告可用后尽快提交。在此情况下,附录XV第二章第3节所述临床研究计划应规定临床研究结果何时可用,并附理由说明。

6. 欧盟委员会应发布关于临床研究报告摘要内容和结构的指南。

   此外,欧盟委员会可发布关于原始数据格式和共享的指南,适用于申办方决定自愿共享原始数据的情况。这些指南可在可能的情况下以临床研究领域现有的原始数据共享指南为基础并进行调整。

7. 本条第5款所述的摘要和临床研究报告应通过第73条所述电子系统向公众开放,最迟在器械根据第29条注册时且在其投放市场之前。如果提前终止或临时暂停,摘要和报告应在提交后立即向公众开放。

   如果器械在摘要和报告根据本条第5款输入电子系统后一年内未根据第29条注册,其应在那时向公众开放。

第78条 临床研究的协调评估程序

1. 通过第73条所述电子系统,在多个成员国进行的临床研究的申办方可为第70条的目的提交单一申请,该申请在收到后以电子方式传输给将进行临床研究的所有成员国。

2. 申办方应在第1款所述的单一申请中提议将进行临床研究的成员国之一担任协调成员国。将进行临床研究的成员国应在提交申请后6天内就其中之一担任协调成员国达成一致。如果未能就协调成员国达成一致,申办方提议的协调成员国应担任该角色。

3. 在第2款所述协调成员国的指导下,相关成员国应协调其对申请的评估,特别是附录XV第二章所述文件的评估。

   但是,附录XV第二章第1.13、3.1.3、4.2、4.3和4.4节所述文件的完整性应由各相关成员国根据第70条(1)至(5)款单独评估。

4. 关于第3款第二分段所述文件以外的文件,协调成员国应:

   (a) 在收到单一申请后6天内通知申办方其为协调成员国("通知日期");

   (b) 为验证申请的目的,考虑任何相关成员国在通知日期后7天内提交的任何意见;

   (c) 在通知日期后10天内,评估临床研究是否属于本条例范围以及申请是否完整,并相应通知申办方。第70条(1)款和(3)至(5)款应适用于协调成员国对该评估的相关规定;

   (d) 在验证日期后26天内将其评估结果建立在评估报告草案中并传输给相关成员国。在验证日期后第38天之前,其他相关成员国应将其对评估报告草案和基础申请的意见和建议传输给协调成员国,协调成员国在定稿最终评估报告时应适当考虑这些意见和建议,最终评估报告应在验证日期后45天内传输给申办方和其他相关成员国。

   最终评估报告应由所有相关成员国在根据第70条(7)款决定申办方申请时予以考虑。

5. 关于第3款第二分段所述文件的评估,各相关成员国可(仅一次)向申办方请求额外信息。申办方应在相关成员国规定的期限内提交请求的额外信息,该期限自收到请求之日起不得超过12天。第4款(d)点规定的最后期限届满应从请求之日起暂停,直至收到额外信息。

6. 对于IIb类和III类器械,协调成员国还可将第4款所述期限延长50天,以咨询专家。

7. 欧盟委员会可通过实施法案进一步详细规定相关成员国在决定申办方申请时应考虑的协调评估的程序和时间表。此类实施法案还可规定第75条所述实质性修改情况下的协调评估程序和时间表、第80条(4)款规定的不良事件报告程序和时间表,以及医疗器械与药品组合产品的临床研究(后者正根据法规(EU)第536/2014号进行临床试验的同步协调评估)。这些实施法案应按照第114条(3)款所述的审查程序通过。

8. 如果协调成员国关于协调评估领域的结论是临床研究的实施是可接受的或在符合特定条件下可接受,该结论应被视为所有相关成员国的结论。

   尽管有第一分段的规定,相关成员国仅可在以下理由下不同意协调成员国关于协调评估领域的结论:

   (a) 当其认为参与临床研究将导致受试者在该相关成员国接受的治疗劣于正常临床实践中接受的治疗;

   (b) 违反国家法律;或

   (c) 根据第4款(b)点提交的关于受试者安全和数据可靠性与稳健性的考虑。

   如果相关成员国之一根据本款第二分段不同意该结论,应通过第73条所述电子系统将其不同意连同详细理由通知欧盟委员会、所有其他相关成员国和申办方。

9. 如果协调成员国关于协调评估领域的结论是临床研究不可接受,该结论应被视为所有相关成员国的结论。

10. 相关成员国应拒绝授权临床研究,如果其因第8款第二分段所述任何理由不同意协调成员国的结论,或其基于正当理由发现附录XV第二章第1.13、3.1.3、4.2、4.3和4.4节所述方面未得到遵守,或伦理委员会已就该临床研究发布根据国家法律对整个成员国有效的否定意见。该成员国应为此类拒绝提供申诉程序。

