附录 XV 临床研究

附件 XV

临床研究

第一章 一般要求

1. 伦理原则

临床研究的每一步骤，从最初考虑研究的必要性和正当性到结果的发表，均应按照公认的伦理原则进行。

2. 方法

2.1. 临床研究应在反映最新科学和技术知识的适当研究计划基础上进行，并以其方式确认或反驳制造商关于第62(1)条所述器械的安全性、性能和受益-风险相关方面的声明；临床研究应包含足够数量的观察，以保证结论的科学有效性。设计和所选统计方法学的理由应按本附件第二章第3.6节进一步描述的方式呈现。

2.2. 用于进行临床研究的程序应适用于被研究的器械。

2.3. 用于进行临床研究的研究方法学应适用于被研究的器械。

2.4. 临床研究应由足够数量的预期使用者按照临床研究计划进行，并在代表目标患者人群中器械预期正常使用条件的临床环境中进行。临床研究应与附件XIV A部分所述的临床评价计划一致。

2.5. 器械的所有适当技术和功能特征，特别是涉及安全性和性能的特征，及其预期的临床结果，应在研究设计中得到适当处理。应提供器械的技术和功能特征及相关的预期临床结果清单。

2.6. 临床研究的终点应涉及器械的预期目的、临床获益、性能和安全性。终点应使用科学有效的方法学确定和评估。主要终点应适用于该器械并具有临床相关性。

2.7. 研究者应获得关于该器械的技术和临床数据。参与研究进行的人员应在研究器械的正确使用以及临床研究计划和良好临床实践方面得到充分的指导和培训。此培训应由申办方核实，并在必要时由申办方安排，并适当记录。

2.8. 由研究者签署的临床研究报告应包含对临床研究期间收集的所有数据的关键评价，并应包括任何负面发现。

第二章 关于临床研究申请的文件

对于第62条涵盖的研究器械，申办方应按照第70条编制并提交申请，并附以下文件：

1. 申请表

申请表应适当填写，包含关于以下方面的信息：

1.1. 申办方的名称、地址和联系方式，以及（如适用）根据第62(2)条在欧盟设立的其联系人或法定代表人的名称、地址和联系方式；

1.2. 如与第1.1节不同，拟进行临床研究的器械制造商的名称、地址和联系方式，以及（如适用）其授权代表的名称、地址和联系方式；

1.3. 临床研究的标题；

1.4. 临床研究申请的状态（即首次提交、重新提交、重大修正）；

1.5. 临床评价计划的详细信息和/或参考；

1.6. 如申请是针对已提交申请的器械的重新提交，则应提供先前申请的日期或日期以及参考编号或编号，或者在重大修正的情况下，对原始申请的参考。申办方应识别与先前申请相比的所有变更以及这些变更的理由，特别是是否进行了任何变更以解决先前主管当局或伦理委员会审查的结论；

1.7. 如申请与根据法规(EU) No 536/2014进行的临床试验申请同时提交，则应提供临床试验的官方注册编号参考；

1.8. 在申请时，作为多中心或多国研究的一部分，拟进行临床研究的成员国和第三国的识别；

1.9. 研究器械及其分类的简要描述，以及器械和器械类型识别所需的其他信息；

1.10. 关于器械是否包含药用物质，包括人血液或血浆衍生物，或者是否利用人源性或动物源性的非活性组织或细胞或其衍生物制造的信息；

1.11. 临床研究计划摘要，包括临床研究的目的或目的、受试者数量和性别、受试者选择标准、是否有18岁以下的受试者、研究设计如对照和/或随机研究、临床研究开始和完成的计划日期；

1.12. 如适用，对照器械的信息、其分类以及对照器械识别所需的其他信息；

1.13. 申办方提供的证据，证明临床研究者和研究机构能够按照临床研究计划进行临床研究；

1.14. 研究预期开始日期和持续时间的详细信息；

1.15. 识别公告机构的详细信息，如在临床研究申请阶段已涉及；

1.16. 确认申办方知晓主管当局可以联系正在评估或已经评估该申请的伦理委员会；以及

1.17. 第4.1节所述的声明。

2. 研究者手册

研究者手册（IB）应包含在申请时可获得的关于研究器械的与本研究相关的临床和非临床信息。IB的任何更新或其他新获得的相关信息应及时告知研究者。IB应有明确标识，并特别包含以下信息：

2.1. 器械的识别和描述，包括关于预期目的、根据附件VIII的风险分类和适用分类规则、器械的设计和制造以及器械的先前和类似代次的信息。

2.2. 制造商关于安装、维护、保持卫生标准和使用（包括储存和处理要求）的说明，以及在可获得此类信息的范围内，器械投放市场时标签上需放置的信息和使用说明。此外，涉及任何所需的相关培训的信息。

2.3. 基于相关临床前测试和实验数据的临床前评价，特别是关于设计计算、体外测试、离体测试、动物测试、机械或电气测试、可靠性测试、灭菌验证、软件验证和确认、性能测试、生物相容性和生物学安全性评价（如适用）。

2.4. 现有临床数据，特别是：

• 来自与器械和/或等同或类似器械的安全性、性能、对患者临床获益、设计特征和预期目的相关的现有相关科学文献；
• 与同一制造商的等同或类似器械的安全性、性能、对患者临床获益、设计特征和预期目的相关的其他可用临床数据，包括上市时间以及性能、临床获益和安全性相关问题的审查，以及采取的任何纠正措施。

2.5. 受益-风险分析和风险管理的摘要，包括关于已知或可预见风险、任何不良副作用、禁忌症和警告的信息。

2.6. 对于包含药用物质（包括人血液或血浆衍生物）或利用人源性或动物源性的非活性组织或细胞或其衍生物制造的器械，关于药用物质或组织、细胞或其衍生物的详细信息，以及符合相关通用安全和性能要求的情况和与该物质或组织、细胞或其衍生物相关的特定风险管理，以及将此类成分纳入后对器械临床获益和/或安全性的附加价值的证据。

2.7. 详细说明符合附件I中规定的相关通用安全和性能要求的清单，包括全部或部分应用的标准和CS，以及对满足相关通用安全和性能要求的解决方案的描述，只要这些标准和CS未被满足或仅被部分满足或缺失。

2.8. 在临床研究过程中使用的临床程序和诊断测试的详细描述，特别是关于与正常临床实践有任何偏离的信息。

3. 临床研究计划

临床研究计划（CIP）应列出临床研究的理由、目的、设计方法学、监测、实施、记录保存和分析方法。它应特别包含本附件中规定的信息。如果部分信息在单独文件中提交，则应在CIP中引用。

3.1. 总则

3.1.1. 第70(1)条所述的临床研究的单一识别编号。

3.1.2. 申办方的识别——申办方的名称、地址和联系方式，以及（如适用）根据第62(2)条在欧盟设立的申办方的联系人或法定代表人的名称、地址和联系方式。

3.1.3. 每个研究机构的主要研究者、研究的协调研究者、每个研究机构的地址详情以及每个机构主要研究者的紧急联系信息的信息。各类研究者的角色、责任和资格应在CIP中规定。

3.1.4. 临床研究融资方式的简要描述以及申办方与机构之间协议的简要描述。

3.1.5. 临床研究的总体摘要，使用有关成员国确定的欧盟官方语言之一。

3.2. 器械的识别和描述，包括其预期目的、其制造商、其可追溯性、目标人群、与人体接触的材料、其使用所涉及的医疗或外科程序以及其使用所需的培训 和经验、背景文献综述、相关应用领域临床护理的当前技术水平以及新器械的预期获益。