11. 各相关成员国应通过第73条所述电子系统通知申办方临床研究是否获得授权、是否有条件授权或授权是否被拒绝。通知应通过在协调成员国根据第4款(d)点传输最终评估报告后5天内作出的单一决定进行。如果临床研究的授权附有条件,这些条件仅可是因其性质在授权时无法满足的条件。

12. 第75条所述任何实质性修改应通过第73条所述电子系统通知相关成员国。关于是否存在第8款第二分段所述不同意理由的任何评估应在协调成员国的指导下进行,但涉及附录XV第二章第1.13、3.1.3、4.2、4.3和4.4节的实质性修改除外,应由各相关成员国单独评估。

13. 欧盟委员会应为协调成员国完成本章规定的任务提供行政支持。

14. 本条规定的程序在2027年5月27日之前,仅适用于将进行临床研究的成员国中已同意适用该程序的成员国。2027年5月27日之后,所有成员国应被要求适用该程序。

第79条 协调评估程序的审查

欧盟委员会应在2026年5月27日之前向欧洲议会和理事会提交关于第78条适用经验的报告,并在必要时提出审查第78条(14)款和第123条(3)款(h)点的建议。

第80条 临床研究期间发生的不良事件的记录和报告

1. 申办方应完整记录以下所有内容:

   (a) 临床研究计划中确定的对于评估该临床研究结果至关重要的任何类型不良事件;

   (b) 任何严重不良事件;

   (c) 如果未采取适当行动、未发生干预或情况不那么幸运,可能导致严重不良事件的任何器械缺陷;

   (d) 与(a)至(c)点所述任何事件相关的任何新发现。

2. 申办方应通过第73条所述电子系统,立即向正在进行临床研究的所有成员国报告以下所有内容:

   (a) 与研究器械、对照或研究程序有因果关系的任何严重不良事件,或这种因果关系有可能存在;

   (b) 如果未采取适当行动、未发生干预或情况不那么幸运,可能导致严重不良事件的任何器械缺陷;

   (c) 与(a)和(b)点所述任何事件相关的任何新发现。

   报告期限应考虑事件的严重程度。为确保及时报告,申办方可提交不完整的初步报告,随后提交完整报告。

   应正在进行临床研究的任何成员国的请求,申办方应提供第1款所述的所有信息。

3. 申办方还应通过第73条所述电子系统向正在进行临床研究的成员国报告在与本条例涵盖的临床研究相同的临床研究计划下进行临床研究的第三国发生的第2款所述任何事件。

4. 对于申办方已使用第78条所述单一申请的临床研究,申办方应通过第73条所述电子系统报告第2款所述任何事件。收到后,该报告应以电子方式传输给正在进行临床研究的所有成员国。

   在第78条(2)款所述协调成员国的指导下,成员国应协调其对严重不良事件和器械缺陷的评估,以确定是否修改、暂停或终止临床研究或撤销该临床研究的授权。

   本款不影响其他成员国进行自己的评估并根据本条例采取措施以确保保护公共卫生和患者安全的权利。协调成员国和欧盟委员会应被告知任何此类评估的结果和任何此类措施的采取。

5. 对于第74条(1)款所述PMCF研究,第87至90条和根据第91条通过的法案规定的警戒条款应适用,而非本条。

6. 尽管有第5款的规定,如果已确定严重不良事件与先前研究程序之间的因果关系,本条应适用。

第81条 实施法案

欧盟委员会可通过实施法案,建立本章实施所必需的以下方面的详细安排和程序方面:

(a) 第70条和第78条所述的临床研究申请及其评估的统一电子表格,同时考虑到器械的特定类别或组别;

(b) 第73条所述电子系统的运行;

(c) 第74条(1)款所述PMCF研究通知和第75条所述实质性修改通知的统一电子表格;

(d) 第76条所述成员国之间的信息交换;

(e) 第80条所述严重不良事件和器械缺陷报告的统一电子表格;

(f) 第80条所述严重不良事件和器械缺陷报告的时间表,同时考虑到待报告事件的严重程度;

(g) 关于证明符合附录I规定的通用安全与性能要求所需的临床证据或数据的统一适用要求。

第一款所述实施法案应按照第114条(3)款所述的审查程序通过。

第82条 关于其他临床研究的要求

1. 非为第62条(1)款所列任何目的而进行的临床研究,应符合第62条(2)款和(3)款、第62条(4)款(b)、(c)、(d)、(f)、(h)和(l)点以及第62条(6)款的规定。

2. 为保护受试者的权利、安全、尊严和福祉以及非为第62条(1)款所列任何目的进行的临床研究的科学和伦理完整性,各成员国应为此类研究定义任何附加要求,视各相关成员国的情况而定。