3.3. 拟研究的器械风险和临床获益，并在临床研究计划中对相应的预期临床结果进行论证。

3.4. 在临床实践的技术水平背景下，临床研究相关性的描述。

3.5. 临床研究的目的和假设。

3.6. 临床研究的设计及其科学稳健性和有效性的证据。

3.6.1. 一般信息，如研究类型及其选择理由、终点和变量的理由，如临床评价计划中所述。

3.6.2. 关于研究器械、任何对照器械以及临床研究中使用的任何其他器械或药物的信息。

3.6.3. 关于受试者、选择标准、研究人群规模、研究人群相对于目标人群的代表性，以及（如适用）涉及的弱势受试者如儿童、孕妇、免疫功能低下者或老年受试者的信息。

3.6.4. 为尽量减少偏倚而采取的措施的详细信息，如随机化，以及潜在混杂因素的管理。

3.6.5. 与临床研究相关的临床程序和诊断方法的描述，特别是强调与正常临床实践的任何偏离。

3.6.6. 监测计划。

3.7. 统计考虑因素及其理由，包括样本量的效能计算（如适用）。

3.8. 数据管理。

3.9. 关于CIP任何修正的信息。

3.10. 关于研究机构CIP偏离的后续处理和管理政策，并明确禁止使用CIP豁免。

3.11. 关于器械的责任，特别是对器械使用权限的控制、与研究中所用器械的后续追踪以及未使用、过期或故障器械的回收。

3.12. 关于遵守涉及人类的医学研究公认伦理原则、器械临床研究领域良好临床实践原则以及适用监管要求的合规声明。

3.13. 知情同意过程的描述。

3.14. 安全性报告，包括不良事件和严重不良事件的定义、器械缺陷、报告程序和时间表。

3.15. 研究结束、暂时停止或提前终止后受试者随访、撤回同意的受试者随访以及失访受试者程序的标准和程序。对于植入性器械，此类程序至少应涵盖可追溯性。

3.16. 对受试者参与临床研究后的照护安排的描述，如果因受试者参与临床研究而需要此类额外照护，且该照护与相关医疗状况正常预期的照护不同。

3.17. 关于按照法律要求和第一章第1节所述伦理原则编写临床研究报告和发表结果的政策。

3.18. 器械的技术和功能特征清单，特别说明研究涵盖的那些特征。

3.19. 参考文献。

4. 其他信息

4.1. 负责研究器械制造的自然人或法人签署的声明，声明该器械符合通用安全和性能要求，但临床研究涵盖的方面除外，并且就该等方面而言，已采取一切预防措施保护受试者的健康和安全。

4.2. 如根据国家法律适用，相关伦理委员会意见或意见的副本。如根据国家法律在提交申请时不需要伦理委员会的意见或意见，应在可获得时尽快提交意见或意见的副本。

4.3. 根据第69条和相应国家法律，受试者受伤情况下的保险覆盖或赔偿证明。

4.4. 用于获取知情同意的文件，包括患者信息表和知情同意文件。

4.5. 遵守适用的个人数据保护和保密规则的安排描述，特别是：

• 为避免未经授权访问、披露、传播、篡改或丢失已处理的信息和个人数据而实施的组织和技术措施；
• 为确保受试者记录和个人数据保密性而实施的措施描述；以及
• 在发生数据安全漏洞时为减轻可能的不利影响而实施的措施描述。

4.6. 应主管当局审查申请时的请求，应提交可获得技术文件的完整详细信息，例如详细的风险分析/管理文件或特定测试报告。

第三章 申办方的其他义务

1. 申办方应承诺为国家主管当局保留本附件第二章所述文件的任何必要证据文件。如果申办方不是负责研究器械制造的自然人或法人，该义务可由该人代表申办方履行。

2. 申办方应有协议确保任何严重不良事件或第80(2)条所述的任何其他事件由研究者及时向申办方报告。

3. 本附件所述文件应在有关器械的临床研究结束后保存至少10年，或者，如果器械随后投放市场，则在最后一个器械投放市场后至少10年。对于植入性器械，该期限应至少为15年。

各成员国应要求，如果申办方或其根据第62(2)条在其境内设立的联系人或法定代表人在此期限结束前破产或停止活动，则该文件应在此期限内为相关主管当局保留。

4. 申办方应任命一名独立于研究机构的监查员，以确保研究按照CIP、良好临床实践原则和本法规进行。

5. 申办方应完成研究受试者的随访。

6. 申办方应提供证据证明研究正在按照良好临床实践进行，例如通过内部或外部检查。

7. 申办方应编制临床研究报告，至少包括以下内容：

• 封面/介绍页或页面，说明研究标题、研究器械、单一识别编号、CIP编号以及协调研究者和各研究机构主要研究者的详细信息及签名。
• 报告作者和日期的详细信息。
• 研究摘要，包括标题、研究目的、研究描述、研究设计和使用的方法、研究结果和研究结论。研究完成日期，特别是提前终止、暂时停止或暂停研究的详细信息。
• 研究器械描述，特别是明确定义的预期目的。
• 临床研究计划摘要，包括目的、设计、伦理方面、监测和质量措施、选择标准、目标患者人群、样本量、治疗方案、随访持续时间、伴随治疗、统计计划（包括假设、样本量计算和分析方法）及其理由。
• 临床研究结果，包括理由和论证、受试者人口统计学、与所选终点相关的结果分析、亚组分析详情，以及对CIP的符合性，以及对缺失数据和退出临床研究或失访患者的随访。
• 严重不良事件、器械不良影响、器械缺陷和任何相关纠正措施的摘要。
• 讨论和总体结论，包括安全性和性能结果、风险和临床获益评估、按照临床技术水平的临床相关性讨论、对特定患者人群的任何特定预防措施、对研究器械的影响、研究的局限性。